Конститутивный андростан рецепторов ( CAR ) , также известный как ядерный рецептор подсемейства 1, группа I, элемент 3 представляет собой белок , который у человека кодируется NR1I3 гена . [5] CAR является членом суперсемейства ядерных рецепторов и, наряду с рецептором прегнана X ( PXR ), функционирует как датчик эндобиотических и ксенобиотических веществ. В ответ на это усиливается экспрессия белков, ответственных за метаболизм и выведение этих веществ. [6] Следовательно, CAR и PXR играют важную роль в детоксикации чужеродных веществ, таких как лекарства.
Андростенол и некоторые изомеры андростанола , андростаны , являются эндогенными антагонистами CAR, и, несмотря на то, что они действуют как антагонисты, послужили основой для названия этого рецептора. [7] Недавно было обнаружено , что дегидроэпиандростерон (DHEA), также являющийся андростаном, является эндогенным агонистом CAR. [8]
Содержание
1 Функция
2 Механизм активации
2.1 Прямая активация
2.2 Косвенная активация
3 ссылки
4 Дальнейшее чтение
5 Внешние ссылки
Функция [ править ]
CAR является членом суперсемейства ядерных рецепторов и ключевым регулятором метаболизма ксенобиотиков и эндобиотиков . В отличие от большинства ядерных рецепторов, этот регулятор транскрипции конститутивно активен в отсутствие лиганда и регулируется как агонистами, так и обратными агонистами . Связывание лиганда приводит к транслокации CAR из цитозоля в ядро, где белок может связываться со специфическими участками ДНК, называемыми элементами ответа . Связывание происходит как в виде мономера, так и вместе с рецептором ретиноида X.(RXR), что приводит к активации или репрессии транскрипции целевого гена. CAR-регулируемые гены участвуют в метаболизме лекарств и клиренсе билирубина . Примерами генов, регулируемых CAR, являются члены подсемейств CYP2B, CYP2C и CYP3A, сульфотрансферазы и глутатион-S-трансферазы. [9] Лиганды, связывающиеся с CAR, включают билирубин, различные чужеродные соединения, стероидные гормоны и отпускаемые по рецепту лекарства. [10]
Механизм активации [ править ]
Фосфорилированный CAR образует мультипротеиновый комплекс с белком теплового шока 90 (hsp90) и цитоплазматическим белком, удерживающим CAR (CCRP), которые удерживают CAR в цитозоле, тем самым инактивируя его. [11] CAR может быть активирован двумя способами: прямым связыванием лиганда (например, TCPOBOP) или косвенной регуляцией фенобарбиталом (PB), обычным противосудорожным препаратом, способствующим дефосфорилированию CAR через протеинфосфатазу 2 (PP2A) (рис. 1). Оба приводят к высвобождению CAR из мультипротеинового комплекса и его транслокации в ядро. Здесь CAR образует гетеродимер с рецептором ретиноида X(RXR) и взаимодействует с чувствительным к фенобарбиталу модулем энхансера (PBREM), дистальным энхансером, активирующим транскрипцию генов-мишеней CAR. [12]
Было обнаружено, что консенсусная последовательность PBREM, содержащая прямые мотивы повтора-4, является консервативной в генах Cyp2b мыши, крысы и человека. [13] [14] [15]
Прямая активация [ править ]
1,4-бис [2- (3,5-дихлорпиридилокси)] бензол (TCPOBOP), как полагают, непосредственно связывается с CAR мыши, таким образом вызывая его перемещение в ядро. [16] TCPOBOP не связывается с CAR человека и, следовательно, не влияет на него. CAR человека может быть активирован CITCO (6- (4-хлорфенил) имидазо (2,1-b) (1,3) тиазол-5-карбальдегид O- (3,4-дихлорбензил) оксимом). [17]
Косвенная активация [ править ]
Рисунок 1 - Механизмы активации CAR: инактивированный CAR остается в цитозоле. После связывания TCPOBOP CAR дефосфорилируется PP2A и перемещается в ядро. Здесь он образует комплекс с RXR и связывается с PB-чувствительным энхансерным модулем. Другая возможность активировать CAR - это косвенная активация через PB. PB конкурентно связывается с EGFR, вызывая дефосфорилирование RACK-1. Затем RACK-1 стимулирует PP2A дефосфорилировать CAR, который затем перемещается в ядро.
