Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Цитохром P450
Структура ланостерин 14 α-деметилазы (CYP51) .png
Структура ланостерин 14α-деметилазы ( CYP51 )
Идентификаторы
Символp450
PfamPF00067
ИнтерПроIPR001128
PROSITEPDOC00081
SCOP22cpp / SCOPe / SUPFAM
OPM суперсемейство39
Белок OPM2бдм
Мембранома265
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Цитохромы Р450 ( CYPs ) представляют собой надсемейство из ферментов , содержащее гем в качестве кофактора , которые функционируют как монооксигеназы . [1] [2] [3] У млекопитающих эти белки окисляют стероиды , жирные кислоты и ксенобиотики и важны для выведения различных соединений, а также для синтеза и распада гормонов. В растениях эти белки важны для биосинтеза защитных соединений , жирных кислот и гормонов. [2]

Ферменты CYP были обнаружены во всех сферах жизни: животных , растений , грибов , протистов , бактерий и архей , а также в вирусах . [4] Однако они не вездесущи; например, у Escherichia coli они не обнаружены . [3] [5] По состоянию на 2018 год известно более 300 000 различных белков CYP. [6] [7]

CYP, как правило, представляют собой ферменты терминальной оксидазы в цепях переноса электронов , которые в целом классифицируются как системы, содержащие P450 . Термин «Р450» происходит от спектрофотометрического пика при длине волны от максимума поглощения фермента (450  нм ) , когда он находится в пониженном состоянии и в комплексе с монооксидом углерода . Большинству CYP требуется, чтобы белковый партнер доставил один или несколько электронов для восстановления железа (и, в конечном итоге, молекулярного кислорода ).

Номенклатура [ править ]

Гены, кодирующие ферменты CYP, и сами ферменты обозначаются корневым символом CYP для суперсемейства , за которым следует число, указывающее семейство генов , заглавная буква, указывающая подсемейство, и другая цифра для отдельного гена. При упоминании гена название выделяется курсивом . Например, CYP2E1 - это ген, кодирующий фермент CYP2E1 - один из ферментов, участвующих в метаболизме парацетамола (ацетаминофена). CYP номенклатура является официальным соглашением об именовании, хотя иногда CYP450 или CYP 450используется как синоним. Однако названия некоторых генов или ферментов для CYP могут отличаться от этой номенклатуры, указывая на каталитическую активность и название соединения, используемого в качестве субстрата. Примеры включают CYP5A1 , тромбоксана 2 - синтазы, сокращенно TBXAS1 ( Т HROM Б О Х АНЭ 2 S ynthase 1 ), и CYP51A1 , ланостерин 14-α-деметилазы, иногда неофициально сокращенно LDM в соответствии с его субстратом ( L anosterol) и активность ( D e M этилирование). [8]

Текущие правила номенклатуры предполагают, что члены новых семейств CYP имеют по крайней мере 40% идентичности аминокислот , в то время как члены подсемейств должны иметь по крайней мере 55% идентичности аминокислот. Существуют номенклатурные комитеты, которые присваивают и отслеживают как названия основных генов ( Домашняя страница Cytochrome P450 ), так и названия аллелей ( Комитет по номенклатуре аллелей CYP ). [9] [10]

Классификация [ править ]

Основная статья: P450-содержащие системы

В зависимости от природы белков, переносящих электрон, CYP можно разделить на несколько групп: [11]

Микросомальные системы P450
в котором электроны передаются от НАДФН через редуктазу цитохрома Р450 (по-разному CPR, POR или CYPOR). Цитохром b 5 (cyb 5 ) также может способствовать снижению мощности этой системы после восстановления цитохром b 5 редуктазой (CYB 5 R).
Митохондриальные системы P450
которые используют адренодоксинредуктазу и адренодоксин для переноса электронов от НАДФН к Р450.
Бактериальные системы P450
которые используют ферредоксинредуктазу и ферредоксин для переноса электронов на P450.
Системы CYB 5 R / cyb 5 / P450 , в которых оба электрона, необходимые для CYP, исходят от цитохрома b 5 .
Системы FMN / Fd / P450
первоначально обнаружен у видов Rhodococcus , у которых редуктаза, содержащая FMN- домен, слита с CYP.
Только P450
системы, не требующие внешнего понижающего питания. Известные из них включают тромбоксан - синтазы (CYP5), простациклина - синтазы (CYP8) и CYP74A ( алленовый оксида азота ).

Наиболее распространенная реакция, катализируемая цитохромами P450, - это монооксигеназная реакция, например, введение одного атома кислорода в алифатическое положение органического субстрата (RH), в то время как другой атом кислорода восстанавливается до воды:

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + НАДФ +

Во многих реакциях гидроксилирования (внедрение гидроксильных групп) используются ферменты CYP.

Механизм [ править ]

«Промежуточное соединение Fe (V)» в нижнем левом углу является упрощением: это Fe (IV) с радикальным гемовым лигандом .

Структура [ править ]

Активный центр цитохрома Р450 содержит гем- железный центр. Железо связано с белком через лиганд цистеина тиолата . Этот цистеин и несколько фланкирующих остатков являются высококонсервативными в известных CYP и имеют формальный шаблон консенсуса подписи PROSITE [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP ] - [GAD]. [12] Из-за огромного разнообразия реакций, катализируемых CYP, активность и свойства многих CYP во многих аспектах различаются. [13] Обычно каталитический цикл P450 протекает следующим образом:

Каталитический цикл [ править ]

