В Bacillus megaterium и Bacillus subtilis POR представляет собой C-концевой домен CYP102, самодостаточной растворимой системы P450 с одним полипептидом (P450 является N-концевым доменом). Общая схема электронного потока в системе POR / P450:
НАДФН → ФАД → FMN → P450 → O 2
Окончательное доказательство необходимости POR в реакциях, опосредованных цитохромом P450, было получено в работе Lu, Junk и Coon [3], которые разделили P450-содержащую оксидазную систему со смешанными функциями на три составляющих компонента: POR, цитохром P450 и липиды.
Поскольку все микросомальные ферменты P450 требуют POR для катализа, ожидается, что нарушение POR будет иметь разрушительные последствия. Мыши с нокаутом POR являются эмбриональными летальными [4],
вероятно, из-за отсутствия транспорта электронов к внепеченочным ферментам P450, поскольку специфический для печени нокаут POR дает фенотипически и репродуктивно нормальных мышей, которые накапливают липиды печени и имеют значительно сниженную способность метаболизма печеночных лекарств. [5]
Восстановление цитохрома P450 - не единственная физиологическая функция ПОР. Последний этап гема окисления млекопитающих гемоксигеназы требует POR и O 2 . В дрожжах ПОР влияет на активность ферриредуктазы, вероятно, передавая электроны флавоцитохромной железоредуктазе. [6]
Генная организация [ править ]
Ген человека POR имеет 16 экзонов, и экзоны 2-16 кодируют белок POR из 677 аминокислот [7] (NCBI NP_000932.2). У человека на хромосоме 7 (7q11.23) имеется единственная копия гена POR размером 50 т.п.н. (NCBI NM_000941.2).
Мутации и полиморфизмы [ править ]
ПОР
Доступные конструкции
PDB
Ортолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB
1B1C , 3FJO , 3QE2 , 3QFC , 3QFR , 3QFS , 3QFT
Идентификаторы
Псевдонимы
ПОР , СЛР, CYP450R, оксидоредуктаза цитохрома p450, оксидоредуктаза P450
• регуляция пролиферации хрящевых хондроцитов пластинки роста • катаболический процесс нитрата • негативная регуляция активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующая в апоптотическом процессе • клеточный ответ на стимул фолликулостимулирующего гормона • позитивная регуляция сглаженного сигнального пути • реакция на питательные вещества • деметилирование • оксид азота катаболический процесс • негативная регуляция апоптотического процесса • позитивная регуляция активности монооксигеназы • негативная регуляция активности липазы • внутреннее ацетилирование пептидил-лизина • регуляция процесса метаболизма холестерина • клеточный ответ на стимул пептидного гормона • окисление жирных кислот • положительное регулирование дифференцировки хондроцитов • клеточный процесс метаболизма фторорганических соединений • процесс метаболизма флавоноидов • положительное регулирование процесса биосинтеза холестерина • положительное регулирование процесса биосинтеза стероидных гормонов • окислительно-восстановительное процесс • клеточный ответ на стимул гонадотропина • ответ на лекарство • процесс метаболизма карнитина • процесс метаболизма ксенобиотиков • цепь переноса электронов • ответ на гормон
Пять миссенс-мутаций (A287P, R457H, V492E, C569Y и V608F) и мутация сплайсинга в генах POR были обнаружены у пациентов, у которых были гормональные свидетельства комбинированного дефицита двух стероидогенных ферментов цитохрома P450 - P450c17 CYP17A1 , который катализирует стероид 17α- гидроксилирование и реакция лиазы 17,20 и 21-гидроксилаза P450c21 , которая катализирует 21-гидроксилирование стероида. [12] Также была идентифицирована другая миссенс-мутация POR - Y181D. [13] Пятнадцать из девятнадцати пациентов с аномальными гениталиями и нарушенным стероидогенезом были гомозиготными или явно гетерозиготными по соединениям по мутациям POR, которые разрушали или резко ингибировали активность POR. [14]
Идентифицировано более 200 вариаций гена POR. [15] [16]
Дефицит ПОР - смешанная оксидазная болезнь [ править ]