Фенобарбитал (PB), широко используемый противосудорожный препарат , используется в качестве модельного лиганда для непрямой активации CAR. PB активирует CAR, вызывая дефосфорилирование CAR через PP2A. Как активируется PP2A, остается неясным, но было предложено несколько различных механизмов. [18] [19] Было показано, что рекрутирование PP2A опосредуется мультипротеиновым комплексом. Поскольку PB участвует в активации AMP-активируемой протеинкиназы , было высказано предположение, что AMPK активирует PP2A. [20]
С другой стороны, PP2A может быть активирован другим путем, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор активированной C-киназы 1 (RACK1). В отсутствие PB эпидермальный фактор роста (EGF) связывается с EGFR, тем самым активируя коактиватор стероидного рецептора-1 (Src1), который, в свою очередь, фосфорилирует RACK1. После воздействия PB, PB конкурентно связывается с EGFR и, таким образом, приводит к инактивации Src1. Это приводит к дефосфорилированию RACK1, что впоследствии может стимулировать PP2A для активации CAR. [19]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000143257 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005677 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Baes M, Гулик T, Choi HS, Мартиноли MG, Симха D, Moore DD (март 1994). «Новый сиротский член суперсемейства ядерных гормонов рецепторов, который взаимодействует с подмножеством элементов ответа ретиноевой кислоты» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (3): 1544–52. DOI : 10.1128 / mcb.14.3.1544 . PMC 358513 . PMID 8114692 .
↑ Wada T, Gao J, Xie W (август 2009). «PXR и CAR в энергетическом обмене». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 20 (6): 273–9. DOI : 10.1016 / j.tem.2009.03.003 . PMID 19595610 .
^ Николас А. Meanwell (8 декабря 2014). Тактика в современном дизайне лекарств . Springer. С. 182–. ISBN 978-3-642-55041-6.
^ Kohalmy К, Tamási В, Кобори л, Sárváry Е, Pascussi JM, Porrogi Р, Rozman Д, Prough Р.А., Мейер UA, Monostory К (2007). «Дегидроэпиандростерон индуцирует человеческий CYP2B6 через конститутивный рецептор андростана» . Drug Metab. Dispos . 35 (9): 1495–501. DOI : 10,1124 / dmd.107.016303 . PMC 2423426 . PMID 17591676 .
↑ Ueda A, Hamadeh HK, Webb HK, Yamamoto Y, Sueyoshi T, Afshari CA, Lehmann JM, Negishi M (январь 2002 г.). «Разнообразные роли ядерного орфанного рецептора CAR в регуляции генов печени в ответ на фенобарбитал». Молекулярная фармакология . 61 (1): 1–6. DOI : 10,1124 / mol.61.1.1 . PMID 11752199 .
^ «Энтрез Ген: подсемейство ядерных рецепторов NR1I3 1, группа I, член 3» .
Перейти ↑ Kodama S, Negishi M (2006). «Фенобарбитал проявляет свои разнообразные эффекты, активируя орфанный ядерный рецепторный автомобиль» (PDF) . Обзоры метаболизма лекарств . 38 (1–2): 75–87. DOI : 10.1080 / 03602530600569851 . PMID 16684649 .
^ Кавамото Т, Т Sueyoshi, Зелко я, Мур R, Вашбурн К, Негисайте М (сентябрь 1999). «Фенобарбитал-чувствительная ядерная транслокация рецептора CAR в индукции гена CYP2B» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (9): 6318–22. DOI : 10.1128 / mcb.19.9.6318 . PMC 84602 . PMID 10454578 .
^ Honkakoski P, R Мур, Washburn К.А., Негиши M (апрель 1998). «Активация различными ксенохимическими веществами модуля энхансера, чувствительного к фенобарбиталу из 51 пары оснований в гене CYP2B10». Молекулярная фармакология . 53 (4): 597–601. DOI : 10,1124 / mol.53.4.597 . PMID 9547348 .
^ Sueyoshi Т, Т Кавамото, Зелко я, Honkakoski Р, Негисайте М (март 1999). «Подавленный ядерный рецептор CAR реагирует на фенобарбитал, активируя человеческий ген CYP2B6» . Журнал биологической химии . 274 (10): 6043–6. DOI : 10.1074 / jbc.274.10.6043 . PMID 10037683 .
