• неотъемлемый компонент мембраны • эндосома • мембрана • внутренний компонент плазматической мембраны • клеточная мембрана • интегральный компонент плазматической мембраны • мультивезикулярное тело • сеть транс-Гольджи • дендрит • везикула • тело нейрональной клетки • апикальная часть клетки
Биологический процесс
• секреция кортикотропина • беременность у женщин • активация активности аденилатциклазы • регуляция активности аденилатциклазы, участвующей в сигнальном пути рецептора, сопряженного с G-белком • сигнальный путь рецептора клеточной поверхности • рождение • иммунный ответ • клеточный ответ на стимул высвобождающего кортикотропин гормона • регуляция кортикостерона секреции • отрицательное регулирование напряжения закрытого канала активности кальция • трансдукции сигнала • G-белком рецептора сигнализации , затрагивающего пути • активирующий аденилатциклазу G-белком рецептор сигнальный путь • гормон-опосредованного сигнального пути • ответ на гипоксию • аденилатциклазу модулирующих G-белком рецептор сигнальный путь • фосфолипазы С-активирующий G-белком рецептор сигнального пути • положительное регулирование цитозольного концентрация ионов кальция • нейропептидный сигнальный путь • память • пищевое поведение • визуальное обучение • развитие гипоталамуса • развитие надпочечников • дифференцировка эпителиальных клеток • отрицательная регуляция секреции адреналина • двигательное исследующее поведение • реакция на иммобилизационный стресс • реакция страха • позитивная регуляция дегрануляции тучных клеток • позитивная регуляция цАМФ-опосредованной передачи сигналов • поведенческий ответ на кокаин • поведенческий ответ на этанол • регуляция синаптической пластичности • поведенческий ответ на боль • реакция на электрический раздражитель • общий адаптационный синдром, поведенческий процесс • длительная синаптическая потенциация • негативная регуляция гибели нейронов • отрицательное регулирование пищевого поведения
Рецептор 1 рилизинг-гормона кортикотропина ( CRHR1 ) представляет собой белок , также известный как CRF 1 , причем последний (CRF 1 ) теперь носит название, рекомендованное IUPHAR . [5] В организме человека, ХПН 1 кодируется CRHR1 гена . [6] [7]
Содержание
1 Структура
2 Механизм активации
3 Распределение тканей
4 Функция
5 Эволюция
6 Клиническое значение
7 взаимодействий
8 См. Также
9 ссылки
10 Дальнейшее чтение
11 Внешние ссылки
Структура [ править ]
Ген CRHR1 человека содержит 14 экзонов длиной более 20 т.п.н. ДНК , а его полный генный продукт представляет собой пептид, состоящий из 444 аминокислот . [8] Вырезание экзона 6 дает мРНК для первичного функционального CRF 1 , [8] который представляет собой пептид, состоящий из 415 аминокислот, расположенных в семи гидрофобных альфа-спиралях . [9] [10]
Ген CRHR1 альтернативно сплайсирован на серию вариантов. [8] [11] Эти варианты генерируются путем делеции одного из 14 экзонов, что в некоторых случаях вызывает сдвиг рамки считывания в открытой рамке считывания и кодирует соответствующие изоформы CRF 1 . [8] [10] Хотя эти изоформы не были идентифицированы в нативных тканях, что мутации по сращивания вариантов мРНКов предполагают существование альтернативных рецепторов CRF , с различиями в внутриклеточных петлях или делециях в N-концеили трансмембранные домены . [10] Такие структурные изменения предполагают, что альтернативные рецепторы CRF 1 обладают разной степенью способности и эффективности в связывании CRF и его агонистов. [8] [10] [11] Хотя функции этих рецепторов CRF 1 еще неизвестны, предполагается, что они имеют биологическое значение. [10]
CRF 1 на 70% гомологичен второму семейству рецепторов CRF человека, CRF 2 ; наибольшее расхождение между ними лежит на N-конце белка. [8] [10]
Механизм активации [ править ]
CRF 1 активируется посредством связывания CRF или агониста CRF . [8] [9] [10] связывание лиганда и последующий рецептор конформационное изменение зависит от трех различных сайтов во втором и третьих внеклеточных доменов ХПНЫ 1 . [10]
