Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Метилирование ДНК - это добавление метильной группы к ДНК, происходящее в цитозине . На изображении показано основание с одним кольцом цитозина и метильная группа, добавленные к 5-му атому углерода. У млекопитающих метилирование ДНК происходит почти исключительно в цитозине, за которым следует гуанин .

У млекопитающих деметилирование ДНК вызывает замену 5-метилцитозина (5mC) в последовательности ДНК цитозином (C) (см. Рисунок 5mC и C). Деметилирование ДНК может происходить посредством активного процесса на участке 5mC в последовательности ДНК или, в реплицирующихся клетках, путем предотвращения добавления метильных групп к ДНК, так что реплицируемая ДНК будет в значительной степени содержать цитозин в последовательности ДНК (5mC будет разбавлен из).

Метилированный цитозин часто присутствует в линейной последовательности ДНК, где за цитозином следует гуанин в направлении 5 '→ 3' ( сайт CpG ). У млекопитающих ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к основаниям ДНК) проявляют сильное предпочтение последовательности цитозинов в ( сайтах CpG ). [1] По-видимому, в геноме человека содержится более 20 миллионов динуклеотидов CpG (см. Геномное распределение ). У млекопитающих в среднем от 70% до 80% цитозинов CpG метилированы [2], хотя уровень метилирования варьируется в зависимости от тканей.Метилированные цитозины часто встречаются группами или островками CpG в промоторных областях генов , где такое метилирование может снижать или заглушать экспрессию генов (см. Экспрессию генов ). Однако метилированные цитозины в теле гена положительно коррелируют с экспрессией. [3]

Почти 100% деметилирование ДНК происходит за счет комбинации пассивного разбавления и активного ферментативного удаления во время репрограммирования, которое происходит в раннем эмбриогенезе и в гаметогенезе . Другое сильное деметилирование, около 3% всех генов, может происходить в результате активного деметилирования нейронов во время формирования сильной памяти. [4] После операции деметилирование обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови в местах, аннотированных генам иммунной системы. [5] Деметилирование также происходит при образовании рака. [6]Во время глобального гипометилирования ДНК опухолевых геномов наблюдается уменьшение количества метилированных цитозинов (5mC) от незначительного до умеренного, что в среднем приводит к потере примерно 5-20% оснований 5mC. [7]

Эмбриональное развитие [ править ]

Уровни метилирования во время раннего эмбрионального развития мышей.

Раннее эмбриональное развитие [ править ]

Геном сперматозоидов мыши на 80–90% метилирован по сайтам CpG в ДНК, что составляет около 20 миллионов метилированных сайтов. [ необходима цитата ] После оплодотворения отцовская хромосома почти полностью деметилируется за шесть часов в результате активного процесса до репликации ДНК (синяя линия на рисунке).

Деметилирование материнского генома происходит другим способом. В зрелом ооците метилировано около 40% его сайтов CpG в ДНК. В то время как соматические клетки млекопитающих имеют три основных ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к цитозинам на сайтах CpG), DNMT1 , DNMT3A и DNMT3B , в предимплантационном эмбрионе до стадии бластоцисты (см. Рисунок) присутствует только метилтрансфераза. изоформа DNMT1, обозначенная как DNMT1o. [8] DNMT1o имеет альтернативный ооцит-специфический промотор и первый экзон (экзон 1o), расположенный в 5 'от промоторов соматических клеток и сперматоцитов. Согласно обзору Howell et al., [8]DNMT1o изолирован в цитоплазме зрелых ооцитов и в 2- и 4-клеточных эмбрионах, но на стадии 8 клеток присутствует только в ядре. На этапе 16 ячейки ( морула ) DNMT1o снова встречаются только в цитоплазме. Похоже, что деметилирование материнских хромосом в основном происходит за счет блокирования метилирующего фермента DNMT1o от проникновения в ядро, за исключением кратковременного на стадии 8 клеток. Таким образом, ДНК материнского происхождения подвергается пассивному деметилированию за счет разбавления метилированной материнской ДНК во время репликации (красная линия на рисунке). Морулы (на стадии 16 клеток), имеет только небольшое количество метилирования ДНК (черная линия на рисунке).

