Кортистатины

Кортистатин А
Имена

Название ИЮПАК (1 R , 2 R , 3 S , 5 R , 8β, 17β) -3- (Диметиламино) -17- (изохинолин-7-ил) -5,8-эпокси-9,19-цикло-9,10- секоандроста-9 (11), 10-диен-1,2-диол
Другие названия Кортистатин А
Идентификаторы
Количество CAS	882976-95-6^Y
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 67171^Y
ChemSpider	9736681
PubChem CID	11561907
UNII	6VG04XOV89^Y
ИнЧИ InChI = 1S / C30H36N2O3 / c1-28-10-8-21-15-23-26 (33) 27 (34) 24 (32 (2) 3) 16-29 (23) 11-12-30 (21, 35-29) 25 (28) 7-6-22 (28) 19-5-4-18-9-13-31-17-20 (18) 14-19 / ч 4-5,8-9,13- 15,17,22,24-27,33-34H, 6-7,10-12,16H2,1-3H3 / t22-, 24 +, 25-, 26-, 27-, 28-, 29-, 30 - / м1 / с1 Ключ: KSGZCKSNTAJOJS-DZBMUNJRSA-N InChI = 1 / C30H36N2O3 / c1-28-10-8-21-15-23-26 (33) 27 (34) 24 (32 (2) 3) 16-29 (23) 11-12-30 (21, 35-29) 25 (28) 7-6-22 (28) 19-5-4-18-9-13-31-17-20 (18) 14-19 / ч 4-5,8-9,13- 15,17,22,24-27,33-34H, 6-7,10-12,16H2,1-3H3 / t22-, 24 +, 25-, 26-, 27-, 28-, 29-, 30 - / м1 / с1 Ключ: KSGZCKSNTAJOJS-DZBMUNJRBJ
Улыбки C [C @] 12CC = C3C = C4 [C @ H] ([C @@ H] ([C @ H] (C [C @] 45CC [C @@] 3 ([C @@ H] 1CC [ C @@ H] 2c6ccc7ccncc7c6) O5) N (C) C) O) O
Характеристики
Химическая формула	C ₃₀H ₃₆N ₂O ₃
Молярная масса	472,629 г · моль ^-1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

В cortistatins представляют собой группу стероидных алкалоидов впервые выделен в 2006 году из морской губки Corticium симплекс . ^[1] Кортистатины были впервые обнаружены при поиске встречающихся в природе соединений, которые ингибируют пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека ( HUVEC ), причем кортистатин А является наиболее сильнодействующим соединением в этом классе. ^[2]

Группа Шаир из Гарварда вместе с сотрудниками показала, что кортистатин А является высокоэффективным и селективным ингибитором CDK8 и CDK19, киназ, которые связаны с комплексом медиатора. ^[3] Из 386 оцененных киназ кортистатин А ингибировал только CDK8 и CDK19, что свидетельствует о том, что он является одним из самых селективных ингибиторов киназ . Также было показано, что кортистатин А сильно подавляет рост острого миелоидного лейкоза.клеток и AML в двух моделях мышей in vivo. Идентификация доминантных устойчивых к лекарственным средствам аллелей CDK8 и CDK19 демонстрирует, что эти киназы опосредуют активность кортистатина А в клетках AML. Таким образом, ингибирование CDK8 и CDK19 - это новый терапевтический подход к AML. Cortistatin вызвало избирательный и непропорциональное повышающей регуляции супер-энхансер -associated генов в клетках AML , которые внесли свой вклад в его анти-лейкозных активности. Эта работа показала, что CDK8 и CDK19 являются негативными регуляторами генов, ассоциированных с суперэнхансерами, при AML.

Дигидрокортистатин А подавляет репликацию вируса в клетках, инфицированных ВИЧ, посредством связывания с белком Tat . ^[4]

Кортистатин А был синтезирован лабораториями Шаира, ^[5] Майерса, Барана ^[6] и Николау.

Химические структуры [ править ]

Кортистатин А
Кортистатин B
Кортистатин С
Кортистатин D
Кортистатин E
Кортистатин F
Кортистатин G
Кортистатин H
Кортистатин J
Кортистатин К
Кортистатин L

Ссылки [ править ]