В большинстве тканей CRF 1 связан со стимулирующим G-белком, который активирует сигнальный путь аденилатциклазы , а связывание лиганда вызывает повышение уровней цАМФ . [8] [10] Однако сигнал может передаваться по множеству каскадов передачи сигнала в зависимости от структуры рецептора и области его экспрессии. [10] Альтернативные пути передачи сигналов, активируемые CRF 1, включают PKC и MAPK . [8] Такое большое количество каскадов предполагает, что CRF 1опосредует тканеспецифические ответы на CRF и агонисты CRF . [8] [10]
Распределение тканей [ править ]
CRF 1 широко экспрессируется как в центральной, так и в периферической нервной системе . [10] В центральной нервной системе CRF 1 особенно обнаруживается в коре головного мозга , мозжечке , миндалевидном теле , гиппокампе , обонятельной луковице , вентральной тегментальной области , областях ствола мозга , паравентрикулярном гипоталамусе и гипофизе . [12] [8] [9] [13] В гипофизе , CRF 1стимуляция запускает активацию гена POMC , который, в свою очередь, вызывает высвобождение АКТГ и β-эндорфинов из передней доли гипофиза . [8] В периферической нервной системе CRF 1 экспрессируется на низких уровнях в самых разных тканях, включая кожу , селезенку , сердце , печень , жировую ткань , плаценту , яичники , яички и надпочечники . [8] [9] [11]
В КРФ 1 нокаутом мышей и мышей , обработанных с CRF 1 антагониста , есть снижение тревожного поведения и притупленный реакция на стресс , предполагая , что КРФ 1 механизмы анксиогенная . [8] [13] Однако эффект CRF 1, по- видимому, является регионально-специфичным и специфичным для клеточного типа , вероятно, из-за большого разнообразия каскадов и сигнальных путей, активируемых связыванием CRF или агонистов CRF . [13] В центральной нервной системеАктивация CRF 1 опосредует обучение страху и консолидацию в расширенной миндалине , связанную со стрессом модуляцию формирования памяти в гиппокампе и регуляцию возбуждения стволом мозга . [13]
Функция [ править ]
Рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона связывает кортикотропин-рилизинг-гормон , мощный медиатор эндокринных, вегетативных, поведенческих и иммунных реакций на стресс. [14]
Рецепторы CRF1 у мышей опосредуют усиление ГАМКергической синаптической передачи этанолом. [15]
Эволюция [ править ]
Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) появился около 500 миллионов лет назад в организме, который впоследствии дал начало как хордовым, так и членистоногим . [16] Сайтом связывания для этого был единственный CRH-подобный рецептор. У позвоночных этот ген был продублирован, что привело к существованию форм CRH1 и CRH2. Кроме того, разработаны четыре паралогичных лиганда, включая CRH, урокортин -1 / урокортин , урокортин II и урокортин III .
Клиническое значение [ править ]
Вариации гена CRHR1 связаны с усилением ответа на терапию ингаляционными кортикостероидами при астме . [17]
CRF1 заставляет клетки выделять гормоны, связанные со стрессом и тревогой [исходная ссылка отсутствует]. Следовательно, антагонисты рецептора CRF1 активно изучаются как возможные способы лечения депрессии и тревоги. [18] [19]
Вариации CRHR1 связаны со стойкой легочной гипертензией новорожденного. [20]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что рецептор 1 рилизинг-гормона кортикотропина взаимодействует с кортикотропин-рилизинг-гормоном [10] [21] и урокортином . [22]
См. Также [ править ]
Кортикотропин-рилизинг-гормон
Рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона
Антагонист кортикотропин-рилизинг-гормона
Анталармин
Pexacerfont
Verucerfont
Ссылки [ править ]
^ a b c ENSG00000120088, ENSG00000278232 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000276191, ENSG00000120088, ENSG00000278232 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018634 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Hauger RL, Григориадис DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM (март 2003). «Международный союз фармакологии. XXXVI. Текущее состояние номенклатуры рецепторов для кортикотропин-рилизинг-фактора и их лигандов». Фармакологические обзоры . 55 (1): 21–6. DOI : 10,1124 / pr.55.1.3 . PMID 12615952 . S2CID 1572317 .