Дефицит ПОР - новейшая форма врожденной гиперплазии надпочечников, впервые описанная в 2004 году [12].Индексная пациентка - новорожденная девочка из Японии 46 лет, XX г. с краниосиностозом, гипертелоризмом, гипоплазией средней зоны лица, радиоплечевым синостозом, арахнодактилией и нарушением стероидогенеза. Однако клинические и биохимические характеристики пациентов с дефицитом ПОР давно известны в литературе как так называемая смешанная оксидазная болезнь, поскольку дефицит ПОР обычно проявляет стероидный профиль, предполагающий комбинированный дефицит стероид-21-гидроксилазы и 17α-гидроксилазы / 17. 20 лиазных активностей. Клинический спектр дефицита ПОР варьируется от серьезно пораженных детей с неоднозначными гениталиями, надпочечниковой недостаточностью и синдромом скелетной мальформации Антли-Бикслера (ABS) до лиц с легкой степенью поражения с признаками синдрома поликистозных яичников. Некоторые пациенты с ПОР родились от матерей, которые стали вирилизованными во время беременности.предполагая недостаточную плацентарную ароматизацию андрогенов плода из-за поражения в микросомахароматазы, приводящей к низкой продукции эстрогена, что позже было подтверждено более низкой активностью ароматазы, вызванной мутациями POR. [17] [18] Однако было также высказано предположение, что вирилизация плода и матери при дефиците ПОР может быть вызвана повышенным синтезом дигидротестостерона гонадными железами плода через альтернативный « черный ход », впервые описанный у сумчатых, а затем подтвержденный у людей. [19] Газовая хроматография / масс-спектрометрический анализ стероидов в моче беременных женщин, несущих плод с дефицитом ПОР, описанный в предыдущем отчете, также подтверждает существование этого пути, [20] [21]и актуальность «черного хода» наряду с POR-зависимым стероидогенезом стала более ясной из недавних исследований. [19] Роль мутаций POR за пределами CAH изучается; и такие вопросы, как то, как мутации POR вызывают костные аномалии и какую роль варианты POR играют в метаболизме лекарств печеночными P450, рассматриваются в недавних публикациях. [22] [23] [24] [25] [26] Однако сообщения об АБС у некоторых потомков матерей, получавших флуконазол, противогрибковый агент, который препятствует биосинтезу холестерина на уровне активности CYP51, - указывают на то, что лекарственное средство неэффективно. метаболизм может быть результатом недостаточной активности ПОР. [27]
Синдром Вильямса [ править ]
Синдром Вильямса - это генетическое заболевание, характеризующееся делецией генетического материала приблизительно на 1,2 МБ из гена POR (POR). Клетки с этой генетической делецией демонстрируют сниженную транскрипцию ПОР, по-видимому, из-за потери цис-регуляторного элемента, который изменяет экспрессию этого гена. [28] Некоторые люди с синдромом Вильямса демонстрируют характеристики дефицита ПОР, включая лучевой синостоз и другие аномалии скелета. [29] Отмечены случаи легкого нарушения синтеза кортизола и андрогенов, [30]однако, несмотря на то, что дефицит ПОР нарушает синтез андрогенов, у пациентов с синдромом Вильямса часто наблюдается повышенный уровень андрогенов. [31] Подобное повышение уровня тестостерона наблюдалось на модели мышей, у которой глобально снизилась экспрессия ПОР. [32]
Структура [ править ]
Определена трехмерная кристаллическая структура ПОР человека. [33] Молекула состоит из четырех структурных доменов: FMN-связывающего домена, связывающего домена, FAD-связывающего домена и NADPH-связывающего домена. FMN-связывающий домен подобен структуре FMN-содержащего белка флаводоксина , тогда как FAD-связывающий домен и NADPH-связывающие домены аналогичны таковым у флавопротеин-ферредоксин-NADP + редуктазы (FNR). Связывающий домен расположен между флаводоксин-подобным и FNR-подобным доменами.
Гомологи POR [ править ]
Другими ферментами, содержащими гомологи ПОР, являются синтаза оксида азота ( ЕС 1.14.13.39 ), НАДФН: сульфитредуктаза ( ЕС 1.8.1.2 ) и метионинсинтаза редуктаза ( ЕС 1.16.1.8 ).
См. Также [ править ]
Бэкдор андрогенов
Системы, содержащие P450
Ссылки [ править ]
^ Пандей А.В., Flück CE (май 2013). «Оксидоредуктаза NADPH P450: структура, функции и патология заболеваний». Фармакология и терапия . 138 (2): 229–54. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2013.01.010 . PMID 23353702 .