DNMT3b начинает экспрессироваться в бластоцисте. [9] Метилирование начинает усиливаться через 3,5 дня после оплодотворения в бластоцисте , а затем происходит большая волна метилирования на 4,5-5,5 дня в эпибласте , переходя от 12% до 62% метилирования и достигая максимального уровня после имплантации в матка. [10] К седьмому дню после оплодотворения новообразованные первичные половые клетки (PGC) в имплантированном эмбрионе отделяются от оставшихся соматических клеток . На данный момент PGCs имеют примерно такой же уровень метилирования, что и соматические клетки.

Гаметогенез [ править ]

Новообразованные первичные половые клетки (PGC) в имплантированном эмбрионе происходят от соматических клеток. На данный момент PGC имеют высокий уровень метилирования. Эти клетки мигрируют от эпибласта к гребню гонад . Как описано Messerschmidt et al., [11] большинство PGCs арестовываются в фазе G2 клеточного цикла, тогда как они мигрируют в заднюю кишку в течение 7,5-8,5 дней эмбриона. Затем деметилирование PGC происходит в две волны. [11] На 9.5 день первичные зародышевые клетки начинают быстро реплицироваться от примерно 200 PGC на 9,5 день эмбриона до примерно 10 000 PGC на 12,5 день. [12]В течение 9,5–12,5 дней DNMT3a и DNMT3b репрессируются, а DNMT1 присутствует в ядре на высоком уровне. Но DNMT1 не может метилировать цитозины в течение 9,5–12,5 дней, потому что ген UHRF1 (также известный как NP95 ) репрессирован, а UHRF1 является важным белком, необходимым для рекрутирования DNMT1 в очаги репликации, где имеет место поддерживающее метилирование ДНК. [12] Это пассивная форма деметилирования с разбавлением.

Кроме того, с 9,5 по 13,5 дня зародыша наблюдается активная форма деметилирования. Как указано ниже в разделе «Молекулярные стадии активного репрограммирования», два фермента являются центральными для активного деметилирования. Это метилцитозиндиоксигеназа с транслокацией десять-одиннадцать (TET) и тимин-ДНК-гликозилаза (TDG). Один конкретный фермент TET, TET1 и TDG, присутствуют на высоких уровнях от 9,5 до 13,5 дня эмбриона [12] и используются для активного деметилирования во время гаметогенеза. [11] Геномы PGC демонстрируют самые низкие уровни метилирования ДНК среди любых клеток за весь жизненный цикл мыши на 13,5-й день эмбриона. [13]

Обучение и память [ править ]

Области мозга, участвующие в формировании памяти

Обучение и память имеют уровни постоянства, отличные от других психических процессов, таких как мышление, язык и сознание, которые являются временными по своей природе. Обучение и память могут накапливаться медленно (таблица умножения) или быстро (прикосновение к горячей плите), но однажды их можно использовать для сознательного использования на долгое время. Крысы, подвергшиеся контекстуальному условию страха, создают особенно сильную долговременную память. Через 24 часа после тренировки было обнаружено, что 9,17% генов в геномах нейронов гиппокампа крысы дифференцированно метилированы . Это включало более 2000 дифференциально метилированных генов через 24 часа после тренировки, причем более 500 генов были деметилированы. [4]Результаты, аналогичные результатам, полученным в гиппокампе крыс, были также получены у мышей с контекстуальным условным рефлексом страха. [14]

В области гиппокампа мозга сначала сохраняются контекстные воспоминания о страхе (см. Рисунок мозга в этом разделе), но это хранилище временное и не остается в гиппокампе. У крыс условное кондиционирование страха отменяется, когда гиппокамп подвергается гиппокампэктомии всего через один день после кондиционирования, но крысы сохраняют значительную долю контекстного страха, когда гиппокампэктомия откладывается на четыре недели. [15] У мышей, обследованных через 4 недели после кондиционирования, метилирование и деметилирование гиппокампа были обратными (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не сохраняются), в то время как существенное дифференциальное метилирование и деметилирование CpG происходило в корковых тканях.нейроны во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального кондиционирования страха в передней поясной коре мышей обнаружено 1223 дифференциально метилированных гена. Таким образом, хотя вскоре после формирования памяти в гиппокампе было много метилирований, все эти метилирования гиппокампа были деметилированы уже через четыре недели.

