• ион железа связывания • связывание кислорода • флавоноид 3'-монооксигеназа активности • деметилазы активность • оксидоредуктазы активность, действуя на спаренных донорах, с включением или восстановлением молекулярного кислорода, восстановленным флавином или флавопротеидом в качестве одного донора, и включения одного атома кислорода • связывание ионов металлов • активность стероид-гидроксилазы • каталитическая активность • связывание с белками GO: 0001948 • связывание гема • оксидоредуктазная активность, действующая на парных доноров, с включением или уменьшением молекулярного кислорода • связывание ферментов • витамин Д 24-гидроксилазы • оксидоредуктаза активность • активности ароматазы • оксидоредуктаза активности, действующей на дифенолах и связанные с ними вещества в качестве доноров • монооксигеназной активности • эстрогена 16-альфа-гидроксилаза • связывание белка Hsp70 • связывание белка Hsp90
• ответ на иммобилизацию стресс • материнского процесс , связанный с отелом • ответа на гипоксию • 9-цис-ретиноевой кислота биосинтетического процесса • реакцию органического циклического соединение • кумарина метаболического процесса • витамин Д метаболического процесс • инсектициде процесс обмена веществ • ответ гипероксию • ответ на антибиотик • деметилирование • клеточный ответ на органическое циклическое соединение • ответ на вирус • старение • дифференцировка гепатоцитов • путь эпоксигеназы P450 • катаболический процесс дибензо-п-диоксина • ответ на вещество, содержащее мышьяк • ответ на органическое вещество • положительное регулирование перехода G1 / S митотического клеточного цикла • ответ на витамин A • ответ на липополисахарид • путь омега-гидроксилазы P450 • ответ на ранение • метаболический процесс дибензо-п-диоксина • реакция на нематода • реакция на ион железа (III) • метаболический процесс флавоноидов • реакция на пищу • метаболический процесс лекарственного средства • развитие печени • Развитие глаз камеры типа • развитие желудочно - кишечного тракта • клеточной пролиферации • окислительно-восстановительный процесс • ответ на гербицида • ответ на лекарства • соединения метаболического процесса порфирина , содержащего • этилена метаболического процесса • липидный гидроксилирования • стероидный процесс обмена веществ • клеточный ответ на ион меди • процесс обмена аминов • процесс метаболизма токсинов • реакция на токсическое вещество • регуляция липидного метаболического процесса • гетероциклический метаболический процесс • процесс биосинтеза перекиси водорода • процесс развития • процесс биосинтеза длинноцепочечных жирных кислот
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
1543
13076
Ансамбль
ENSG00000140465
ENSMUSG00000032315
UniProt
P04798
P00184
RefSeq (мРНК)
NM_000499 NM_001319216 NM_001319217
NM_001136059 NM_009992
RefSeq (белок)
NP_000490 NP_001306145 NP_001306146
NP_001129531 NP_034122
Расположение (UCSC)
Chr 15: 74,72 - 74,73 Мб
Chr 9: 57.69 - 57.7 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Цитохром Р450, семейство 1, подсемейства А, полипептид 1 представляет собой белок , [5] , что в организме человека кодируется CYP1A1 гена . [6] Белок является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450 . [7]
Содержание
1 Функция
1.1 Метаболизм ксенобиотиков и лекарств
1.2 Метаболизм эндогенных агентов
2 Регламент
3 Полиморфизмы
4 ссылки
5 Дальнейшее чтение
Функция [ править ]
Метаболизм ксенобиотиков и лекарств [ править ]
CYP1A1 участвует в фазе I метаболизма ксенобиотиков и лекарств (одним из его субстратов является теофиллин ). Он ингибируется гесперетином ( флавоноид, содержащийся в лайме , сладком апельсине), [8] фторхинолонами и макролидами и индуцируется ароматическими углеводородами . [9]
CYP1A1 также известен как AHH (арилгидроксилаза). Он участвует в метаболической активации ароматических углеводородов ( полициклических ароматических углеводородов , ПАУ), например, бензо [a] пирена (BaP), превращая его в эпоксид . В этой реакции окисление бензо [a] пирена катализируется CYP1A1 с образованием BaP-7,8-эпоксида, который может быть дополнительно окислен эпоксидгидролазой (EH) с образованием BaP-7,8-дигидродиола. Наконец, CYP1A1 катализирует это промежуточное соединение с образованием BaP-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида, который является канцерогеном . [9]