↑ Jensen K, Møller BL (февраль 2010 г.). «Растительные оксидоредуктазы НАДФН-цитохрома Р450». Фитохимия . 71 (2–3): 132–41. DOI : 10.1016 / j.phytochem.2009.10.017 . PMID 19931102 . Было показано, что СЛР локализуется в эндоплазматическом ретикулуме в начале 1960-х годов (Williams and Kamin, 1962).
^ Лу AY, Junk KW, Coon MJ (июль 1969). «Разделение системы омега-гидроксилирования цитохрома Р-450 микросом печени на три компонента» . Журнал биологической химии . 244 (13): 3714–21. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 83427-5 . PMID 4389465 .
Перейти ↑ Shen AL, O'Leary KA, Kasper CB (февраль 2002 г.). «Связь множественных дефектов развития и эмбриональной летальности с потерей микросомальной НАДФН-цитохром Р450 оксидоредуктазы» . Журнал биологической химии . 277 (8): 6536–41. DOI : 10.1074 / jbc.M111408200 . PMID 11742006 .
↑ Gu J, Weng Y, Zhang QY, Cui H, Behr M, Wu L, Yang W, Zhang L, Ding X (июль 2003 г.). «Печеночно-специфическая делеция гена редуктазы NADPH-цитохрома P450: влияние на гомеостаз холестерина в плазме, а также функцию и регуляцию микросомального цитохрома P450 и гемоксигеназы» . Журнал биологической химии . 278 (28): 25895–901. DOI : 10.1074 / jbc.M303125200 . PMID 12697746 .
^ Lesuisse Е, Casteras-Симона М, Р Лаббе (ноябрь 1997 года). «Редуктаза цитохрома Р-450 отвечает за активность ферриредуктазы, связанную с изолированными плазматическими мембранами Saccharomyces cerevisiae». Письма о микробиологии FEMS . 156 (1): 147–52. DOI : 10.1016 / S0378-1097 (97) 00418-7 . PMID 9368374 .
^ Haniu M, МакМанус ME, Birkett DJ, Lee TD, Шивели JE (октябрь 1989). «Структурный и функциональный анализ НАДФН-цитохром Р-450 редуктазы из печени человека: полная последовательность человеческого фермента и сайтов связывания НАДФН». Биохимия . 28 (21): 8639–45. DOI : 10.1021 / bi00447a054 . PMID 2513880 .
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000127948 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005514 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b Flück CE, Tajima T, Pandey AV, Arlt W, Okuhara K, Verge CF, Jabs EW, Mendonça BB, Fujieda K, Miller WL (март 2004 г.). «Мутантная оксидоредуктаза P450 вызывает нарушение стероидогенеза с синдромом Антли-Бикслера и без него» . Генетика природы . 36 (3): 228–30. DOI : 10.1038 / ng1300 . PMID 14758361 .
^ Arlt W, Walker EA, Draper N, Ivison HE, Ride JP, Hammer F, Chalder SM, Borucka-Mankiewicz M, Hauffa BP, Malunowicz EM, Stewart PM, Shackleton CH (июнь 2004 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников, вызванная мутантной оксидоредуктазой P450 и синтезом андрогенов человека: аналитическое исследование». Ланцет . 363 (9427): 2128–35. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (04) 16503-3 . PMID 15220035 . S2CID 32705841 .
↑ Хуанг Н., Пандей А.В., Агравал В., Рирдон В., Лапунзина П.Д., Моват Д., Джабс Е.В., Ван Влит Г., Мешок Дж., Флюк CE, Миллер В. «Разнообразие и функция мутаций в оксидоредуктазе p450 у пациентов с синдромом Антли-Бикслера и нарушенным стероидогенезом» . Американский журнал генетики человека . 76 (5): 729–49. DOI : 10.1086 / 429417 . PMC 1199364 . PMID 15793702 .
^ Пандей А.В., Sproll P (214). «Фармакогеномика оксидоредуктазы Р450 человека» . Границы фармакологии . 5 : 103. DOI : 10.3389 / fphar.2014.00103 . PMC 4023047 . PMID 24847272 .