Деметилирование при раке [ править ]

Геном человека содержит около 28 миллионов сайтов CpG, и примерно 60% сайтов CpG метилированы в 5-м положении цитозина. [16] Во время образования рака наблюдается среднее уменьшение количества метилированных цитозинов примерно от 5% до 20%, [17] или примерно с 840,00 до 3,4 миллиона деметилирований сайтов CpG.

DNMT1 метилирует CpG на полуметилированной ДНК во время репликации ДНК. Таким образом, когда цепь ДНК имеет метилированный CpG, а вновь реплицированная цепь во время полуконсервативной репликации не имеет метильной группы в комплементарном CpG, DNMT1 обычно рекрутируется в гемиметилированный сайт и добавляет метильную группу к цитозину во вновь синтезированном CpG. . Однако рекрутирование DNMT1 на гемиметилированные сайты CpG во время репликации ДНК зависит от белка UHRF1 . Если UHRF1 не связывается с гемиметилированным сайтом CpG, то DNMT1 не рекрутируется и не может метилировать вновь синтезированный сайт CpG. Аргинин метилтрансферазы PRMT6 регулирует метилирование ДНК путем метилирования аргинина в положении 2 гистона 3 (H3R2me2a). [18](См. Метилирование белка # Аргинин .) В присутствии H3R2me2a UHRF1 не может связываться с гемиметилированным сайтом CpG, и тогда DNMT1 не рекрутируется на сайт, и сайт остается гемиметилированным. При последующих раундах репликации метилированный CpG пассивно разводится. PRMT6 часто сверхэкспрессируется во многих типах раковых клеток. [19] Сверхэкспрессия PRMT6 может быть источником деметилирования ДНК при раке.

Молекулярные этапы активного репрограммирования [ править ]

Для активного ферментативного перепрограммирования метилома ДНК необходимы три молекулярные стадии . Этап 1: Набор. Ферменты, необходимые для репрограммирования, привлекаются к участкам генома, которые требуют деметилирования или метилирования. Этап 2: Реализация. Происходят начальные ферментативные реакции. В случае метилирования это короткий этап, который приводит к метилированию цитозина до 5-метилцитозина. Этап 3: эксцизионная репарация ДНК. Промежуточные продукты деметилирования катализируются специфическими ферментами пути репарации ДНК с вырезанием оснований, которые в конечном итоге восстанавливают цистозин в последовательности ДНК.

2 стадия активного деметилирования [ править ]

Деметилирование 5-метилцитозина. Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейрона. Как было сделано в 2018 г. [20], в нейронах мозга 5mC окисляется диоксигеназой TET с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). Последовательно шаг за шагом фермент ТЕТдополнительные гидроксилаты 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и расщепляет гликозидную связь, в результате чего образуется апиримидиновый сайт (AP-сайт). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминировано с помощью индуцированного активностью комплекса редактирования мРНК цитидиндезаминазы / аполипопротеина B (AID / APOBEC) с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU). 5mC также можно преобразовать в тимин (Thy). 5hmU может расщепляться TDG, однонитевой селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 (SMUG1), Nei-подобной ДНК-гликозилазой 1 (NEIL1) или метил-CpG-связывающим белком 4 (MBD4). AP-сайты и несовпадения T: G затем восстанавливаются ферментами эксцизионной репарации оснований (BER) с образованием цитозина (Cyt).

