• нуклеоплазма • перинуклеарная область цитоплазмы • ядро клетки • цитоплазма • холоферментный комплекс киназы, активирующий циклинзависимые протеинкиназы • комплекс голо TFIIH • комплекс TFIIK
Биологический процесс
• прекращение транскрипции РНК-полимеразы I • сигнальный путь рецептора андрогена • регуляция активности циклин-зависимой протеин-серин / треонинкиназы • регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • фосфорилирование • инициация транскрипции с промотора РНК-полимеразы I • удлинение транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • Кепирование мРНК 7-метилгуанозина • транскрипция с промотора РНК-полимеразы II • транскрипция, ДНК-шаблон • клеточный ответ на стимул повреждения ДНК • деление клетки • позитивная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • фосфорилирование белка • остановка клеточного цикла • клеточный цикл • эксцизионная репарация нуклеотидов, связанная с транскрипцией • инициация транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • клеточная пролиферация • позитивная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • транскрипция мяРНК от промотора РНК-полимеразы II • эксцизионная репарация нуклеотидов, сборка комплекса до разреза • репарация ДНК • стабилизация белка • G1 / S-переход митотического клеточного цикла • G2 / M переход митотического клеточного цикла • элонгация транскрипции с промотора РНК-полимеразы I.
Циклин-зависимая киназа 7 , или деление клеток протеинкиназа 7 , представляет собой фермент , который у человека кодируется CDK7 геном . [4]
Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства циклин-зависимых протеинкиназ (CDK). Члены семейства CDK очень похожи на генные продукты Saccharomyces cerevisiae cdc28 и Schizosaccharomyces pombe cdc2 и, как известно, являются важными регуляторами развития клеточного цикла .
Этот белок образует тримерный комплекс с циклином H и MAT1 , который функционирует как Cdk-активирующая киназа (CAK). Это важный компонент фактора транскрипции TFIIH , который участвует в инициации транскрипции и репарации ДНК. Считается, что этот белок служит прямым связующим звеном между регуляцией транскрипции и клеточным циклом. [5]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Клиническое значение, например, рак
2 ингибитора
3 взаимодействия
4 См. Также
5 ссылки
6 Дальнейшее чтение
7 Внешние ссылки
Клиническое значение, например, рак [ править ]
Учитывая, что CDK7 участвует в двух важных регулирующих ролях, ожидается, что регуляция CDK7 может играть роль в раковых клетках. Было обнаружено, что клетки опухолей рака груди имеют повышенные уровни CDK7 и циклина H по сравнению с нормальными клетками груди. Также было обнаружено, что более высокие уровни обычно обнаруживаются при ER-положительном раке молочной железы. В совокупности эти результаты показывают, что терапия CDK7 может иметь смысл для некоторых пациентов с раком груди. [6]Дальнейшее подтверждение этих результатов недавнее исследование показывает, что ингибирование CDK7 может быть эффективным средством лечения HER2-положительного рака молочной железы, даже преодолевая терапевтическую резистентность. THZ1 был протестирован на HER2-положительных клетках рака молочной железы и показал высокую эффективность в отношении этих клеток, независимо от их чувствительности к ингибиторам HER2. Это открытие было продемонстрировано in vivo, где ингибирование HER2 и CDK7 приводило к регрессии опухоли в моделях терапевтически резистентных ксенотрансплантатов HER2 +. [7]
Ингибиторы [ править ]
Было показано, что супрессор роста p53 взаимодействует с циклином H как in vitro, так и in vivo. Было обнаружено, что добавление р53 дикого типа сильно снижает активность САК, что приводит к снижению фосфорилирования как CDK2, так и CTD с помощью CDK7. Мутантный p53 не мог подавлять активность CDK7, а мутантный p21 не влиял на подавление, что указывает на то, что p53 отвечает за отрицательную регуляцию CDK7. [8]
В 2017 году оральный ингибитор CDK7 CT7001 начал первую фазу клинических испытаний. [9]
THZ1 является ингибитором CDK7, который селективно образует ковалентную связь с комплексом CDK7-cycH-MAT1. Эта селективность проистекает из образования связи на C312, которая уникальна для CDK7 в семействе CDK. CDK12 и CDK13 также можно ингибировать с помощью THZ1 (но в более высоких концентрациях), потому что они имеют сходные структуры в области, окружающей C312. [10] Было обнаружено, что обработки 250 нМ THZ1 было достаточно для подавления глобальной транскрипции и что линии раковых клеток были чувствительны к гораздо более низким концентрациям, что открыло дальнейшие исследования эффективности использования THZ1 в качестве компонента терапии рака, как описано выше. .