  1. Субстрат связывается вблизи гемовой группы на стороне, противоположной аксиальному тиолату. Связывание субстрата вызывает изменение конформации активного центра, часто смещая молекулу воды из дистальной аксиальной координационной позиции гемового железа [14] и изменяя состояние гемового железа с низкоспинового на высокоспиновое. [15]
  2. Связывание субстрата индуцирует перенос электронов от НАД (Ф) Н через редуктазу цитохрома Р450 или другую ассоциированную редуктазу . [16]
  3. Молекулярный кислород связывается с образовавшимся центром гема двухвалентного железа в дистальной аксиальной координационной позиции, первоначально давая аддукт двуокиси кислорода, похожий на окси-миоглобин.
  4. Второй электрон переносится, либо из цитохром Р450 - редуктазы , ферредоксинов или цитохрома Ь 5 , уменьшая Fe-O 2 аддукт , чтобы дать кратковременный пероксо состоянии.
  5. Пероксогруппа, образованная на стадии 4, быстро протонируется дважды, высвобождая одну молекулу воды и образуя высокореактивные частицы, называемые P450 Соединением 1 (или просто Соединением I). Этот высокореакционноспособный промежуточный продукт был выделен в 2010 г. [17] P450 Соединение 1 представляет собой оксо (или феррильный ) вид железа (IV) с дополнительным окислительным эквивалентом, делокализованным по лигандам порфирина и тиолата. Доказательств альтернативы перферрилжелезу (V) -оксо [14] нет. [17]
  6. В зависимости от задействованного субстрата и фермента, ферменты P450 могут катализировать любую из множества реакций. Гипотетическое гидроксилирование показано на этой иллюстрации. После того, как продукт высвобождается из активного центра, фермент возвращается в исходное состояние, а молекула воды возвращается, чтобы занять дистальную координационную позицию ядра железа.
Механизм отскока кислорода, используемый цитохромом P450 для преобразования углеводородов в спирты под действием «соединения I», оксида железа (IV), связанного с катионом-радикалом гема.
  1. Альтернативный путь монооксигенации - через «пероксидный шунт» (путь «S» на рисунке). Этот путь влечет за собой окисление комплекса трехвалентного железа с субстратом донорами атомов кислорода, такими как пероксиды и гипохлориты. [18] Гипотетический пероксид «XOOH» показан на диаграмме.

Спектроскопия [ править ]

Связывание субстрата отражается на спектральных свойствах фермента с увеличением поглощения при 390 нм и уменьшением при 420 нм. Его можно измерить с помощью разностной спектроскопии и называется разностным спектром «типа I» (см. График на вставке на рисунке). Некоторые подложки вызывают противоположное изменение спектральных свойств, спектр «обратного типа I», в результате процессов, которые пока не ясны. Ингибиторы и некоторые субстраты, которые связываются непосредственно с гемовым железом, вызывают разностный спектр типа II с максимумом при 430 нм и минимумом при 390 нм (см. График на вставке на рисунке). Если восстанавливающие эквиваленты недоступны, этот комплекс может оставаться стабильным, что позволяет определять степень связывания с помощью измерений оптической плотности in vitro [18]C: Если окись углерода (CO) связывается с восстановленным P450, каталитический цикл прерывается. Эта реакция дает классический разностный спектр CO с максимумом при 450 нм.

P450s у людей [ править ]

CYP человека - это в первую очередь связанные с мембраной белки [19], расположенные либо на внутренней мембране митохондрий, либо в эндоплазматическом ретикулуме клеток. CYP метаболизируют тысячи эндогенных и экзогенных химических веществ. Некоторые CYP метаболизируют только один (или очень мало) субстратов, например CYP19 ( ароматаза ), тогда как другие могут метаболизировать несколько субстратов . Обе эти характеристики определяют их центральное значение в медицине . Ферменты цитохрома P450 присутствуют в большинстве тканей тела и играют важную роль в синтезе и распаде гормонов (включаясинтез и метаболизм эстрогена и тестостерона ), синтез холестерина и метаболизм витамина D. Ферменты цитохрома P450 также участвуют в метаболизме потенциально токсичных соединений, включая лекарства и продукты эндогенного метаболизма, такие как билирубин , главным образом в печени .

Проект « Геном человека» выявил 57 генов человека, кодирующих различные ферменты цитохрома P450. [20]

Метаболизм наркотиков [ править ]

Доля противогрибковых препаратов, метаболизируемых разными семействами CYP. [21]
Дополнительная информация: метаболизм лекарств

CYP являются основными ферментами, участвующими в метаболизме лекарств , на их долю приходится около 75% общего метаболизма. [22] Большинство лекарств дезактивируются цитохромами CYP либо напрямую, либо путем облегчения выведения из организма. Кроме того, многие вещества биоактивируются CYP с образованием своих активных соединений, таких как антитромбоцитарный препарат клопидогрель .

Взаимодействие с наркотиками [ править ]

Многие лекарственные препараты могут увеличивать или уменьшать активность различных изоферментов CYP либо путем индукции биосинтеза изофермента ( индукция фермента ), либо путем прямого ингибирования активности CYP ( ингибирование фермента ). Классический пример включает противоэпилептические препараты , такие как фенитоин , который индуцирует CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 .

Влияние на активность изофермента CYP является основным источником неблагоприятных лекарственных взаимодействий , поскольку изменения активности фермента CYP могут влиять на метаболизм и клиренс различных лекарств. Например, если один препарат подавляет метаболизм другого препарата, опосредованный CYP, второе лекарство может накапливаться в организме до токсичных уровней. Следовательно, эти лекарственные взаимодействия могут потребовать корректировки дозировки или выбора лекарств, которые не взаимодействуют с системой CYP. Такие лекарственные взаимодействия особенно важно учитывать при использовании жизненно важных для пациента лекарств, лекарств со значительными побочными эффектами или лекарств с узким терапевтическим индексом., но любое лекарство может иметь измененную плазменную концентрацию из-за измененного метаболизма лекарства.

Многие субстраты для CYP3A4 - это препараты с узким терапевтическим индексом, такие как амиодарон [23] или карбамазепин . [24] Поскольку эти препараты метаболизируются CYP3A4, их средний уровень в плазме может увеличиваться из-за ингибирования ферментов или снижаться из-за индукции ферментов.

Взаимодействие с другими веществами [ править ]

Встречающиеся в природе соединения также могут индуцировать или ингибировать активность CYP. Например, было обнаружено , что биоактивные соединения, обнаруженные в грейпфрутовом соке и некоторых других фруктовых соках, включая бергамоттин , дигидроксибергамоттин и парадицин-A , ингибируют опосредованный CYP3A4 метаболизм некоторых лекарств , что приводит к повышенной биодоступности и, таким образом, высокой вероятности передозировка . [25] Из-за этого риска обычно рекомендуется полностью избегать грейпфрутового сока и свежих грейпфрутов во время приема наркотиков. [26]

Другие примеры:

  • Зверобой , распространенное лечебное средство на травах, индуцирует CYP3A4 , но также подавляет CYP1A1 , CYP1B1 . [27] [28]
  • Табакокурение индуцирует CYP1A2 (например, субстратами CYP1A2 являются клозапин , оланзапин и флувоксамин ) [29]
  • Было также показано, что в относительно высоких концентрациях сок карамболя ингибирует CYP2A6 и другие CYP. [30] Кресс-салат также является известным ингибитором цитохрома P450 CYP2E1 , что может привести к изменению метаболизма лекарств у людей, принимающих определенные лекарства (например, хлорзоксазон ). [31]
  • Было обнаружено, что трибутилолово подавляет функцию цитохрома P450, что приводит к маскулинизации моллюсков. [32]
  • Желтокорень с его двумя известными алкалоидами берберином и гидрастином , как было показано, изменяет ферментативную активность маркера P450 (включая CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4). [33]

Другие специфические функции CYP [ править ]

Стероидные гормоны [ править ]

Стероидогенез , демонстрирующий многие ферментативные активности, выполняемые ферментами цитохрома P450. [34] HSD: гидроксистероиддегидрогеназа.