Перейти ↑ Chen R, Lewis KA, Perrin MH, Vale WW (октябрь 1993 г.). «Экспрессионное клонирование рецептора человеческого фактора высвобождения кортикотропина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (19): 8967–71. DOI : 10.1073 / pnas.90.19.8967 . PMC 47482 . PMID 7692441 .
^ a b c d e f g h i j k l m n Hillhouse EW, Grammatopoulos DK (май 2006 г.). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе регуляции биологической активности рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона: значение для физиологии и патофизиологии» . Эндокринные обзоры . 27 (3): 260–86. DOI : 10.1210 / er.2005-0034 . PMID 16484629 .
^ a b c d Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM (март 2003 г.). «Международный союз фармакологии. XXXVI. Текущее состояние номенклатуры рецепторов для кортикотропин-рилизинг-фактора и их лигандов». Фармакологические обзоры . 55 (1): 21–6. DOI : 10,1124 / pr.55.1.3 . PMID 12615952 . S2CID 1572317 .
^ a b c d e f g h i j k l m Grammatopoulos DK, Dai Y, Randeva HS, Levine MA, Karteris E, Easton AJ, Hillhouse EW (декабрь 1999). «Новый сплайсированный вариант рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона типа 1 с делецией в седьмом трансмембранном домене, присутствующем в миометрии и мембранах плода беременных у человека» . Молекулярная эндокринология . 13 (12): 2189–202. DOI : 10.1210 / mend.13.12.0391 . PMID 10598591 .
^ a b c Пашос К.А., Чуриду Э., Курета М., Ламбропулу М., Колиос Г., Чатзаки Э. (апрель 2013 г.). «Система рилизинг-фактора кортикотропина в печени: экспрессия, действия и возможные последствия для физиологии и патологии печени» . Гормоны . 12 (2): 236–45. DOI : 10.14310 / horm.2002.1407 . PMID 23933692 .
^ a b c d Хенкенс MJ, Deussing JM, Chen A (октябрь 2016 г.). «Регион-специфические роли системы кортикотропин-рилизинг-фактор-урокортин в стрессовой ситуации». Обзоры природы. Неврология . 17 (10): 636–51. DOI : 10.1038 / nrn.2016.94 . PMID 27586075 . S2CID 5028285 .
^ Nie Z, Швейцер P, Робертс AJ, Madamba SG, Мур SD, Siggins GR (март 2004). «Этанол усиливает ГАМКергическую передачу в центральной миндалине через рецепторы CRF1». Наука . 303 (5663): 1512–4. DOI : 10.1126 / science.1092550 . PMID 15001778 . S2CID 7312138 .
^ Lovejoy D, Chang B, Lovejoy N, Del Castillo J (2014) Происхождение и функциональная эволюция рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона. Дж Мол Эндокринол
^ Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, Палмер LJ, Lazarus R, Silverman EK, Liggett SB, Gelfand EW, Rosenwasser LJ, Richter B, Israel E, Wechsler M, Gabriel S, Altshuler D, Lander E, Drazen J, Weiss СТ (июль 2004 г.). «Фармакогенетика кортикостероидов: ассоциация вариантов последовательности в CRHR1 с улучшенной функцией легких у астматиков, получавших ингаляционные кортикостероиды» . Молекулярная генетика человека . 13 (13): 1353–9. DOI : 10,1093 / HMG / ddh149 . PMID 15128701 .
^ Kehne JH (июнь 2007). «Рецептор CRF1 - новая мишень для лечения депрессии, тревоги и расстройств, связанных со стрессом». ЦНС и неврологические расстройства . 6 (3): 163–82. DOI : 10.2174 / 187152707780619344 . PMID 17511614 .
^ Изинга M, Holsboer F (декабрь 2007). «Антагонисты рецептора CRH-sub-1 для лечения депрессии и тревоги». Экспериментальная и клиническая психофармакология . 15 (6): 519–28. DOI : 10.1037 / 1064-1297.15.6.519 . PMID 18179304 .
^ Байерс HM, Dagle JM, Klein JM, Ryckman KK, McDonald EL, Мюррей JC, Боровский KS (февраль 2012). «Вариации CRHR1 связаны со стойкой легочной гипертензией новорожденного» . Педиатрические исследования . 71 (2): 162–7. DOI : 10.1038 / pr.2011.24 . PMC 3718388 . PMID 22258127 .