При почечно-клеточной карциноме (ПКР) экспрессия CDK7 была значительно выше в опухолях на поздней стадии. Кроме того, общая выживаемость была значительно короче у пациентов с более высокой экспрессией CDK7 в опухолях. Эти результаты предполагают, что CDK7 может быть потенциальной мишенью для преодоления ПКР. [11]
При уротелиальной карциноме (UC) экспрессия CDK7 повышена в тканях рака мочевого пузыря, особенно у пациентов с химиорезистентностью. Связанное с ингибированием CDK7 подавление стволовости рака является потенциальной терапевтической стратегией как для хемонаивного, так и для химиорезистентного ЯК. [12]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что циклин-зависимая киназа 7 взаимодействует с:
Рецептор андрогенов , [13]
Циклин H , [14] [15] [16]
GTF2H1 , [17] [14] [18]
MNAT1 , [14] [19]
P53 , [20] [8]
SUPT5H , [16] и
XPB . [21] [17] [14]
См. Также [ править ]
Циклинзависимая киназа
Путь CDK7
Ссылки [ править ]
^ a b c ENSG00000277273 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000134058, ENSG00000277273 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Фишер Р.П., Морган Д.О. (август 1994 г.). «Новый циклин связывается с MO15 / CDK7 с образованием киназы, активирующей CDK». Cell . 78 (4): 713–24. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90535-5 . PMID 8069918 . S2CID 2996948 .
^ Патель Х, Абдулджаббар Р., Лай К.Ф., Периясами М., Харрод А., Джемма С. и др. (Декабрь 2016 г.). «Экспрессия CDK7, циклина H и MAT1 повышена при раке молочной железы и является прогностическим фактором при раке молочной железы с положительным рецептором эстрогена» . Клинические исследования рака . 22 (23): 5929–5938. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1104 . PMC 5293170 . PMID 27301701 .
↑ Sun B, Mason S, Wilson RC, Hazard SE, Wang Y, Fang R и др. (Январь 2020 г.). «Ингибирование транскрипционной киназы CDK7 преодолевает терапевтическую резистентность при HER2-положительном раке молочной железы» . Онкоген . 39 (1): 50–63. DOI : 10.1038 / s41388-019-0953-9 . PMC 6937212 . PMID 31462705 .
^ a b Schneider E, Montenarh M, Wagner P (ноябрь 1998 г.). «Регулирование активности киназы САК с помощью р53» . Онкоген . 17 (21): 2733–41. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202504 . PMID 9840937 .
^ ... первый пациент получил дозу в фазе 1 клинического испытания его перорального ингибитора CDK7: CT7001 2017
^ Kwiatkowski N, et al. (2014). «Нацеливание регуляции транскрипции при раке с помощью ковалентного ингибитора CDK7» . Природа . 511 (7511): 616–20. Bibcode : 2014Natur.511..616K . DOI : 10,1038 / природа13393 . PMC 4244910 . PMID 25043025 .
↑ Chow PM, Liu SH, Chang YW, Kuo KL, Lin WC, Huang KH (февраль 2020 г.). «Ковалентный ингибитор CDK7 THZ1 усиливает цитотоксичность, вызванную темсиролимусом, посредством подавления аутофагии в почечно-клеточной карциноме человека». Письма о раке . 471 : 27–37. DOI : 10.1016 / j.canlet.2019.12.005 . PMID 31812697 .
↑ Chow PM, Chang YW, Kuo KL, Lin WC, Liu SH, Huang KH (июнь 2021 г.). «Ингибирование CDK7 с помощью THZ1 подавляет развитие рака как при хемонаивной, так и при хеморезистентной уротелиальной карциноме через сигнальный путь ежа». Письма о раке . 507 : 70–79. DOI : 10.1016 / j.canlet.2021.03.012 . PMID 33741425 .
Перейти ↑ Lee DK, Duan HO, Chang C (март 2000). «От рецептора андрогена к общему фактору транскрипции TFIIH. Идентификация cdk-активирующей киназы (CAK) как коактиватора, ассоциированного с NH (2) -концом андрогенного рецептора» . Журнал биологической химии . 275 (13): 9308–13. DOI : 10.1074 / jbc.275.13.9308 . PMID 10734072 .
^ a b c d Йи А., Николс М.А., Ву Л., Холл Флорида, Кобаяши Р., Сюн Ю. (декабрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование связанного с CDK7 человеческого MAT1, фактора сборки циклин-зависимой киназы-активирующей киназы (САК)». Исследования рака . 55 (24): 6058–62. PMID 8521393 .