Подмножество ферментов цитохрома P450 играет важную роль в синтезе стероидных гормонов ( стероидогенез ) надпочечниками , гонадами и периферическими тканями:

  • CYP11A1 (также известный как P450scc или P450c11a1) в митохондриях надпочечников влияет на «активность, ранее известную как 20,22-десмолаза» (стероид 20α-гидроксилаза, стероид 22-гидроксилаза, разрыв боковой цепи холестерина ).
  • CYP11B1 (кодирующий белок P450c11β) , обнаруженным в внутренней митохондриальной мембране из коры надпочечников имеют стероид-11 & beta ; гидроксилазы, стероидные 18-гидроксилазу , и стероидные 18-methyloxidase деятельность.
  • CYP11B2 (кодирующий белок P450c11AS), обнаруженный только в митохондриях клубочковой зоны надпочечников , обладает активностью стероидной 11β-гидроксилазы, стероидной 18-гидроксилазы и стероид-18-метилоксидазы.
  • CYP17A1 в эндоплазматическом ретикулуме коры надпочечников обладает стероидной 17α-гидроксилазной и 17,20-лиазной активностями.
  • CYP21A2 (P450c21) в коре надпочечников проводит активность 21-гидроксилазы .
  • CYP19A (P450arom, ароматазы ) в эндоплазматической сети из гонад , мозга , жировой ткани , и в других местах катализирует ароматизацию андрогенов в эстрогены .

Полиненасыщенные жирные кислоты и эйкозаноиды [ править ]

Некоторые ферменты цитохрома P450 имеют решающее значение для метаболизма полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) до биологически активных межклеточных сигнальных молекул ( эйкозаноидов ) и / или метаболизма биологически активных метаболитов ПНЖК до менее активных или неактивных продуктов. Эти CYP обладают активностью фермента цитохрома P450 омега-гидроксилазы и / или эпоксигеназы .

  • CYP1A1 , CYP1A2 и CYP2E1 метаболизируют эндогенные ПНЖК в сигнальные молекулы: они метаболизируют арахидоновую кислоту (т.е. АК) до 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (например, 19-HETE; см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ); от эйкозапентаеновой кислоты (т.е. EPA) до эпоксиэйкозатетраеновых кислот (т.е. EEQ); и докозагексаеновая кислота (т.е. DHA) до эпоксидокозапентаеновых кислот (т.е. EDP).
  • CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 и CYP2J2 метаболизируют эндогенные ПНЖК до сигнальных молекул: они метаболизируют АК до эпоксиэйкозатетраеновых кислот (т.е. EET); EPA для EEQs; и DHA в EDP.
  • CYP2S1 метаболизирует PUFA до сигнальных молекул: он метаболизирует AA в EET и EPA в EEQ.
  • CYP3A4 метаболизирует АА в сигнальные молекулы EET.
  • CYP4A11 метаболизирует эндогенные ПНЖК до сигнальных молекул: метаболизирует АА до 20-HETE и EET; он также гидроксилирует DHA до 22-гидрокси-DHA (т.е. 12-HDHA).
  • CYP4F2 , CYP4F3A и CYP4F3B (см. CYP4F3 для последних двух CYP) метаболизируют ПНЖК до сигнальных молекул: они метаболизируют АА до 20-НЕТЕ. Они также метаболизируют EPA до 19-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты (19-HEPE) и 20-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты (20-HEPE), а также метаболизируют DHA до 22-HDA. Они также инактивируют или снижают активность сигнальных молекул: они метаболизируют лейкотриен B4 (LTB4) до 20-гидрокси-LTB4, 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE) до 5,20-дигЕТЕ, 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты (5- оксо-ETE) в 5-оксо, 20-гидрокси-ETE, 12-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (12-HETE) в 12,20-дигенет, EET в 20-гидрокси-EET и липоксины в 20-гидрокси-продукты.
  • CYP4F8 и CYP4F12 метаболизируют ПНЖК до сигнальных молекул: они превращают EPA в EEQ и DHA в EDP. Они также метаболизируют АК до 18-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (18-HETE) и 19-HETE.
  • CYP4F11 инактивирует или снижает активность сигнальных молекул: он метаболизирует LTB4 до 20-гидрокси-LTB4, (5-HETE) до 5,20-diHETE, (5-оксо-ETE) до 5-оксо, 20-гидрокси-ETE, (12-HETE) в 12,20-дигенет, EET в 20-гидрокси-EET и липоксины в 20-гидрокси-продукты.
  • Ω -гидроксилаты CYP4F22 очень длинные « жирные кислоты с очень длинной цепью », то есть жирные кислоты, содержащие 28 или более атомов углерода. Ω-гидроксилирование этих жирных кислот имеет решающее значение для создания и поддержания водонепроницаемой функции кожи; аутосомно-рецессивные инактивирующие мутации CYP4F22 связаны с подтипом ламеллярного ихтиоза врожденной ихтиозиформной эритродемы у людей. [35]

Семейства CYP у людей [ править ]

У людей 57 генов и более 59 псевдогенов, разделенных на 18 семейств генов цитохрома P450 и 43 подсемейства. [36] Это сводка генов и белков, которые они кодируют. См. Домашнюю страницу Номенклатурного комитета цитохрома P450 для получения подробной информации. [20]