Однако эксперимент in vivo на мышах с дефицитом генов показал, что гидроксилирование бензо [a] пирена CYP1A1 может иметь общий защитный эффект на ДНК, а не вносить вклад в потенциально канцерогенные модификации ДНК. Этот эффект, вероятно, связан с тем, что CYP1A1 очень активен в слизистой оболочке кишечника и, таким образом, подавляет проникновение проглоченного канцерогена бензо [a] пирена в системный кровоток. [10]
Метаболизм различных чужеродных агентов канцерогенов CYP1A1 вовлечен в формирование различных типов рака у человека. [11] [12]
Метаболизм эндогенных агентов [ править ]
CYP1A1 также метаболизирует полиненасыщенные жирные кислоты в сигнальные молекулы, которые обладают как физиологической, так и патологической активностью. CYP1A1 обладает активностью монооксигеназной тем , что он метаболизирует арахидоновую кислоту до 19-hydroxyeicosatetraenoic кислоты (19-НЕТЕ) (см 20-Hydroxyeicosatetraenoic кислоты ) , но также имеет эпоксигеназу активность в том , что он усваивает докозагексаеновой кислоты к эпоксидов , в первую очередь 19 R 20 S -epoxyeicosapentaenoic кислоты и 19 S , 20 R- изомеры эпоксиэйкозапентаеновой кислоты (обозначенные 19,20-EDP) и аналогичным образом метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту.к эпоксидам, в первую очередь 17 R , 18 S -эйкозатетраеновой кислоте и изомерам 17 S , 18 R -эйкозатетраеновой кислоты (обозначаемым 17,18-EEQ). [13] Также был продемонстрирован синтез 12 (S) -HETE с помощью CYP1A1. [14] 19-HETE является ингибитором 20-HETE, широко активной сигнальной молекулы, например, он сужает артериолы , повышает кровяное давление, способствует воспалительным ответам и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако in vivo способность и значение 19-HETE в ингибировании 20-HETE не были продемонстрированы (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ).
Метаболиты EDP (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) обладают широким спектром активности. В различных моделях на животных и исследованиях in vitro тканей животных и человека они снижают гипертонию и восприятие боли; подавить воспаление; подавляют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток; и подавляют рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека. [15] [16] [17] [18] Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у людей так же, как и в моделях на животных, и что они являются продуктами омега-3 жирных кислот., докозагексаеновая кислота и эйкозапентаеновая кислота, метаболиты EDP и EEQ способствуют многим из положительных эффектов, связанных с диетическими жирными кислотами омега-3. [15] [18] [19] Метаболиты EDP и EEQ недолговечны, они инактивируются в течение секунд или минут после образования эпоксидными гидролазами , особенно растворимой эпоксидгидролазой , и поэтому действуют локально. CYP1A1 - один из основных внепеченочных ферментов цитохрома P450; он не считается основным фактором образования указанных эпоксидов [18], но может действовать локально в определенных тканях, таких как кишечник, и при определенных раковых заболеваниях.
Регламент [ править ]
Экспрессия гена CYP1A1, наряду с экспрессией генов CYP1A2 / 1B1, регулируется гетеродимерным фактором транскрипции, который состоит из арилуглеводородного рецептора , фактора транскрипции, активируемого лигандом , и ядерного транслокатора рецептора арильного углеводорода . [20]
В кишечнике, но не в печени, экспрессия CYP1A1, кроме того, зависит от TOLL-подобного рецептора 2 ( TLR2 ), [21] который распознает бактериальные поверхностные структуры, такие как липотейхоевая кислота . Кроме того, было показано , что супрессор опухолей p53 влияет на CYP1A1.экспрессия, тем самым модулируя метаболическую активацию нескольких канцерогенов окружающей среды, таких как ПАУ. [22]
Полиморфизмы [ править ]
В CYP1A1 было идентифицировано несколько полиморфизмов , некоторые из которых приводят к более высокой индуцибельной активности AHH. Полиморфизмы CYP1A1 включают: [23] [24] [25] [26]
Замена M1, T → C у нуклеотида 3801 в 3' -некодирующей области
Замена M2, A → G в нуклеотиде 2455, приводящая к аминокислотной замене изолейцина на валин в кодоне 462
Замена M3, T → C в нуклеотиде 3205 в 3'-некодирующей области
Замена M4, C → A в нуклеотиде 2453, приводящая к замене аминокислоты треонина на аспарагин в кодоне 461
Высокоиндуцибельные формы CYP1A1 связаны с повышенным риском рака легких у курильщиков. (Ссылка = Kellerman et al. , New Eng J Med 1973: 289; 934-937) Легкие курильщики с восприимчивым генотипом CYP1A1 имеют в семь раз более высокий риск развития рака легких по сравнению с курильщиками с нормальным генотипом.