Деметилирование 5-метилцитозина с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC) очень часто первоначально включает окисление 5mC (см. Рисунок в этом разделе) с помощью десяти-одиннадцати транслокационных метилцитозиндиоксигеназ ( ферментов TET ). [21] Молекулярные стадии этого начального деметилирования подробно показаны на ферментах TET . На последовательных этапах (см. Рисунок) ферменты ТЕТ дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и удаляет гликозидную связь, в результате чего образуется апиримидиновый сайт.(Сайт AP). Затем следует эксцизионная репарация основания (этап 3). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может подвергаться окислительному дезаминированию под действием APOBEC (AID / APOBEC) дезаминаз с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU). Кроме того, 5mC можно преобразовать в тимин (Thy). 5hmU может быть расщеплен TDG , MBD4 , NEIL1 или SMUG1 . AP-сайты и несовпадения T: G затем восстанавливаются ферментами эксцизионной репарации оснований (BER) с образованием цитозина (Cyt). Семейство диоксигеназ TET используется в наиболее частых типах реакций деметилирования. [21]

Семья ТЕТ [ править ]

Изоформы ТЕТ-диоксигеназы включают по меньшей мере две изоформы ТЕТ1, одну изоформ ТЕТ2 и три изоформы ТЕТ3. [22] [23]Полноразмерная каноническая изоформа TET1, по-видимому, фактически ограничена ранними эмбрионами, эмбриональными стволовыми клетками и примордиальными зародышевыми клетками (PGCs). Доминирующая изоформа TET1 в большинстве соматических тканей, по крайней мере, у мышей, возникает в результате использования альтернативного промотора, который приводит к короткому транскрипту и усеченному белку, обозначенному TET1. Изоформы TET3 представляют собой полноразмерную форму TET3FL, короткий вариант сплайсинга TET3s и форму, которая встречается в ооцитах и ​​нейронах, обозначенную TET3o. TET3o создается путем использования альтернативного промотора и содержит дополнительный первый N-концевой экзон, кодирующий 11 аминокислот. TET3o встречается только в ооцитах и ​​нейронах и не экспрессируется в эмбриональных стволовых клетках или в клетках любого другого типа или в тканях взрослых мышей. В то время как экспрессия TET1 едва ли может быть обнаружена в ооцитах и ​​зиготах,и TET2 только умеренно экспрессируется, вариант TET3 TET3o показывает чрезвычайно высокие уровни экспрессии в ооцитах и ​​зиготах, но почти отсутствует на стадии 2 клеток. Возможно, что TET3o, с высоким содержанием нейронов, ооцитов и зигот на стадии одной клетки, является основным ферментом TET, используемым, когда в этих клетках происходит очень крупномасштабное быстрое деметилирование.

Этап 1 деметилирования - привлечение ТЕТ к ДНК [ править ]

Ферменты TET не связываются специфически с 5-метилцитозином, за исключением случаев, когда они задействованы. Без рекрутирования или нацеливания TET1 преимущественно связывается с высокими промоторами CG и CpG-островками (CGI) по всему геному за счет своего домена CXXC, который может распознавать неметилированные CGI. [24] TET2 не имеет сродства к 5-метилцитозину в ДНК. [25] Домен CXXC полноразмерного TET3, который является преобладающей формой, экспрессируемой в нейронах, наиболее сильно связывается с CpG, где C был преобразован в 5-карбоксицитозин (5caC). Однако он также связывается с неметилированными CpG . [23]

Инициирование деметилирования ДНК по сайту CpG . Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайты CpG ), образуя 5-метилцитозин- pG (5mCpG). Реактивные формы кислорода (АФК) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), что приводит к образованию динуклеотидного сайта 5mCp-8-OHdG. База эксцизионной репарации фермента OGG1 цели 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8- OHdG, рекрутирует TET1, а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC [26], как показано на предыдущем рисунке.