СемьяФункцияЧленыГеныпсевдогены
CYP1метаболизм лекарств и стероидов (особенно эстрогенов ), отравление бензо [ а ] пиреном (образование (+) - бензо [ а ] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида )3 подсемейства, 3 гена, 1 псевдогенCYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1CYP1D1P
CYP2метаболизм лекарств и стероидов13 подсемейств, 16 генов, 16 псевдогеновCYP2A6 , CYP2A7 , CYP2A13 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP2F1 , CYP2J2 , CYP2R1 , CYP2S1 , CYP2U1 , CYP2W1Слишком много, чтобы перечислить
CYP3метаболизм лекарств и стероидов (включая тестостерон )1 подсемейство, 4 гена, 4 псевдогенаCYP3A4 , CYP3A5 , CYP3A7 , CYP3A43CYP3A51P, CYP3A52P, CYP3A54P, CYP3A137P
CYP4метаболизм арахидоновой кислоты или жирных кислот6 подсемейств, 12 генов, 10 псевдогеновCYP4A11 , CYP4A22 , CYP4B1 , CYP4F2 , CYP4F3 , CYP4F8 , CYP4F11 , CYP4F12 , CYP4F22 , CYP4V2 , CYP4X1 , CYP4Z1Слишком много, чтобы перечислить
CYP5тромбоксан А 2 синтаза1 подсемейство, 1 генCYP5A1
CYP7биосинтез желчных кислот 7-альфа-гидроксилаза стероидного ядра2 подсемейства, 2 генаCYP7A1 , CYP7B1
CYP8разнообразный2 подсемейства, 2 генаCYP8A1 ( простациклинсинтаза ), CYP8B1 (биосинтез желчных кислот)
CYP11биосинтез стероидов2 подсемейства, 3 генаCYP11A1 , CYP11B1 , CYP11B2
CYP17биосинтез стероидов , 17-альфа-гидроксилаза1 подсемейство, 1 генCYP17A1
CYP19биосинтез стероидов : ароматаза синтезирует эстроген1 подсемейство, 1 генCYP19A1
CYP20неизвестная функция1 подсемейство, 1 генCYP20A1
CYP21биосинтез стероидов1 подсемейство, 1 ген, 1 псевдогенCYP21A2CYP21A1P
CYP24деградация витамина D1 подсемейство, 1 генCYP24A1
CYP26гидроксилаза ретиноевой кислоты3 подсемейства, 3 генаCYP26A1 , CYP26B1 , CYP26C1
CYP27разнообразный3 подсемейства, 3 генаCYP27A1 ( биосинтез желчных кислот ), CYP27B1 (витамин D 3 1-альфа-гидроксилаза, активирует витамин D 3 ), CYP27C1 (функция неизвестна)
CYP397-альфа-гидроксилирование 24-гидроксихолестерина1 подсемейство, 1 генCYP39A1
CYP46холестерин 24-гидроксилаза1 подсемейство, 1 ген, 1 псевдогенCYP46A1CYP46A4P
CYP51биосинтез холестерина1 подсемейство, 1 ген, 3 псевдогенаCYP51A1 ( ланостерин 14-альфа-деметилаза)CYP51P1, CYP51P2, CYP51P3

P450s других видов [ править ]

Животные [ править ]

Многие животные имеют столько же или больше генов CYP, чем люди. Сообщаемое количество варьируется от 35 генов у губки Amphimedon queenslandica до 235 генов у цефалохордовых Branchiostoma floridae . [37] У мышей есть гены для 101 CYP, а у морских ежей их даже больше (возможно, до 120 генов). [38] Предполагается, что большинство ферментов CYP обладают монооксигеназной активностью, как и в случае большинства исследованных CYP млекопитающих (за исключением, например, CYP19 и CYP5 ). Секвенирование генов и геномов намного опережает биохимическиехарактеристика ферментативной функции, хотя были обнаружены многие гены с близкой гомологией к CYP с известной функцией, что дает ключ к разгадке их функции.

Классы CYP, наиболее часто исследуемые у животных, кроме человека, либо участвуют в развитии (например, метаболизм ретиноевой кислоты или гормонов ), либо участвуют в метаболизме токсичных соединений (таких как гетероциклические амины или полиароматические углеводороды ). Часто наблюдаются различия в регуляции генов или функции ферментов.цитохромов у родственных животных, которые объясняют наблюдаемые различия в чувствительности к токсичным соединениям (например, неспособность собак метаболизировать ксантины, такие как кофеин). Некоторые лекарства подвергаются метаболизму у обоих видов с помощью разных ферментов, в результате чего образуются разные метаболиты, в то время как другие лекарства метаболизируются у одного вида, но выводятся в неизменном виде у другого вида. По этой причине реакция одного вида на вещество не является надежным показателем воздействия вещества на человека. Drosophila mettleri - это разновидность дрозофилы пустыни Сонора, которая использует повышенную экспрессию гена CYP28A1 для детоксикации кактусовой гнили . Мухи этого вида адаптировали повышенную регуляцию этого гена из-за воздействия высоких уровней алкалоидов на растения-хозяева.

CYP были тщательно исследованы на мышах , крысах , собаках и, в меньшей степени, на рыбках данио , чтобы облегчить использование этих модельных организмов при открытии лекарств и токсикологии . Недавно CYP были обнаружены у видов птиц, в частности у индеек, что может оказаться полезной моделью для исследования рака у людей. [39] Было обнаружено, что CYP1A5 и CYP3A37 у индеек очень похожи на CYP1A2 и CYP3A4 человека, соответственно, с точки зрения их кинетических свойств, а также метаболизма афлатоксина B1. [40]

CYP также были тщательно изучены у насекомых , часто для понимания устойчивости к пестицидам . Например, CYP6G1 связана с устойчивостью к инсектицидам в ДДТ резистентные дрозофилы [41] и CYP6M2 в комар малярия вектор Anopheles gambiae способен непосредственно метаболизирующих пиретроиды . [42]

Микробный [ править ]

Микробные цитохромы P450 часто являются растворимыми ферментами и участвуют в различных метаболических процессах. Распределение P450 в бактериях очень вариабельно: многие бактерии не имеют идентифицированных P450 (например, кишечная палочка). Некоторые бактерии, преимущественно актиномицеты, имеют многочисленные P450 (например, [43] [44] ). Те , до сих пор определены , как правило , участвуют в обоих биотрансформации ксенобиотиков соединений (например , CYP105A1 из Streptomyces griseolus усваивает сульфонилмочевины гербициды до менее токсичных производных, [45] ) , или являются частью специализированных метаболитов биосинтетических путей (например , CYP170B1 катализирует производство sesquiterpenoid albaflavenone в Streptomyces Альбус [46]). Хотя еще не было показано, что P450 является важным для микроба, семейство CYP105 является высококонсервативным с представителем в каждом секвенированном геноме стрептомицетов . [47]Из-за растворимости бактериальных ферментов P450 обычно считается, что с ними легче работать, чем с преимущественно мембраносвязанными эукариотическими ферментами P450. Это, в сочетании с замечательной химией, которую они катализируют, привело ко многим исследованиям с использованием гетерологически экспрессируемых белков in vitro. В нескольких исследованиях изучалось, что делают P450 in vivo, каковы природные субстраты и как P450 способствуют выживанию бактерий в естественной среде. Здесь перечислены три примера, которые внесли значительный вклад в структурные и механистические исследования, но много разных семьи существуют.