^ Буркхард ФЗ Parween S, Udhane SS, Flück CE, Пандей AV (апрель 2016). «Дефицит оксидоредуктазы P450: анализ мутаций и полиморфизмов» . Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 165 (Pt A): 38–50. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2016.04.003 . PMID 27068427 .
^ Parween, Shaheena; Фернандес-Кансио, Моника; Бенито-Санс, Сара; Каматс, Нурия; Веласкес, Мария Наталья Рохас; Лопес-Сигуэро, Хуан-Педро; Udhane, Sameer S .; Кагава, Норио; Flück, Christa E .; Ауди, Лаура; Панди, Амит В. (2020-02-15). «Молекулярные основы дефицита CYP19A1 у пациента 46, XX с мутацией R550W в POR: расширение фенотипа PORD» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 105 (4): e1272 – e1290. DOI : 10,1210 / clinem / dgaa076 . ISSN 1945-7197 . PMID 32060549 .
^ Пандей А.В., Kempná P, G Хофер, Маллис PE, Flück CE (октябрь 2007). «Модуляция активности человеческого CYP19A1 с помощью мутантной оксидоредуктазы NADPH P450». Молекулярная эндокринология . 21 (10): 2579–95. DOI : 10.1210 / me.2007-0245 . PMID 17595315 .
^ a b Flück CE, Meyer-Böni M, Pandey AV, Kempná P, Miller WL, Schoenle EJ, Biason-Lauber A (август 2011 г.). «Почему мальчики будут мальчиками: для половой дифференциации мужчин необходимы два пути биосинтеза андрогенов яичек плода» . Американский журнал генетики человека . 89 (2): 201–18. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2011.06.009 . PMC 3155178 . PMID 21802064 .
^ Reisch Н, Тейлор А.Е., Ногейра Е.Ф., Asby ди - джей, Дхир В, Берри А, Н Крона, Auchus RJ, Шеклтон СН, Хэнли Н.А., Arlt Вт (октябрь 2019). «Альтернативный путь биосинтеза андрогенов и вирилизация человеческого плода и женщины» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (44): 22294–22299. DOI : 10.1073 / pnas.1906623116 . PMC 6825302 . PMID 31611378 .
^ Шеклтон C, Marcos J, Arlt W, Hauffa BP (август 2004). «Пренатальная диагностика дефицита оксидоредуктазы P450 (ORD): расстройство, вызывающее низкий уровень эстриола при беременности, вирилизацию матери и плода и фенотип синдрома Антли-Бикслера». Американский журнал медицинской генетики Часть А . 129А (2): 105–12. DOI : 10.1002 / ajmg.a.30171 . PMID 15316970 . S2CID 22583190 .
^ Flück CE, Маллис PE, Пандей AV (октябрь 2010). «Снижение активности печеночного метаболизма CYP3A4, вызванное мутациями оксидоредуктазы P450, выявленное у пациентов с нарушенным метаболизмом стероидов». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 401 (1): 149–53. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2010.09.035 . PMID 20849814 .
^ Tomalik-Scharte D, D Maiter, Kirchheiner Дж, Ivison ОН, Фур U, Arlt Вт (декабрь 2010 г.). «Нарушение метаболизма печеночных препаратов и стероидов при врожденной гиперплазии надпочечников из-за недостаточности оксидоредуктазы P450» . Европейский журнал эндокринологии . 163 (6): 919–24. DOI : 10,1530 / EJE-10-0764 . PMC 2977993 . PMID 20844025 .
^ Sandee Д, Морриссей К, Agrawal V, Там HK, Крамер М., Трейси Т. С., Джакомини К., Миллер WL (ноябрь 2010 г.). «Влияние генетических вариантов оксидоредуктазы P450 человека на катализ CYP2D6 in vitro» . Фармакогенетика и геномика . 20 (11): 677–86. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e32833f4f9b . PMC 5708132 . PMID 20940534 .
^ Agrawal V, Choi JH, Giacomini К. Миллер WL (октябрь 2010). «Субстрат-специфическая модуляция активности CYP3A4 генетическими вариантами оксидоредуктазы цитохрома P450» . Фармакогенетика и геномика . 20 (10): 611–8. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e32833e0cb5 . PMC 2940949 . PMID 20697309 .