Чтобы фермент TET инициировал деметилирование, он должен сначала быть задействован в метилированном сайте CpG в ДНК. Два из белков, которые, как было показано, привлекают фермент TET к метилированному цитозину в ДНК, - это OGG1 (см. Рисунок Инициирование деметилирования ДНК в сайте CpG) [26] и EGR1 . [27]

OGG1 [ править ]

Оксогуанингликозилаза (OGG1) катализирует первую стадию эксцизионной репарации оснований окислительно поврежденного основания 8-OHdG . OGG1 находит 8-OHdG, скользя по линейной ДНК на 1000 пар оснований ДНК за 0,1 секунды. [28] OGG1 очень быстро находит 8-OHdG. Белки OGG1 связываются с окислительно поврежденной ДНК с половинным максимальным временем около 6 секунд. [29] Когда OGG1 находит 8-OHdG, он меняет конформацию и образует комплексы с 8-OHdG в своем связывающем кармане. [30] OGG1 не сразу удаляет 8-OHdG. Половина удаление максимум 8-OHdG занимает около 30 минут в клетках HeLa в пробирке , [31] , или около 11 минут в печени облученных мышей. [32]Окисление ДНК реактивными формами кислорода преимущественно происходит по гуанину в метилированном сайте CpG из-за пониженного потенциала ионизации оснований гуанина, соседних с 5-метилцитозином. [33] TET1 связывает (рекрутируется) OGG1, связанный с 8-OHdG (см. Рисунок). [26] Это, вероятно, позволяет TET1 деметилировать соседний метилированный цитозин. Когда эпителиальные клетки молочной железы человека (MCF-10A) обрабатывали H 2 O 2 , содержание 8-OHdG увеличивалось в ДНК в 3,5 раза, что вызывало примерно 80% -ное деметилирование 5-метилцитозинов в геноме MCF-10A. [26]

EGR1 [ править ]

Белок 1 реакции раннего роста гена ( EGR1 ) представляет собой ген немедленного раннего развития (IEG). EGR1 может быстро индуцироваться нейрональной активностью. [34] Определяющей характеристикой ИЭГ является быстрая и временная повышающая регуляция - в течение нескольких минут - их уровней мРНК, независимо от синтеза белка. [35] В зрелом возрасте EGR1 широко экспрессируется в головном мозге, поддерживая исходные уровни экспрессии в нескольких ключевых областях мозга, включая медиальную префронтальную кору, полосатое тело, гиппокамп и миндалевидное тело. [35] Это выражение связано с контролем познания, эмоциональной реакцией, социальным поведением и чувствительностью к вознаграждению. [35]EGR1 связывается с ДНК в сайтах с мотивами 5'-GCGTGGGCG-3 'и 5'-GCGGGGGCGG-3', и эти мотивы встречаются в основном в промоторных областях генов. [34] Короткая изоформа TET1s экспрессируется в головном мозге. EGR1 и TET1 образуют комплекс, опосредованный C-концевыми областями обоих белков, независимо от ассоциации с ДНК. [34] EGR1 рекрутирует TET1 в области генома, фланкирующие сайты связывания EGR1. [34] В присутствии EGR1, TET1s способны к локус-специфическому деметилированию и активации экспрессии нижестоящих генов, регулируемых EGR1. [34]

Промежуточный продукт деметилирования ДНК 5hmC [ править ]

Как показано на рисунке выше, озаглавленном «Деметилирование 5-метилцитозина», первая стадия активного деметилирования - это окисление ТЕТ 5-метилцитозина (5mC) до 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На этом процесс деметилирования в некоторых тканях и в некоторых участках генома может остановиться. В обзоре Uribe-Lewis et al. [36], помимо того, что он является промежуточным звеном в активном деметилировании ДНК, 5hmC часто является стабильной модификацией ДНК. В геноме 5hmC находится в транскрипционно активных генах, регуляторных элементах и ​​комплексах, связанных с хроматином. В частности, 5hmC динамически изменяется и положительно коррелирует с активной транскрипцией гена во время спецификации клеточного клона, а высокие уровни 5hmC обнаруживаются вэмбриональные стволовые клетки и в центральной нервной системе . [37] У людей дефектная 5-гидроксиметилирующая активность связана с фенотипом лимфопролиферации, иммунодефицита и аутоиммунитета. [38]