  • Цитохром P450 cam (CYP101A1), происходящий из Pseudomonas putida , использовался в качестве модели для многих цитохромов P450 и был первой трехмерной структурой белка цитохрома P450, решенной с помощью рентгеновской кристаллографии. Этот фермент является частью каталитического цикла гидроксилирования камфары, состоящего из двух стадий переноса электрона от путидаредоксина , кофактора белка, содержащего кластеры 2Fe-2S.
  • Цитохром P450 eryF (CYP107A1), происходящий из актиномицетовой бактерии Saccharopolyspora erythraea , отвечает за биосинтез антибиотика эритромицина путем C6-гидроксилирования макролида 6-дезоксиэритронолида B.
  • Цитохром P450 BM3 (CYP102A1) из почвенной бактерии Bacillus megaterium катализирует НАДФН-зависимое гидроксилирование некоторых длинноцепочечных жирных кислот в положениях от ω – 1 до ω – 3. В отличие от почти всех других известных CYP (за исключением CYP505A1, цитохрома P450 foxy), он представляет собой естественный гибридный белок между доменом CYP и кофактором-донором электронов. Таким образом, BM3 потенциально очень полезен в биотехнологических приложениях. [48] [49]
  • Цитохром P450 119 ( CYP119A1 ), выделенный из термофильной археи Sulfolobus solfataricus [50] , был использован в различных механистических исследованиях. [17] Поскольку термофильные ферменты эволюционировали, чтобы функционировать при высоких температурах, они имеют тенденцию функционировать медленнее при комнатной температуре (если вообще работают) и поэтому являются отличными механистическими моделями.

Грибы [ править ]

Обычно используемые противогрибковые препараты класса азола действуют путем ингибирования 14α-деметилазы цитохрома P450 грибов . Это прерывает превращение ланостерина в эргостерин , компонент клеточной мембраны грибка. (Это полезно только потому, что человеческий P450 имеет другую чувствительность; именно так работает этот класс противогрибковых средств .) [51]

В настоящее время ведутся серьезные исследования грибковых P450, поскольку ряд грибов патогенны для человека (например, дрожжи Candida и Aspergillus ) и растений.

Cunninghamella elegans является кандидатом на использование в качестве модели метаболизма лекарств у млекопитающих.

Растения [ править ]

Цитохромы P450 растений участвуют в широком спектре биосинтетических реакций и нацелены на широкий круг биомолекул. Эти реакции приводят к образованию различных конъюгатов жирных кислот , растительных гормонов , вторичных метаболитов , лигнинов и различных защитных соединений. [52] Аннотации генома растений позволяют предположить, что гены цитохрома P450 составляют до 1% генов растений. Количество и разнообразие генов P450 отчасти является причиной множества биоактивных соединений. [53]

Ароматическая O-деметилаза цитохрома P450 , которая состоит из двух различных беспорядочных частей: белка цитохрома P450 (GcoA) и трехдоменной редуктазы, важна для своей способности превращать лигнин, ароматический биополимер, распространенный в стенках клеток растений, в возобновляемые углеродные цепи. в катаболическом наборе реакций. Короче говоря, он способствует важному этапу превращения лигнина.

P450 в биотехнологии [ править ]

Замечательная реакционная способность и неразборчивость субстратов P450 уже давно привлекают внимание химиков. [54] Недавний прогресс в реализации потенциала использования P450 для сложных процессов окисления включает: (i) устранение необходимости в естественных кофакторах путем замены их недорогими молекулами, содержащими пероксид, [55] (ii) изучение совместимости P450 с органические растворители, [56] и (iii) использование небольших нехиральных вспомогательных веществ для предсказуемого управления окислением P450. [ необходима цитата ]

Подсемейства InterPro [ править ]

Подсемейства InterPro :

  • Цитохром P450, B-класс InterPro :  IPR002397
  • Цитохром P450, митохондриальный InterPro :  IPR002399
  • Цитохром P450, E-класс, группа I InterPro :  IPR002401
  • Цитохром P450, E-класс, группа II InterPro :  IPR002402
  • Цитохром P450, E-класс, группа IV InterPro :  IPR002403
  • Ароматаза

Клозапин, имипрамин, парацетамол, фенацетин Гетероциклические ариламины, индуцируемые и дефицитные по CYP1A2 5-10%, окисляют уропорфириноген до уропорфирина (CYP1A2) в метаболизме гема, но они могут иметь дополнительные неоткрытые эндогенные субстраты. индуцируются некоторыми полициклическими углеводородами, некоторые из которых содержатся в сигаретном дыме и обугленной пище.

Эти ферменты представляют интерес, потому что в анализах они могут активировать соединения до канцерогенов. Высокий уровень CYP1A2 был связан с повышенным риском рака толстой кишки. Поскольку фермент 1A2 может быть вызван курением сигарет, это связывает курение с раком толстой кишки. [57]

См. Также [ править ]

  • Стероидогенный фермент
  • Дефицит оксидоредуктазы цитохрома P450
  • Семья CYP11

Ссылки [ править ]