^ a b Гарбер М.Э., Мэйалл Т.П., Зьюсс Е.М., Мейзенхелдер Дж., Томпсон Н.Э., Джонс К.А. (сентябрь 2000 г.) «Автофосфорилирование CDK9 регулирует высокоаффинное связывание комплекса tat-P-TEFb вируса иммунодефицита человека типа 1 с TAR РНК» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (18): 6958–69. DOI : 10.1128 / mcb.20.18.6958-6969.2000 . PMC 88771 . PMID 10958691 .
^ a b Rossignol M, Kolb-Cheynel I, Egly JM (апрель 1997 г.). «Субстратная специфичность cdk-активирующей киназы (САК) изменяется при ассоциации с TFIIH» . Журнал EMBO . 16 (7): 1628–37. DOI : 10.1093 / emboj / 16.7.1628 . PMC 1169767 . PMID 9130708 .
^ Shiekhattar Р, Р Мермельштейн, Фишер Р., Drapkin R, Dynlacht В, Весслинг НС и др. (Март 1995 г.). «Cdk-активирующий киназный комплекс является компонентом человеческого фактора транскрипции TFIIH». Природа . 374 (6519): 283–7. Bibcode : 1995Natur.374..283S . DOI : 10.1038 / 374283a0 . PMID 7533895 . S2CID 4282418 .
^ Talukder AH, Mishra SK, Mandal M, Balasenthil S, Mehta S, Sahin AA и др. (Март 2003 г.). «MTA1 взаимодействует с MAT1, циклин-зависимым фактором безымянного пальца, активирующим киназу, и регулирует функции трансактивации рецептора эстрогена» . Журнал биологической химии . 278 (13): 11676–85. DOI : 10.1074 / jbc.M209570200 . PMID 12527756 .
^ Ко LJ, Шие С.Ю., Чен X, Джаяраман Л., Тамай К., Тайя Ю. и др. (Декабрь 1997 г.). «p53 фосфорилируется CDK7-циклином H p36MAT1-зависимым образом» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (12): 7220–9. DOI : 10.1128 / mcb.17.12.7220 . PMC 232579 . PMID 9372954 .
^ Giglia-Мари G, F монет, Ranish JA, Хугстратен D, Тейль А, Wijgers Н, и др. (Июль 2004 г.). «Новая десятая субъединица TFIIH отвечает за синдром репарации ДНК трихотиодистрофии группы А» . Генетика природы . 36 (7): 714–9. DOI : 10.1038 / ng1387 . PMID 15220921 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Джанг К.Т. (1998). «Tat, Tat-ассоциированная киназа и транскрипция». Журнал биомедицинских наук . 5 (1): 24–7. DOI : 10.1007 / BF02253352 . PMID 9570510 .
Янкулов К., Бентли Д. (июнь 1998 г.). «Транскрипционный контроль: кофакторы Tat и удлинение транскрипции». Текущая биология . 8 (13): R447-9. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (98) 70289-1 . PMID 9651670 . S2CID 15480646 .
Шихаттар Р., Мермельштейн Ф., Фишер Р.П., Драпкин Р., Динлахт Б., Весслинг Х.С. и др. (Март 1995 г.). «Cdk-активирующий киназный комплекс является компонентом человеческого фактора транскрипции TFIIH». Природа . 374 (6519): 283–7. Bibcode : 1995Natur.374..283S . DOI : 10.1038 / 374283a0 . PMID 7533895 . S2CID 4282418 .
Апреликова О., Сюн Ю., Лю Е.Т. (август 1995 г.). «Как семейства p16, так и p21 ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK) блокируют фосфорилирование циклин-зависимых киназ с помощью CDK-активирующей киназы» . Журнал биологической химии . 270 (31): 18195–7. DOI : 10.1074 / jbc.270.31.18195 . PMID 7629134 .
Тассан Дж. П., Шульц С. Дж., Бартек Дж., Нигг Е. А. (октябрь 1994 г.). «Анализ клеточного цикла активности, субклеточной локализации и субъединичного состава человеческого САК (CDK-активирующая киназа)» . Журнал клеточной биологии . 127 (2): 467–78. DOI : 10,1083 / jcb.127.2.467 . PMC 2120215 . PMID 7929589 .
Дарбон Дж. М., Дево А., Тавио С., Феске Д., Мартинес А. М., Галас С. и др. (Ноябрь 1994 г.). «Клонирование, экспрессия и субклеточная локализация человеческого гомолога каталитической субъединицы p40MO15 cdk-активирующей киназы». Онкоген . 9 (11): 3127–38. PMID 7936635 .