Стадия 3 база ремонт иссечение [ править ]

Пример эксцизионной репарации оснований 5-формилцитозина (5fC) (соседнего с 8-OHdG, окисленным гуанином) путем репарации коротких участков или восстановления длинных участков. Две нити ДНК представлены параллельными горизонтальными линиями. Первая направленная вниз стрелка показывает тимин-ДНК-гликозилазу (TDG), удаляющую 5-формилцитозин (5fC) из основной цепи ДНК, оставляя апиримидиновый сайт. Затем эндонуклеаза АР расщепляет 5'-дезоксирибозофосфат в основной цепи ДНК одной цепи, оставляя 3'-гидроксильный конец и 5'-дезоксирибозофосфатный конец (вторая направленная вниз стрелка). За этим следует либо короткое, либо длинное исправление. При репарации коротких участков 5'-dRP-лиаза обрезает 5'-конец dRP с образованием фосфорилированного 5'-конца. Далее следует ДНК-полимераза β(Pol β) добавление одного цитозина напротив ранее существовавшего гуанина в комплементарной цепи, а затем ДНК-лигазы для герметизации разрезанной цепи. Полагают, что при репарации длинных участков синтез ДНК опосредуется полимеразой δ и полимеразой ε, выполняющими замещающий синтез с образованием лоскута. Pol β также может выполнять синтез с вытеснением длинных участков. Синтез длинных участков обычно включает 2–10 новых нуклеотидов. Затем эндонуклеаза лоскута удаляет лоскут, а затем ДНК-лигаза закрывает цепь.

Третья стадия деметилирования ДНК - удаление промежуточных продуктов деметилирования, генерируемых ферментом TET, путем эксцизионной репарации оснований . Как указано выше на стадии 2 , после первого окисления 5mC с помощью TET с образованием 5hmC дальнейшее окисление 5hmC с помощью TET дает 5fC, а окисление 5fC с помощью TET дает 5caC. И 5fC, и 5caC распознаются ДНК-гликозилазой , TDG , ферментом эксцизионной репарации оснований , как аномальное основание. Как показано на рисунке в этом разделе, TDG удаляет аномальное основание (например, 5fC), оставляя сахарно-фосфатный остов нетронутым, создавая апуриновый / апиримидиновый сайт, обычно называемый AP-сайтом.. На этом рисунке 8-OHdG остается в ДНК, поскольку он мог присутствовать, когда OGG1 привлекал TET1 к сайту CpG с помощью метилированного цитозина. После образования AP-сайта AP-эндонуклеаза создает разрыв в фосфодиэфирном остове AP-сайта, который образовался, когда ДНК-гликозилаза TDG удалила 5fC или 5caC. Эндонуклеаза АР человека надрезает ДНК 5 'на участке АР по гидролитическому механизму, оставляя 3'-гидроксильный и 5'-дезоксирибозофосфатный остатки (5' dRP). [39] За этим следует либо короткое, либо длинное исправление. При репарации коротких участков 5'-dRP-лиаза обрезает 5'-конец dRP с образованием фосфорилированного 5'-конца. Далее следует ДНК- полимераза β(pol β) добавление одного цитозина в пару с уже существующим гуанином в комплементарной цепи, а затем ДНК-лигазой для герметизации разрезанной цепи. Считается, что при репарации длинных участков синтез ДНК опосредуется полимеразой δ и полимеразой ε, осуществляющей синтез замещения с образованием лоскута. Pol β также может выполнять синтез смещения длинных участков. Синтез длинных участков обычно включает 2–10 новых нуклеотидов. Затем эндонуклеаза лоскута удаляет лоскут, а затем ДНК-лигаза закрывает цепь. На данный момент произошла полная замена 5-метилцитозина на цитозин (деметилирование) в последовательности ДНК.