  1. ^ Гонсалес FJ, Gelboin HV (ноябрь 1992). «Человеческие цитохромы P450: эволюция и экспрессия, направленная на кДНК» . Перспективы гигиены окружающей среды . 98 : 81–5. DOI : 10.1289 / ehp.929881 . PMC  1519618 . PMID  1486867 .
  2. ^ а б «Цитохром P450» . ИнтерПро .
  3. ^ a b Danielson PB (декабрь 2002 г.). «Суперсемейство цитохромов P450: биохимия, эволюция и метаболизм лекарств у человека». Текущий метаболизм лекарств . 3 (6): 561–97. DOI : 10.2174 / 1389200023337054 . PMID 12369887 . 
  4. ^ Lamb DC, Lei L, Уоррилоу А.Г., Lepesheva Г.И., Mullins JG, Waterman MR, Келли SL (август 2009). «Первый цитохром p450, кодируемый вирусом» . Журнал вирусологии . 83 (16): 8266–9. DOI : 10,1128 / JVI.00289-09 . PMC 2715754 . PMID 19515774 .  
  5. Перейти ↑ Sigel R, Sigel A, Sigel H (2007). Повсеместная роль белков цитохрома P450: ионы металлов в науках о жизни . Нью-Йорк: Вили. ISBN 978-0-470-01672-5.
  6. ↑ Нельсон, Дэвид Р. (январь 2018 г.). «Разнообразие цитохрома P450 на древе жизни» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1866 (1): 141–154. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2017.05.003 . PMC 5681887 . PMID 28502748 .  
  7. Перейти ↑ Nelson D (2009). "Домашняя страница Cytochrome P450" . Геномика человека . Университет Теннесси. 4 (1): 59–65. DOI : 10.1186 / 1479-7364-4-1-59 . PMC 3500189 . PMID 19951895 . Проверено 13 ноября 2014 .  
  8. ^ "Программа просмотра последовательности NCBI" . Проверено 19 ноября 2007 .
  9. Перейти ↑ Nelson, DR (октябрь 2009 г.). "Домашняя страница цитохрома p450" . Геномика человека . 4 (1): 59–65. DOI : 10.1186 / 1479-7364-4-1-59 . PMC 3500189 . PMID 19951895 .  
  10. ↑ Нельсон, Дэвид Р. (январь 2011 г.). «Прогресс в отслеживании эволюционных путей цитохрома P450». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 14–18. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2010.08.008 . PMID 20736090 . 
  11. ^ Hanukoglu I (1996). «Белки электронного переноса систем цитохрома Р450» (PDF) . Adv. Мол. Cell Biol . Достижения в молекулярной и клеточной биологии. 14 : 29–55. DOI : 10.1016 / S1569-2558 (08) 60339-2 . ISBN  9780762301133.
  12. ^ [1] Шаблон консенсуса PROSITE для P450
  13. ^ Srinivasan, Бхарат (2020-10-08). «Явное лечение не Михаэлиса-Ментен и атипичной кинетики в раннем открытии лекарств» . dx.doi.org . Проверено 9 ноября 2020 .
  14. ^ a b Менье Б., де Виссер С. П., Шейк С. (сентябрь 2004 г.). «Механизм реакций окисления, катализируемых ферментами цитохрома p450». Химические обзоры . 104 (9): 3947–80. DOI : 10.1021 / cr020443g . PMID 15352783 . S2CID 33927145 .  
  15. ^ Поулос TL, Finzel BC, Говард AJ (июнь 1987). «Кристаллическая структура цитохрома P450cam с высоким разрешением». Журнал молекулярной биологии . 195 (3): 687–700. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (87) 90190-2 . PMID 3656428 . 
  16. ^ Sligar SG, Cinti DL, Gibson GG, Шенкман JB (октябрь 1979). «Спиновое состояние контроля окислительно-восстановительного потенциала цитохрома Р450 печени». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 90 (3): 925–32. DOI : 10.1016 / 0006-291X (79) 91916-8 . PMID 228675 . 
  17. ^ a b c Rittle J, Green MT (ноябрь 2010 г.). «Соединение I цитохрома P450: захват, характеристика и кинетика активации связи CH». Наука . 330 (6006): 933–7. Bibcode : 2010Sci ... 330..933R . DOI : 10.1126 / science.1193478 . PMID 21071661 . S2CID 206528205 .  
  18. ^ a b Ортис де Монтельяно, Пол Р .; Пол Р. Ортис де Монтельяно (2005). Цитохром P450: структура, механизм и биохимия (3-е изд.). Нью-Йорк: Kluwer Academic / Plenum Publishers. ISBN 978-0-306-48324-0.
  19. ^ Берка K, Hendrychová T, Anzenbacher P, Otyepka M (октябрь 2011). «Положение на мембране ибупрофена согласуется с предполагаемым входом пути доступа к активному сайту цитохрома P450 2C9» . Журнал физической химии . 115 (41): 11248–55. Bibcode : 2011JPCA..11511248B . DOI : 10.1021 / jp204488j . PMC 3257864 . PMID 21744854 .  
  20. ^ a b «Таблица P450» .
  21. ^ doctorfungus> Противогрибковые лекарственные взаимодействия. Архивировано 1 августа 2012 г.в Archive.today. Директор по содержанию: Рассел Э. Льюис, Pharm.D. Проверено 23 января 2010 г.
  22. ^ Guengerich FP (январь 2008). «Цитохром p450 и химическая токсикология». Химические исследования в токсикологии . 21 (1): 70–83. DOI : 10.1021 / tx700079z . PMID 18052394 . S2CID 17548932 .   (Метаболизм в данном контексте - это химическая модификация или разложение лекарств.)
  23. ^ Захно, А; Брехт, К; Morand, R; Maseneni, S; Török, M; Lindinger, PW; Krähenbühl, S (1 февраля 2011 г.). «Роль CYP3A4 в токсичности амиодарона на клетки HepG2». Biochem Pharmacol . 81 (3): 432–41. DOI : 10.1016 / j.bcp.2010.11.002 . PMID 21070748 . 
  24. ^ «Карбамазепин: следите за многими потенциальными лекарственными взаимодействиями» . Аптека Таймс .
  25. Перейти ↑ Bailey DG, Dresser GK (2004). «Взаимодействие грейпфрутового сока и сердечно-сосудистых препаратов». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 4 (5): 281–97. DOI : 10.2165 / 00129784-200404050-00002 . PMID 15449971 . S2CID 11525439 .  
  26. ^ Zeratsky K (2008-11-06), «Грейпфрутовый сок: может ли он вызывать лекарственные взаимодействия?» . Спросите специалиста по питанию и питанию . MayoClinic.com . Проверено 9 февраля 2009 .