^ Аоки, S; Ватанабэ, Й; Санагава, М; Сетиаван, А; Котоку, Н; Кобаяши, М. (2006). «Кортистатины A, B, C и D, антиангиогенные стероидные алкалоиды из морской губки Corticium simplex». Журнал Американского химического общества . 128 (10): 3148–9. DOI : 10.1021 / ja057404h . PMID 16522087 .
^ Аоки, S; Ватанабэ, Й; Танабэ, Д; Араи, М; Суна, Н; Миямото, К; Цудзибо, H; Tsujikawa, K; Ямамото, Х (2007). «Взаимосвязь структура-активность и биологические свойства кортистатинов, антиангиогенных губчатых стероидных алкалоидов». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (21): 6758–62. DOI : 10.1016 / j.bmc.2007.08.017 . PMID 17765550 .
^ Пелиш, Генри Э .; Liau, Brian B .; Нитулеску, Иоана I .; Тангпирачайкул, Анупонг; Poss, Zachary C .; Сильва, Диого Х. Да; Карузо, Бриттани Т .; Арефолов Александр; Фадей, Олугбеминии (2015). «Ингибирование медиаторной киназы дополнительно активирует гены, связанные с суперэнхансером, при ОМЛ» . Природа . 526 (7572): 273–276. DOI : 10,1038 / природа14904 . PMC 4641525 . PMID 26416749 .
^ Mousseau, G .; Клеменц, Массачусетс; Бакеман, Вашингтон; Nagarsheth, N .; Cameron, M .; Shi, J .; Baran, P .; Фроментин, РМ; Chomont, N .; Валенте, СТ (2012). «Аналог природного стероидного алкалоидного кортистатина, который эффективно подавляет Tat-зависимую транскрипцию ВИЧ» . Клеточный хозяин и микроб . 12 (1): 97–108. DOI : 10.1016 / j.chom.2012.05.016 . PMC 3403716 . PMID 22817991 .
^ Ли, Хон Мён; Ньето-Оберхубер, Кристина; Шаир, Мэтью Д. (17 декабря 2008 г.). «Энантиоселективный синтез (+) - кортистатина А, мощного и селективного ингибитора пролиферации эндотелиальных клеток». Журнал Американского химического общества . 130 (50): 16864–16866. DOI : 10.1021 / ja8071918 . ISSN 0002-7863 . PMID 19053422 .
^ Шенви, Райан А .; Герреро, Карлос А .; Ши, Цзюнь; Ли, Чжуан-Чжуан; Баран, Фил С. (2008). «Синтез (+) - кортистатина А» . Журнал Американского химического общества . 130 (23): 7241–7243. DOI : 10.1021 / ja8023466 . PMC 2652360 . PMID 18479104 .

[1] Аоки, S; Ватанабэ, Й; Санагава, М; Сетиаван, А; Котоку, Н; Кобаяши, М. (2006). «Кортистатины A, B, C и D, антиангиогенные стероидные алкалоиды из морской губки Corticium simplex». Журнал Американского химического общества . 128 (10): 3148–9. DOI : 10.1021 / ja057404h . PMID 16522087 .

[2] Аоки, S; Ватанабэ, Й; Танабэ, Д; Араи, М; Суна, Н; Миямото, К; Цудзибо, H; Tsujikawa, K; Ямамото, Х (2007). «Взаимосвязь структура-активность и биологические свойства кортистатинов, антиангиогенных губчатых стероидных алкалоидов». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (21): 6758–62. DOI : 10.1016 / j.bmc.2007.08.017 . PMID 17765550 .

[3] Пелиш, Генри Э .; Liau, Brian B .; Нитулеску, Иоана I .; Тангпирачайкул, Анупонг; Poss, Zachary C .; Сильва, Диого Х. Да; Карузо, Бриттани Т .; Арефолов Александр; Фадей, Олугбеминии (2015). «Ингибирование медиаторной киназы дополнительно активирует гены, связанные с суперэнхансером, при ОМЛ» . Природа . 526 (7572): 273–276. DOI : 10,1038 / природа14904 . PMC 4641525 . PMID 26416749 .

[4] Mousseau, G .; Клеменц, Массачусетс; Бакеман, Вашингтон; Nagarsheth, N .; Cameron, M .; Shi, J .; Baran, P .; Фроментин, РМ; Chomont, N .; Валенте, СТ (2012). «Аналог природного стероидного алкалоидного кортистатина, который эффективно подавляет Tat-зависимую транскрипцию ВИЧ» . Клеточный хозяин и микроб . 12 (1): 97–108. DOI : 10.1016 / j.chom.2012.05.016 . PMC 3403716 . PMID 22817991 .

[5] Ли, Хон Мён; Ньето-Оберхубер, Кристина; Шаир, Мэтью Д. (17 декабря 2008 г.). «Энантиоселективный синтез (+) - кортистатина А, мощного и селективного ингибитора пролиферации эндотелиальных клеток». Журнал Американского химического общества . 130 (50): 16864–16866. DOI : 10.1021 / ja8071918 . ISSN 0002-7863 . PMID 19053422 .

[6] Шенви, Райан А .; Герреро, Карлос А .; Ши, Цзюнь; Ли, Чжуан-Чжуан; Баран, Фил С. (2008). «Синтез (+) - кортистатина А» . Журнал Американского химического общества . 130 (23): 7241–7243. DOI : 10.1021 / ja8023466 . PMC 2652360 . PMID 18479104 .

[1]