^ Mäkinen J, Франк C, Jyrkkärinne J, J Gynther, Carlberg C, Honkakoski P (август 2002). «Модуляция модуля энхансера, реагирующего на фенобарбитал мыши и человека, ядерными рецепторами». Молекулярная фармакология . 62 (2): 366–78. DOI : 10,1124 / mol.62.2.366 . PMID 12130690 .
^ Tzameli I, Pissios P, Шюц EG, Moore DD (май 2000). «Ксенобиотическое соединение 1,4-бис [2- (3,5-дихлорпиридилокси)] бензол является лигандом-агонистом ядерного рецептора CAR» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (9): 2951–8. DOI : 10.1128 / MCB.20.9.2951-2958.2000 . PMC 85552 . PMID 10757780 .
^ Maglich JM, парки DJ Мур Л.Б., Коллинз JL, Goodwin B, Billin А.Н., Штольц CA, Kliewer SA, Ламберт MH, Вильсон Т.М., Мур JT (май 2003). «Идентификация нового агониста конститутивного андростанового рецептора человека (CAR) и его использование в идентификации генов-мишеней CAR» . Журнал биологической химии . 278 (19): 17277–83. DOI : 10.1074 / jbc.M300138200 . PMID 12611900 .
^ Yoshinari К, Кобаяши К, Р Мур, Кавамото Т, Негиши М (июль 2003). «Идентификация ядерного рецептора CAR: комплекс HSP90 в печени мышей и привлечение протеинфосфатазы 2А в ответ на фенобарбитал». Письма FEBS . 548 (1–3): 17–20. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (03) 00720-8 . PMID 12885400 .
^ a b Муто С., Собхани М., Мур Р., Перера Л., Педерсен Л., Суэёси Т., Негиси М. (май 2013 г.). «Фенобарбитал косвенно активирует конститутивно активный рецептор андростана (CAR) путем ингибирования передачи сигналов рецептора эпидермального фактора роста» . Научная сигнализация . 6 (274): ra31. DOI : 10.1126 / scisignal.2003705 . PMC 5573139 . PMID 23652203 .
^ Rencurel Р, Стенхауз А, Хоули С.А., Фридберговские Т, Гарди Д.Г., Сазерленд С, Вольф CR (февраль 2005 г.). «AMP-активированная протеинкиназа опосредует фенобарбитальную индукцию экспрессии гена CYP2B в гепатоцитах и недавно полученной клеточной линии гепатомы человека» . Журнал биологической химии . 280 (6): 4367–73. DOI : 10.1074 / jbc.M412711200 . PMID 15572372 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Масуно М., Шимозава Н., Судзуки И., Кондо Н., Ории Т., Цукамото Т., Осуми Т., Фуджики Ю., Имаидзуми К., Куроки Ю. (март 1994 г.). «Приписывание гена фактора сборки пероксисомы-1 человека (PXMP3), ответственного за синдром Зеллвегера, хромосоме 8q21.1 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Геномика . 20 (1): 141–2. DOI : 10.1006 / geno.1994.1144 . PMID 8020947 .
Чхве Х.С., Соль В., Мур Д.Д. (январь 1996 г.). «Компонент протеасомы 26S связывается с орфанным членом суперсемейства ядерных гормональных рецепторов». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 56 (1-6 Спец. №): 23–30. DOI : 10.1016 / 0960-0760 (95) 00220-0 . PMID 8603043 .
Соль В., Чой Х.С., Мур Д.Д. (май 1996 г.). «Рецептор орфанного ядерного гормона, у которого отсутствует ДНК-связывающий домен и который гетеродимеризуется с другими рецепторами». Наука . 272 (5266): 1336–9. DOI : 10.1126 / science.272.5266.1336 . PMID 8650544 .
Чой Х.С., Чанг М., Цамели И., Симха Д., Ли Ю.К., Соль В., Мур Д.Д. (сентябрь 1997 г.). «Дифференциальная трансактивация двумя изоформами рецептора орфанного ядерного гормона CAR» . Журнал биологической химии . 272 (38): 23565–71. DOI : 10.1074 / jbc.272.38.23565 . PMID 9295294 .
Соль В., Ханштейн Б., Браун М., Мур Д.Д. (октябрь 1998 г.). «Ингибирование действия рецептора эстрогена сиротским рецептором SHP (короткий гетеродимерный партнер)» . Молекулярная эндокринология . 12 (10): 1551–7. DOI : 10,1210 / me.12.10.1551 . PMID 9773978 .