  27. Перейти ↑ Chaudhary A, Willett KL (январь 2006 г.). «Ингибирование ферментов цитохрома CYP 1 человека флавоноидами зверобоя». Токсикология . 217 (2–3): 194–205. DOI : 10.1016 / j.tox.2005.09.010 . PMID 16271822 . 
  28. ^ Strandell J, Neil A, Carlin G (февраль 2004). «Подход к оценке in vitro потенциала ингибирования фермента цитохрома P450 из трав и других природных средств». Фитомедицина . 11 (2–3): 98–104. DOI : 10.1078 / 0944-7113-00379 . PMID 15070158 . 
  29. ^ Kroon LA (сентябрь 2007). «Лекарственное взаимодействие с курением». Американский журнал фармации системы здравоохранения . 64 (18): 1917–21. DOI : 10,2146 / ajhp060414 . PMID 17823102 . S2CID 5397510 .  
  30. ↑ Zhang JW, Liu Y, Cheng J, Li W, Ma H, Liu HT, Sun J, Wang LM, He YQ, Wang Y, Wang ZT, Yang L (2007). «Ингибирование цитохрома P450 печени человека соком карамболы» . Журнал фармации и фармацевтических наук . 10 (4): 496–503. DOI : 10.18433 / j30593 . PMID 18261370 . 
  31. ^ Леклерк I, Desager JP, Horsmans Y (август 1998). «Подавление метаболизма хлорзоксазона, клинического исследования CYP2E1, при однократном употреблении кресс-салата». Клиническая фармакология и терапия . 64 (2): 144–9. DOI : 10.1016 / S0009-9236 (98) 90147-3 . PMID 9728894 . S2CID 43863786 .  
  32. ^ Уолмсли, Саймон. «Загрязнение трибутилоловом в глобальном масштабе. Обзор актуальных и недавних исследований: воздействия и проблемы» (PDF) . WWF Великобритании.
  33. Перейти ↑ Chatterjee P, Franklin MR (ноябрь 2003 г.). «Ингибирование человеческого цитохрома p450 и образование промежуточных метаболических комплексов экстрактом желтокорня и его метилендиоксифенильными компонентами». Метаболизм и утилизация лекарств . 31 (11): 1391–7. DOI : 10,1124 / dmd.31.11.1391 . PMID 14570772 . S2CID 2967171 .  
  34. ^ Häggström, Микаэль; Ричфилд, Дэвид (2014). «Схема путей стероидогенеза человека» . WikiJournal of Medicine . 1 (1). DOI : 10.15347 / wjm / 2014.005 . ISSN 2002-4436 . 
  35. ^ Сугиура K, Акияма M (июль 2015). «Последняя информация об аутосомно-рецессивном врожденном ихтиозе: анализ мРНК с использованием образцов волос - мощный инструмент генетической диагностики». Журнал дерматологической науки . 79 (1): 4–9. DOI : 10.1016 / j.jdermsci.2015.04.009 . PMID 25982146 . 
  36. Перейти ↑ Nelson D (2003). Цитохромы P450 у человека . Проверено 9 мая 2005 года.
  37. ^ Нельсон DR, Голдстоун СП, Стигмеп JJ (февраль 2013 г. ). "Локус генеза цитохрома P450: происхождение и эволюция цитохрома P450s животных" . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 368 (1612): 20120474. DOI : 10.1098 / rstb.2012.0474 . PMC 3538424 . PMID 23297357 .  
  38. ^ Голдстоун СП, Hamdoun А, Коул BJ, Говард-Эшби M, Nebert DW, Scally M, Dean M, Epel D, Hahn ME, Стигмеп JJ (декабрь 2006). «Химический дефенсом: гены восприятия окружающей среды и реакции в геноме Strongylocentrotus purpuratus» . Биология развития . 300 (1): 366–84. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2006.08.066 . PMC 3166225 . PMID 17097629 .  
  39. ^ Равал S, Kim JE, Coulombe R (декабрь 2010). «Афлатоксин В1 в птице: токсикология, метаболизм и профилактика». Исследования в области ветеринарии . 89 (3): 325–31. DOI : 10.1016 / j.rvsc.2010.04.011 . PMID 20462619 . 
  40. ^ Равал S, Coulombe RA (август 2011). «Метаболизм афлатоксина B1 в микросомах печени индейки: относительная роль цитохромов P450 1A5 и 3A37». Токсикология и прикладная фармакология . 254 (3): 349–54. DOI : 10.1016 / j.taap.2011.05.010 . PMID 21616088 . 
  41. ^ Мак - C, Френч-Constant RH (июнь 2008). «Рассечение гена Cyp6g1 цитохрома P450, связанного с устойчивостью к инсектицидам» . Наука о борьбе с вредителями . 64 (6): 639–45. DOI : 10.1002 / ps.1567 . PMID 18338338 . 
  42. ^ Исмаил, Ханафи; О'Нил, Пол; Хонг, Дэвид; Финн, Роберт; Хендерсон, Колин; Райт, Аарон; Краватт, Бенджамин; Хемингуэй, Джанет; Пейн, Марк (3 декабря 2013 г.). «Зонды на основе активности пиретроидов для профилирования активности цитохрома P450, связанной с взаимодействиями инсектицидов» . PNAS . 110 (49): 19766–19771. Bibcode : 2013PNAS..11019766I . DOI : 10.1073 / pnas.1320185110 . PMC 3856776 . PMID 24248381 .  
  43. ↑ McLean KJ, Clift D, Lewis DG, Sabri M, Balding PR, Sutcliffe MJ, Leys D, Munro AW (май 2006 г.). «Преобладание P450s в геноме Mycobacterium tuberculosis». Тенденции в микробиологии . 14 (5): 220–8. DOI : 10.1016 / j.tim.2006.03.002 . PMID 16581251 . 
  44. ^ Икеда Н, Ишикав Дж, Hanamoto А, Shinose М, Кикуч Н, Сиб Т, Сакаки Y, Хаттори М, Омура S (май 2003 г.). «Полная последовательность генома и сравнительный анализ промышленного микроорганизма Streptomyces avermitilis» . Природа Биотехнологии . 21 (5): 526–31. DOI : 10.1038 / nbt820 . PMID 12692562 . 
  45. ^ Лето, О'Киф (1988). «Идентификация конститутивных и индуцируемых гербицидами цитохромов Р-450 в Streptomyces griseolus». Arch Microbiol . 149 (5): 406–12. DOI : 10.1007 / BF00425579 . S2CID 35526991 . 
  46. ↑ Moody SC, Zhao B, Lei L, Nelson DR, Mullins JG, Waterman MR, Kelly SL, Lamb DC (май 2012 г.). «Изучение сохранения пути биосинтеза альбафлавенона и бифункциональности CYP170 у стрептомицетов» . Журнал FEBS . 279 (9): 1640–9. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2011.08447.x . PMID 22151149 . 