Williams RT, Wu L, Carbonaro-Hall DA, Hall FL (октябрь 1994). «Идентификация, анализ и очистка Cdc2-активирующей протеинкиназы треонин-161 из клеток человека». Архивы биохимии и биофизики . 314 (1): 99–106. DOI : 10.1006 / abbi.1994.1416 . PMID 7944411 .
Mäkelä TP, Tassan JP, Нигг EA, Frutiger S, Hughes GJ, Weinberg RA (сентябрь 1994 г.). «Циклин, связанный с CDK-активирующей киназой MO15». Природа . 371 (6494): 254–7. Bibcode : 1994Natur.371..254M . DOI : 10.1038 / 371254a0 . PMID 8078587 . S2CID 4369898 .
Levedakou EN, He M, Baptist EW, Craven RJ, Cance WG, Welcsh PL, et al. (Июль 1994 г.). «Две новые человеческие серин / треониновые киназы, гомологичные клеточным циклам, регулирующим Xenopus MO15, и киназы NIMA: клонирование и характеристика паттернов их экспрессии». Онкоген . 9 (7): 1977–88. PMID 8208544 .
Ву Л., Йи А., Лю Л., Карбонаро-Холл Д., Венкатесан Н., Толо В. Т., Холл, Флорида (июль 1994 г.). «Молекулярное клонирование гена CAK1 человека, кодирующего циклин-зависимую киназу-активирующую киназу». Онкоген . 9 (7): 2089–96. PMID 8208556 .
Йи А., Николс М.А., Ву Л., Холл, Флорида, Кобаяши Р., Сюн Й. (декабрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование связанного с CDK7 человеческого MAT1, фактора сборки циклин-зависимой киназы-активирующей киназы (САК)». Исследования рака . 55 (24): 6058–62. PMID 8521393 .
Блау Дж., Сяо Х., Маккракен С., О'Хара П., Гринблатт Дж., Бентли Д. (май 1996 г.). «Три функциональных класса домена активации транскрипции» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (5): 2044–55. DOI : 10,1128 / MCB.16.5.2044 . PMC 231191 . PMID 8628270 .
Барткова Ю., Земанова М., Бартек Дж. (Июнь 1996 г.). «Экспрессия CDK7 / CAK в нормальных и опухолевых клетках различного гистогенеза, положения клеточного цикла и дифференцировки». Международный журнал рака . 66 (6): 732–7. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0215 (19960611) 66: 6 <732 :: AID-IJC4> 3.0.CO; 2-0 . PMID 8647641 .
Рирдон Дж. Т., Ге Х., Гиббс Э., Санкар А., Гурвиц Дж., Пан ZQ (июнь 1996 г.). «Выделение и характеристика двух комплексов, связанных с фактором транскрипции IIH человека (TFIIH): ERCC2 / CAK и TFIIH» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (13): 6482–7. Bibcode : 1996PNAS ... 93.6482R . DOI : 10.1073 / pnas.93.13.6482 . PMC 39049 . PMID 8692841 .
Драпкин Р., Ле Рой Г., Чо Х, Акулитчев С., Рейнберг Д. (июнь 1996 г.). «Человеческая циклин-зависимая киназа-активирующая киназа существует в трех различных комплексах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (13): 6488–93. Bibcode : 1996PNAS ... 93.6488D . DOI : 10.1073 / pnas.93.13.6488 . PMC 39050 . PMID 8692842 .
Чжоу Кью, Шарп, Пенсильвания (октябрь 1996 г.). «Tat-SF1: кофактор для стимуляции удлинения транскрипции с помощью Tat ВИЧ-1». Наука . 274 (5287): 605–10. Bibcode : 1996Sci ... 274..605Z . DOI : 10.1126 / science.274.5287.605 . PMID 8849451 . S2CID 13266489 .
Parada CA, Roeder RG (ноябрь 1996 г.). «Повышенная процессивность РНК-полимеразы II, вызванная Tat-индуцированным фосфорилированием ее карбоксиконцевого домена». Природа . 384 (6607): 375–8. Bibcode : 1996Natur.384..375P . DOI : 10.1038 / 384375a0 . PMID 8934526 . S2CID 4278432 .
Гарсиа-Мартинес Л.Ф., Иванов Д., Гейнор Р.Б. (март 1997 г.). «Ассоциация Tat с очищенными комплексами преинициации транскрипции ВИЧ-1 и ВИЧ-2» . Журнал биологической химии . 272 (11): 6951–8. DOI : 10.1074 / jbc.272.11.6951 . PMID 9054383 .
Внешние ссылки [ править ]
CDK7 + белок, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Расположение человеческого гена CDK7 в браузере генома UCSC .
Подробная информация о человеческом гене CDK7 в браузере генома UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P50613 (циклин-зависимая киназа 7) в PDBe-KB .