Гонсалес М.М., Карлберг К. (май 2002 г.). «Перекрестная репрессия, функциональное следствие физического взаимодействия нелигандированных ядерных рецепторов и факторов транскрипции домена POU» . Журнал биологической химии . 277 (21): 18501–9. DOI : 10.1074 / jbc.M200205200 . PMID 11891224 .
Мин Джи, Ким Х, Бэ И, Петц Л., Кемпер Дж. К. (сентябрь 2002 г.). «Ингибирующий перекрестный обмен между рецептором эстрогена (ER) и конститутивно активированным рецептором андростана (CAR). CAR ингибирует ER-опосредованный сигнальный путь, подавляя коактиваторы p160» . Журнал биологической химии . 277 (37): 34626–33. DOI : 10.1074 / jbc.M205239200 . PMID 12114525 .
Гудвин Б., Ходжсон Е., Д'Коста Д. Д., Робертсон Г. Р., Лиддл С. (август 2002 г.). «Регуляция транскрипции человеческого гена CYP3A4 конститутивным рецептором андростана». Молекулярная фармакология . 62 (2): 359–65. DOI : 10,1124 / mol.62.2.359 . PMID 12130689 .
Фергюсон SS, LeCluyse EL, Negishi M, Goldstein JA (сентябрь 2002 г.). «Регулирование человеческого CYP2C9 конститутивным рецептором андростана: открытие нового дистального сайта связывания». Молекулярная фармакология . 62 (3): 737–46. DOI : 10,1124 / mol.62.3.737 . PMID 12181452 .
Чанг Т.К., Бандиера С.М., Чен Дж. (Январь 2003 г.). «Экспрессия конститутивного рецептора андростана и гена рецептора прегнана X в печени человека: индивидуальная вариабельность и корреляция с уровнями мРНК CYP2B6». Метаболизм и утилизация лекарств . 31 (1): 7–10. DOI : 10.1124 / dmd.31.1.7 . PMID 12485946 .
Паскусси Дж. М., Бюссон-Ле Кониат М., Маурель П., Виларем М. Дж. (Январь 2003 г.). «Транскрипционный анализ промотора гена конститутивного андростанового рецептора орфанного ядерного рецептора (NR1I3): идентификация дистального элемента ответа глюкокортикоидов» . Молекулярная эндокринология . 17 (1): 42–55. DOI : 10.1210 / me.2002-0244 . PMID 12511605 .
Шираки Т., Сакаи Н., Каная Э., Джингами Х. (март 2003 г.). «Активация орфанного ядерного конститутивного рецептора андростана требует субядерного нацеливания с помощью гамма-коактиватора-1 альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом. Возможная связь между ответом ксенобиотиков и состоянием питания» . Журнал биологической химии . 278 (13): 11344–50. DOI : 10.1074 / jbc.M212859200 . PMID 12551939 .
Маглич Дж. М., Паркс Д. Д., Мур Л. Б., Коллинз Дж. Л., Гудвин Б., Биллин А. Н., Штольц К. А., Кливер С. А., Ламберт М. Х., Уилсон TM, Мур Дж. Т. (май 2003 г.). «Идентификация нового агониста конститутивного андростанового рецептора человека (CAR) и его использование в идентификации генов-мишеней CAR» . Журнал биологической химии . 278 (19): 17277–83. DOI : 10.1074 / jbc.M300138200 . PMID 12611900 .
Xie W., Yeuh MF, Radominska-Pandya A, Saini SP, Negishi Y, Bottroff BS, Cabrera GY, Tukey RH, Evans RM (апрель 2003 г.). «Контроль метаболизма стероидов, гема и канцерогенов с помощью ядерного рецептора прегнана X и конститутивного рецептора андростана» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 4150–5. DOI : 10.1073 / pnas.0438010100 . PMC 153063 . PMID 12644700 .
Хуанг В., Чжан Дж., Чуа С.С., Катанани М., Хан Й., Граната Р., Мур Д.Д. (апрель 2003 г.). «Индукция клиренса билирубина конститутивным рецептором андростана (CAR)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 4156–61. DOI : 10.1073 / pnas.0630614100 . PMC 153064 . PMID 12644704 .