  47. ↑ Moody SC, Loveridge EJ (декабрь 2014 г.). «CYP105-различные структуры, функции и роли в интригующем семействе ферментов Streptomyces» . Журнал прикладной микробиологии . 117 (6): 1549–63. DOI : 10.1111 / jam.12662 . PMC 4265290 . PMID 25294646 .  
  48. ^ Нархи LO, Fulco AJ (июнь 1986). «Характеристика каталитически самодостаточной монооксигеназы цитохрома P-450 с дозой 119 000 дальтон, индуцированной барбитуратами в Bacillus megaterium» . Журнал биологической химии . 261 (16): 7160–9. PMID 3086309 . 
  49. ^ Girvan HM, Waltham TN, Нили R, Collins HF, McLean KJ, Scrutton Н.С., Лейс D, Munro AW (декабрь 2006). «Флавоцитохром P450 BM3 и происхождение видов слияния CYP102». Сделки Биохимического Общества . 34 (Pt 6): 1173–7. DOI : 10.1042 / BST0341173 . PMID 17073779 . 
  50. ^ Райт RL, Harris K, Солоу B, белый RH, Kennelly PJ (Апрель 1996). «Клонирование потенциального цитохрома P450 из археи Sulfolobus solfataricus» . Письма FEBS . 384 (3): 235–9. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (96) 00322-5 . PMID 8617361 . S2CID 19579406 .  
  51. ^ Вэнден Боссх Н, Р Маришаль, Gorrens Дж, Coene МС (сентябрь 1990). «Биохимические основы активности и селективности пероральных противогрибковых препаратов». Британский журнал клинической практики. Дополнение . 71 : 41–6. PMID 2091733 . 
  52. ^ Шулер М.А., Werck-Reichhart D (2003-01-01). «Функциональная геномика P450s». Ежегодный обзор биологии растений . 54 (1): 629–67. DOI : 10.1146 / annurev.arplant.54.031902.134840 . PMID 14503006 . 
  53. Перейти ↑ Mizutani M, Sato F (март 2011 г.). «Необычные реакции P450 во вторичном метаболизме растений». Архивы биохимии и биофизики . P450 Каталитические механизмы. 507 (1): 194–203. DOI : 10.1016 / j.abb.2010.09.026 . PMID 20920462 . 
  54. ^ Chefson A, Auclair K (октябрь 2006). «Прогресс в направлении более простого использования ферментов P450». Молекулярные биосистемы . 2 (10): 462-9. DOI : 10.1039 / b607001a . PMID 17216026 . 
  55. ^ Chefson A, Чжао J, K Auclair (июнь 2006). «Замена натуральных кофакторов на выбранные доноры перекиси водорода или органические перекиси приводит к повышению активности CYP3A4 и CYP2D6». ChemBioChem . 7 (6): 916–9. DOI : 10.1002 / cbic.200600006 . PMID 16671126 . S2CID 39329433 .  
  56. ^ Chefson A, Auclair K (июль 2007). «Активность CYP3A4 в присутствии органических сорастворителей, ионных жидкостей или органических растворителей, не смешивающихся с водой». ChemBioChem . 8 (10): 1189–97. DOI : 10.1002 / cbic.200700128 . PMID 17526062 . S2CID 11845235 .  
  57. ^ Петрос WP, Юнис IR, Ford JN, Weed SA (октябрь 2012). «Влияние курения табака и никотина на лечение рака» . Фармакотерапия . 32 (10): 920–31. DOI : 10.1002 / j.1875-9114.2012.01117 . PMC 3499669 . PMID 23033231 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Gelboin HV, Krausz K (март 2006 г.). «Моноклональные антитела и многофункциональный цитохром P450: метаболизм лекарств как парадигма». Журнал клинической фармакологии . 46 (3): 353–72. DOI : 10.1177 / 0091270005285200 . PMID  16490812 .
  • Гельбоин Х.В., Краус К.В., Гонсалес Ф.Дж., Ян Т.Дж. (ноябрь 1999 г.). «Ингибирующие моноклональные антитела к ферментам цитохрома P450 человека: новое направление для открытия лекарств» (PDF) . Направления фармакологических наук . 20 (11): 432–8. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (99) 01382-6 . PMID  10542439 .
  • «Цитохром P450 опосредованный лекарственный препарат и метаболизм канцерогенов с использованием моноклональных антител» . home.ccr.cancer.gov . Проверено 2 апреля 2018 .
  • Krausz KW, Goldfarb I, Buters JT, Yang TJ, Gonzalez FJ, Gelboin HV (ноябрь 2001 г.). «Моноклональные антитела, специфичные и ингибирующие человеческие цитохромы P450, 2C8, 2C9 и 2C19» . Метаболизм и утилизация лекарств . 29 (11): 1410–23. PMID  11602516 .
  • Гонсалес Ф.Дж., Гельбоин Х.В. (1994). «Роль цитохромов человека P450 в метаболической активации химических канцерогенов и токсинов». Обзоры метаболизма лекарств . 26 (1–2): 165–83. DOI : 10.3109 / 03602539409029789 . PMID  8082563 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Сигароуди А, Фолльбрехт Х (2019). «Таблица фармакокинетического взаимодействия» . Sigaroudi & Vollbrecht.
  • Прейсснер С (2010). «База данных цитохрома Р450» . Исследования нуклеиновых кислот.
  • Дегтяренко К. (09.01.2009). «Справочник систем, содержащих P450» . Международный центр генной инженерии и биотехнологии . Архивировано из оригинала на 2016-07-16 . Проверено 10 февраля 2009 .
  • Estabrook RW (декабрь 2003 г.). «Страсть к P450 (воспоминания о ранней истории исследований цитохрома P450)». Метаболизм и утилизация лекарств . 31 (12): 1461–73. DOI : 10,1124 / dmd.31.12.1461 . PMID  14625342 .
  • Флокхарт Д.А. (2007). «Таблица взаимодействия препаратов цитохрома Р450» . Университет Индианы - Университет Пердью Индианаполис . Проверено 10 февраля 2009 .
  • Sim SC (04.09.2008). «Комитет по номенклатуре аллелей человеческого цитохрома P450 (CYP)» . Каролинский институт . Проверено 10 февраля 2009 .