Деметилирование после тренировки [ править ]

Установлено, что физические упражнения благотворно влияют на обучение и память (см. Нейробиологические эффекты физических упражнений ). BDNF - особенно важный регулятор обучения и памяти. [40] Согласно обзору Fernandes et al. [41] у крыс, упражнения усиливают экспрессию в гиппокампе гена Bdnf , который играет важную роль в формировании памяти. Усиленная экспрессия из BDNF происходит через деметилирование своего острова промотора CpG в экзоне IV [41] , и это зависит от деметилирования шагов , показанных на два фигурах. [20]

Деметилирование после воздействия загрязнения воздуха, связанного с дорожным движением [ править ]

В группе здоровых взрослых была обнаружена отрицательная связь между общим метилированием ДНК и воздействием загрязнения воздуха, связанного с дорожным движением. Уровни метилирования ДНК были связаны как с недавним, так и с хроническим воздействием черного углерода, а также бензола. [42]

Регенерация периферических сенсорных нейронов [ править ]

После травмы нейроны периферической нервной системы взрослого человека могут переключаться из состояния покоя с небольшим ростом аксонов на устойчивую регенерацию аксонов . Деметилирование ДНК в зрелых нейронах млекопитающих устраняет барьеры для регенерации аксонов. [43] Это деметилирование при регенерации периферических нейронов мыши зависит от TET3 для образования 5-гидроксиметилцитозина (5hmC) в ДНК. [43] [44] 5hmC был изменен в большом наборе генов, связанных с регенерацией (RAG), включая хорошо известные RAG , такие как Atf3 , Bdnf и Smad1., которые регулируют потенциал роста аксонов нейронов. [44]