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000140465 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032315 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Kawajiri K (1999). «CYP1A1». Научные публикации МАИР (148): 159–72. PMID 10493257 .
^ Нельсон DR, Зельдин DC, Хоффман SM, Maltais LJ, Вайн HM, Nebert DW (январь 2004). «Сравнение генов цитохрома P450 (CYP) из геномов мыши и человека, включая рекомендации по номенклатуре генов, псевдогенов и альтернативных вариантов сплайсинга». Фармакогенетика . 14 (1): 1–18. DOI : 10.1097 / 00008571-200401000-00001 . PMID 15128046 .
^ Briguglio, M .; Hrelia, S .; Малагути, М .; Serpe, L .; Canaparo, R .; Dell'Osso, B .; Galentino, R .; De Michele, S .; Дина, Чехия; Порта, М .; Банфи, Г. (2018). «Пищевые биоактивные соединения и их влияние на фармакокинетические / фармакодинамические профили лекарственных средств» . Фармацевтика . 10 (4): 277. DOI : 10.3390 / фармацевтика10040277 . PMC 6321138 . PMID 30558213 .
^ а б Бересфорд А.П. (1993). «CYP1A1: друг или враг?». Обзоры метаболизма лекарств . 25 (4): 503–17. DOI : 10.3109 / 03602539308993984 . PMID 8313840 .
^ Uno S, Далтон TP, Derkenne S, Каррен CP, Миллер ML, Shertzer HG, Nebert DW (май 2004). «Пероральное воздействие бензо [a] пирена на мышь: детоксикация индуцибельным цитохромом P450 более важна, чем метаболическая активация». Молекулярная фармакология . 65 (5): 1225–37. DOI : 10,1124 / mol.65.5.1225 . PMID 15102951 .
^ Бадал S, Delgoda R (июль 2014). «Роль модуляции экспрессии и активности CYP1A1 в химиопрофилактике». Журнал прикладной токсикологии . 34 (7): 743–53. DOI : 10.1002 / jat.2968 . PMID 24532440 .
↑ Go RE, Hwang KA, Choi KC (март 2015). «Семейство цитохрома P450 1 и раковые заболевания». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 147 : 24–30. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2014.11.003 . PMID 25448748 . S2CID 19395455 .
^ Вестфаль C, Konkel A, Шунка WH (ноябрь 2011). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001 . PMID 21945326 .
^ Нгуен, Швейцария; Бреннер, S; Huttary, N; Атанасов, АГ; Дирш, В.М. (сентябрь 2016 г.). «Взаимодействие AHR / CYP1A1 вызывает нарушение лимфатического барьера в сфероидах рака груди, индуцируя синтез 12 (S) -HETE» . Hum Mol Genet . 27 : ddw329. DOI : 10,1093 / HMG / ddw329 . PMID 27677308 .
^ a b Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях» . Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. DOI : 10,1124 / pr.113.007781 . PMID 25244930 .
↑ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень для метаболических заболеваний» . Журнал диабета . 8 (3): 305–13. DOI : 10.1111 / 1753-0407.12358 . PMID 26621325 .
^ a b c Вагнер К., Вито С., Инчеоглу Б., Hammock BD (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001 . PMC 4254344 . PMID 25240260 .