^ Gottowik Дж, Goetschy В, Анрио S, Kitas Е, Fluhman В, Клерк Р.Г., Moreau ДЛ, Monsma FJ, Килпэтрик ГДж (октябрь 1997 г.). «Мечение рецепторов CRF1 и CRF2 с использованием нового радиолиганда, [3H] -урокортина». Нейрофармакология . 36 (10): 1439–46. DOI : 10.1016 / S0028-3908 (97) 00098-1 . PMID 9423932 . S2CID 6235036 .
↑ Donaldson CJ, Sutton SW, Perrin MH, Corrigan AZ, Lewis KA, Rivier JE, Vaughan JM, Vale WW (май 1996). «Клонирование и характеристика урокортина человека» . Эндокринология . 137 (5): 2167–70. DOI : 10.1210 / en.137.5.2167 . PMID 8612563 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Taché Y, Martinez V, Wang L, Million M (апрель 2004 г.). «Пути передачи сигналов рецептора CRF1 участвуют в связанных со стрессом изменениях функции толстой кишки и висцерозависимости: последствия для синдрома раздраженного кишечника» . Британский журнал фармакологии . 141 (8): 1321–30. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0705760 . PMC 1574904 . PMID 15100165 .
Маклин М., Биситс А., Дэвис Дж., Вудс Р., Лоури П., Смит Р. (май 1995 г.). «Плацентарные часы, контролирующие продолжительность беременности человека». Природная медицина . 1 (5): 460–3. DOI : 10.1038 / nm0595-460 . PMID 7585095 . S2CID 27897688 .
Полимеропулос М.Х., Торрес Р., Яновски Д.А., Чандрасекхараппа С.К., Ледбеттер Д.Х. (июль 1995 г.). «Ген рецептора фактора высвобождения кортикотропина человека (CRHR) картируется на хромосоме 17q12-q22». Геномика . 28 (1): 123–4. DOI : 10.1006 / geno.1995.1118 . PMID 7590738 .
Чен Р., Льюис К.А., Перрин М.Х., Вейл В.В. (октябрь 1993 г.). «Экспрессионное клонирование рецептора человеческого фактора высвобождения кортикотропина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (19): 8967–71. DOI : 10.1073 / pnas.90.19.8967 . PMC 47482 . PMID 7692441 .
Росс П.К., Костас К.М., Рамабхадран ТВ (декабрь 1994 г.). «Вариант рецептора человеческого фактора высвобождения кортикотропина (CRF): клонирование, экспрессия и фармакология». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 205 (3): 1836–42. DOI : 10.1006 / bbrc.1994.2884 . PMID 7811272 .
Опденаккер Дж., Фитен П., Найс Дж., Фройен Дж., Ван Рой Н., Спелеман Ф., Лаурис Дж., Ван Дамм Дж. (Май 1994 г.). «Ген MCP-3 человека (SCYA7): клонирование, анализ последовательности и отнесение к кластеру генов CC-хемокинов на хромосоме 17q11.2-q12». Геномика . 21 (2): 403–8. DOI : 10.1006 / geno.1994.1283 . PMID 7916328 .
Vita N, Laurent P, Lefort S, Chalon P, Lelias JM, Kaghad M, Le Fur G, Caput D, Ferrara P (ноябрь 1993 г.). "Первичная структура и функциональная экспрессия рецепторов рилизинг-фактора кортикотропина мозга мышей и мозга человека". Письма FEBS . 335 (1): 1–5. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (93) 80427-V . PMID 8243652 . S2CID 24927925 .
Ляу К.В., Григориадис Д.Е., Ловенберг Т.В., Де Соуза Э.Б., Маки РА (июнь 1997 г.). «Локализация лиганд-связывающих доменов рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора: подход химерного рецептора» . Молекулярная эндокринология . 11 (7): 980–5. DOI : 10,1210 / me.11.7.980 . PMID 9178757 .
Асакура Х., Звайн И. Х., Йен СС (август 1997 г.). «Экспрессия генов, кодирующих кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), рецептор CRF типа 1 и CRF-связывающий белок, и локализация продуктов гена в яичнике человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (8): 2720–5. DOI : 10,1210 / jc.82.8.2720 . PMID 9253360 .