^ Flück CE, Пандей AV (март 2016). «Влияние на активность CYP19A1 мутациями в оксидоредуктазе цитохрома P450 NADPH». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 165 (Pt A): 64–70. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2016.03.031 . PMID 27032764 . S2CID 23498012 .
^ Merla G, Howald C, Henrichsen CN, Lyle R, Висс C, Zabot MT, Antonarakis SE, Reymond A (август 2006). «Субмикроскопическая делеция у пациентов с синдромом Вильямса-Бёрена влияет на уровни экспрессии негемизиготных фланкирующих генов» . Американский журнал генетики человека . 79 (2): 332–41. DOI : 10.1086 / 506371 . PMC 1559497 . PMID 16826523 .
^ Charvat KA, Hornstein L, Oestreich AE (1991). «Радио-локтевой синостоз при синдроме Вильямса. Часто ассоциированная аномалия». Детская радиология . 21 (7): 508–10. DOI : 10.1007 / bf02011725 . PMID 1771116 . S2CID 33765973 .
^ Итиносе М, Тохо К, Накамура К, Мацуда Н, Tokudome G, Охты М, Сакаи S, Сакаи O (июнь 1996 г.). «Синдром Вильямса, связанный с хронической почечной недостаточностью и различными эндокринологическими аномалиями» . Внутренняя медицина . 35 (6): 482–8. DOI : 10.2169 / internalmedicine.35.482 . PMID 8835601 .
^ Partsch CJ, Pankau R, Блюм WF, Гоши А, Вессель А (июль 1994 года). «Гормональная регуляция у детей и взрослых с синдромом Вильямса-Бёрена». Американский журнал медицинской генетики . 51 (3): 251–7. DOI : 10.1002 / ajmg.1320510316 . PMID 8074154 .
↑ Wu L, Gu J, Cui H, Zhang QY, Behr M, Fang C, Weng Y, Kluetzman K, Swiatek PJ, Yang W, Kaminsky L, Ding X (январь 2005 г.). «Трансгенные мыши с гипоморфным геном редуктазы НАДФН-цитохром Р450: влияние на развитие, репродукцию и микросомальный цитохром Р450». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 312 (1): 35–43. DOI : 10,1124 / jpet.104.073353 . PMID 15328377 . S2CID 8292025 .
^ PDB : 3QE2 ); Ся К., Панда С.П., Марохник С.К., Мартасек П., Мастерс Б.С., Ким Дж.Дж. (август 2011 г.). «Структурные основы дефицита оксидоредуктазы НАДФН-цитохром Р450 человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (33): 13486–91. Bibcode : 2011PNAS..10813486X . DOI : 10.1073 / pnas.1106632108 . PMC 3158178 . PMID 21808038 .
Внешние ссылки [ править ]
Цитохром + P450 + редуктаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о дефиците оксидоредуктазы цитохрома P450
vтеФизиология в эндокринной системе
Нормативные системы
Гипоталамо-гипофизарно-тироидная ось
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось
Гипоталамо-гипофизарно-соматотропная ось
Гипоталамо-гипофизарно-пролактиновая ось
Гипоталамо-нейрогипофизарная система
Ренин-ангиотензиновая система
Метаболизм
Регулирование уровня сахара в крови
Метаболизм кальция
Поля
Нейроэндокринология
Детская эндокринология
Психонейроэндокринология
Репродуктивная эндокринология и бесплодие
Другой
Эффект Вольфа – Чайкоффа / эффект Йода -Базедова
vтеБелки : флавопротеины
Ацетолактатсинтаза
Ацил-КоА-дегидрогеназа
Фактор, вызывающий апоптоз
Бутирил-КоА дегидрогеназа
Криптохром
Цитохром b5 редуктаза
Цитокининдегидрогеназа
Дигидролипоамиддегидрогеназа
Флаводоксин
Метгемоглобин редуктаза
Метилентетрагидрофолатредуктаза
НАДН-дегидрогеназа
НАДФН оксидаза
Нитратредуктаза
Саркозиноксидаза
Тиоредоксинредуктаза
vтеОксидоредуктазы : НАДН или НАДФН ( EC 1.6)
1.6.1 : НАД / НАДФ
НАД (Ф) + трансгидрогеназа ( Si- специфическая)
НАД (Ф) + трансгидрогеназа ( Re / Si- специфическая)