^ Фишер Р, Konkel А, Mehling Н, Blossey К, Gapelyuk А, Wessel Н, фон Schacky С, Дехендом R, Мюллер Д., Рота М, Люфт ФК, Weylandt К, Шунка WH (март 2014). «Диетические жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека, главным образом, через путь CYP-эпоксигеназы» . Журнал липидных исследований . 55 (6): 1150–1164. DOI : 10.1194 / jlr.M047357 . PMC 4031946 . PMID 24634501 .
↑ Ma Q, Lu AY (июль 2007 г.). «Индукция CYP1A и оценка риска для человека: развивающаяся история исследований in vitro и in vivo». Метаболизм и утилизация лекарств . 35 (7): 1009–16. DOI : 10,1124 / dmd.107.015826 . PMID 17431034 . S2CID 7512239 .
^ Do К.Н., Финк Л., Jensen TE, Готье L, Parlesak A (2012). «TLR2 контролирует детоксикацию кишечных канцерогенов с помощью CYP1A1» . PLOS ONE . 7 (3): e32309. Bibcode : 2012PLoSO ... 732309D . DOI : 10.1371 / journal.pone.0032309 . PMC 3307708 . PMID 22442665 .
^ Wohak, LE; Krais, AM; Kucab, JE; Stertmann, J .; Овребо, С .; Филипс, DH; Арльт, ВМ (2016). «Канцерогенные полициклические ароматические углеводороды индуцируют CYP1A1 в клетках человека посредством p53-зависимого механизма» . Arch Toxicol . 90 (2): 291–304. DOI : 10.1007 / s00204-014-1409-1 . PMC 4748000 . PMID 25398514 .
^ Петерсен Д. Д., МакКинни CE, Икея К., Смит Х. Х., Бейл А. Е., Макбрайд О. В., Неберт Д. В. (апрель 1991 г.). «Ген CYP1A1 человека: косегрегация фенотипа индуцибельности ферментов и ПДРФ» . Американский журнал генетики человека . 48 (4): 720–5. PMC 1682951 . PMID 1707592 .
^ Cosma G, Crofts F, Taioli E, Toniolo P, Garte S (1993). «Взаимосвязь между генотипом и функцией гена CYP1A1 человека». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды . 40 (2–3): 309–16. DOI : 10.1080 / 15287399309531796 . PMID 7901425 .
^ Крофтс Р, Taioli Е, Trachman Дж, Косма Г.Н., Карри Д, Р Toniolo, Garte SJ (декабрь 1994). «Функциональное значение различных генотипов человеческого CYP1A1» . Канцерогенез . 15 (12): 2961–3. DOI : 10.1093 / carcin / 15.12.2961 . PMID 8001264 .
^ Kiyohara С, Т Hirohata, Inutsuka S (январь 1996). «Взаимосвязь между арилгидроксилазой и полиморфизмами гена CYP1A1» . Японский журнал исследований рака . 87 (1): 18–24. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.1996.tb00194.x . PMC 5920980 . PMID 8609043 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Нельсон Д.Р., Зельдин Д.К., Хоффман С.М., Мальтийский Л.Дж., Уэйн Х.М., Неберт Д.В. (январь 2004 г.). «Сравнение генов цитохрома P450 (CYP) из геномов мыши и человека, включая рекомендации по номенклатуре генов, псевдогенов и альтернативных вариантов сплайсинга». Фармакогенетика . 14 (1): 1–18. DOI : 10.1097 / 00008571-200401000-00001 . PMID 15128046 .
Masson LF, Sharp L, Cotton SC, Little J (май 2005 г.). «Полиморфизмы гена цитохрома P-450 1A1 и риск рака груди: обзор HuGE» . Американский журнал эпидемиологии . 161 (10): 901–15. DOI : 10.1093 / AJE / kwi121 . PMID 15870154 .
Hildebrandt AG, Schwarz D, Krusekopf S, Kleeberg U, Roots I (2007). «Напоминая о P446. P4501A1 (CYP1A1), выбирая клиническое применение». Обзоры метаболизма лекарств . 39 (2–3): 323–41. DOI : 10.1080 / 03602530701498026 . PMID 17786624 . S2CID 9153325 .
vтеЦитохромы , оксигеназы : цитохром P450 (большинство из них относится к EC 1.14)