Gottowik J, Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc RG, Moreau JL, Monsma FJ, Kilpatrick GJ (октябрь 1997 г.). «Мечение рецепторов CRF1 и CRF2 с использованием нового радиолиганда, [3H] -урокортина». Нейрофармакология . 36 (10): 1439–46. DOI : 10.1016 / S0028-3908 (97) 00098-1 . PMID 9423932 . S2CID 6235036 .
Грамматопулос Д., Дай Й, Чен Дж, Картерис Е., Пападопулу Н., Истон А. Дж., Хиллхаус Е. В. (июль 1998 г.). "Рецептор человеческого кортикотропин-рилизинг-гормона: различия в экспрессии подтипов между миометрией беременных и небеременных". Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 83 (7): 2539–44. DOI : 10,1210 / jc.83.7.2539 . PMID 9661640 .
Сакаи К., Ямада М., Хориба Н., Вакуи М., Демура Х., Суда Т. (сентябрь 1998 г.). «Геномная организация рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора типа 1». Джин . 219 (1–2): 125–30. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (98) 00322-9 . PMID 9757017 .
Грамматопулос Д.К., Дай Ю., Рандева Х.С., Левин М.А., Картерис Э., Истон А.Дж., Хиллхаус Е.В. (декабрь 1999 г.). «Новый сплайсированный вариант рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона типа 1 с делецией в седьмом трансмембранном домене, присутствующем в миометрии и мембранах плода беременных у человека» . Молекулярная эндокринология . 13 (12): 2189–202. DOI : 10.1210 / mend.13.12.0391 . PMID 10598591 .
Льюис К., Ли К., Перрин М. Х., Блаунт А., Кунитаке К., Дональдсон С., Воан Дж., Рейес Т.М., Гуляс Дж., Фишер В., Билезикджиан Л., Ривье Дж., Савченко П. Е., Вейл В.В. (июнь 2001 г.). «Идентификация урокортина III, дополнительного члена семейства кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) с высоким сродством к рецептору CRF2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (13): 7570–5. DOI : 10.1073 / pnas.121165198 . PMC 34709 . PMID 11416224 .
Perrin MH, Fischer WH, Kunitake KS, Craig AG, Koerber SC, Cervini LA, Rivier JE, Groppe JC, Greenwald J, Møller Nielsen S, Vale WW (август 2001 г.). «Экспрессия, очистка и характеристика растворимой формы первого внеклеточного домена рецептора фактора высвобождения кортикотропина 1 типа человека» . Журнал биологической химии . 276 (34): 31528–34. DOI : 10.1074 / jbc.M101838200 . PMID 11425856 .
Писарчик А., Сломинский А.Т. (декабрь 2001 г.). «Альтернативный сплайсинг рецепторов CRH-R1 в коже человека и мыши: идентификация новых вариантов и их дифференциальная экспрессия». Журнал FASEB . 15 (14): 2754–6. DOI : 10,1096 / fj.01-0487fje . PMID 11606483 . S2CID 16126419 .
Грациани Дж., Тентори Л., Портарена I, Барбарино М., Трингали Дж., Поццоли Дж., Наварра П. (март 2002 г.). «CRH ингибирует рост клеток аденокарциномы эндометрия человека посредством опосредованной CRH-рецептором 1 активации пути цАМФ-PKA» . Эндокринология . 143 (3): 807–13. DOI : 10.1210 / en.143.3.807 . PMID 11861501 .
King JS, Bishop GA (декабрь 2002 г.). «Распределение и клеточная локализация CRF-R1 в черве постнатального мозжечка мышей». Экспериментальная неврология . 178 (2): 175–85. DOI : 10.1006 / exnr.2002.8052 . PMID 12504877 . S2CID 23795070 .
Внешние ссылки [ править ]
«Рецепторы фактора высвобождения кортикотропина: CRF 1 » . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
Рецепторы, высвобождающие кортикотропин + гормон + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
CRF + рецептор + тип + 1 в Медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P34998 (рецептор 1 фактора высвобождения кортикотропина) в PDBe-KB .
vтеРецептор клеточной поверхности : рецепторы, связанные с G-белком