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Ленгауэр T, Gnirke A, Meissner A (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и вариации между образцами метилирования не-CpG по типам клеток человека» . PLOS Genet . 7 (12): e1002389. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002389 . PMC  3234221 . PMID  22174693 .
  2. ^ Джаббари K, Бернарди G (май 2004). «Метилирование цитозина и частоты CpG, TpG (CpA) и TpA». Джин . 333 : 143–9. DOI : 10.1016 / j.gene.2004.02.043 . PMID 15177689 . 
  3. ↑ Ян Х, Хан Х, Де Карвальо Д. Д., Лэй Ф. Д., Джонс ПА, Лян Г. (октябрь 2014 г.). «Метилирование тела генов может изменять экспрессию генов и является терапевтической мишенью при раке» . Раковая клетка . 26 (4): 577–90. DOI : 10.1016 / j.ccr.2014.07.028 . PMC 4224113 . PMID 25263941 .  
  4. ^ a b Герцог CG, Кеннеди AJ, Гэвин CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависящая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе» . Учиться. Mem . 24 (7): 278–288. DOI : 10,1101 / lm.045112.117 . PMC 5473107 . PMID 28620075 .  
  5. ^ Sadahiro R, рыцарь Б, Джеймс Р, Ханнон Е, Благотворительность J, Дэниелс ИК, Burrage Дж, Нокс О, Кроуфорд В, Смарт - Джерси, Мельница J (апрель 2020). «Серьезное хирургическое вмешательство вызывает резкие изменения в измеряемом метилировании ДНК, связанном с путями иммунного ответа» . Sci Rep . 10 (1): 5743. DOI : 10.1038 / s41598-020-62262-х . PMC 7113299 . PMID 32238836 .  
  6. ↑ Эрлих M (декабрь 2009 г.). «Гипометилирование ДНК в раковых клетках» . Эпигеномика . 1 (2): 239–59. DOI : 10.2217 / epi.09.33 . PMC 2873040 . PMID 20495664 .  
  7. ↑ Pfeifer GP (апрель 2018 г.). «Определение драйверных изменений метилирования ДНК при раке человека» . Int J Mol Sci . 19 (4): 1166. DOI : 10,3390 / ijms19041166 . PMC 5979276 . PMID 29649096 .  
  8. ^ a b Howell CY, Bestor TH, Ding F, Latham KE, Mertineit C, Trasler JM, Chaillet JR (март 2001 г.). «Геномный импринтинг нарушен мутацией материнского эффекта в гене Dnmt1». Cell . 104 (6): 829–38. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (01) 00280-х . PMID 11290321 . 
  9. ^ Watanabe D, Suetake I, Тад T, Tajima S (октябрь 2002). «Стадия и клеточно-специфическая экспрессия Dnmt3a и Dnmt3b во время эмбриогенеза». Мех. Dev . 118 (1-2): 187–90. DOI : 10.1016 / s0925-4773 (02) 00242-3 . PMID 12351185 . 
  10. ^ Auclair G, S Гвиберт, Бендеры, Вебер М (2014). «Онтогенез метилирования CpG-островков и специфичность метилтрансфераз DNMT3 во время эмбрионального развития у мышей» . Genome Biol . 15 (12): 545. DOI : 10.1186 / s13059-014-0545-5 . PMC 4295324 . PMID 25476147 .  
  11. ^ a b c Messerschmidt DM, Knowles BB, Solter D (апрель 2014 г.). «Динамика метилирования ДНК при эпигенетическом репрограммировании в зародышевой линии и преимплантационных эмбрионах» . Genes Dev . 28 (8): 812–28. DOI : 10,1101 / gad.234294.113 . PMC 4003274 . PMID 24736841 .  
  12. ^ a b c Кагивада С., Куримото К., Хирота Т., Ямаджи М., Сайто М. (февраль 2013 г.). «Связанное с репликацией пассивное деметилирование ДНК для стирания отпечатков генома у мышей» . EMBO J . 32 (3): 340–53. DOI : 10.1038 / emboj.2012.331 . PMC 3567490 . PMID 23241950 .  
  13. ↑ Zeng Y, Chen T (март 2019). «Перепрограммирование метилирования ДНК во время развития млекопитающих» . Гены (Базель) . 10 (4): 257. DOI : 10,3390 / genes10040257 . PMC 6523607 . PMID 30934924 .  
  14. ^ Гальдер R, Хеннион М, Видал РО, Shomroni О, Рахман RU, раджпутская А, Centeno Т.П., ван Беббер Ж, Capece В, Гарсиа Вискаино JC, Шюц А.Л., Буркхардт S, Бенито Е, Наварро Sala М, Иаван СО, Хаас C, Шмид Б., Фишер А., Бонн С. (январь 2016 г.). «Изменения в метилировании ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти» . Nat. Neurosci . 19 (1): 102–10. DOI : 10.1038 / nn.4194 . PMC 4700510 . PMID 26656643 .  
  15. ^ Ким JJ, Jung MW (2006). «Нейронные цепи и механизмы, участвующие в формировании условного рефлекса страха Павлова: критический обзор» . Neurosci Biobehav Rev . 30 (2): 188–202. DOI : 10.1016 / j.neubiorev.2005.06.005 . PMC 4342048 . PMID 16120461 .  
  16. ^ Эдвардс JR, О'Доннелл AH, Роллинз RA, Peckham HE, Ли C, Milekic MH, Chanrion B, Fu Y, Su T, Hibshoosh H, Gingrich JA, Haghighi F, Nutter R, Bestor TH (июль 2010 г.). «Хроматин и особенности последовательности, которые определяют тонкую и грубую структуру геномных паттернов метилирования» . Genome Res . 20 (7): 972–80. DOI : 10.1101 / gr.101535.109 . PMC 2892098 . PMID 20488932 .  
  17. ↑ Pfeifer GP (апрель 2018 г.). «Определение драйверных изменений метилирования ДНК при раке человека» . Int J Mol Sci . 19 (4): 1166. DOI : 10,3390 / ijms19041166 . PMC 5979276 . PMID 29649096 .  
  18. ^ Veland N, S Hardikar, Zhong Y, S Гаятри, Дэн Дж, Стрэхл BD, Ротбарт СО, Бедфорд МТ, Чен Т (декабрь 2017 г.). «Аргининметилтрансфераза PRMT6 регулирует метилирование ДНК и способствует глобальному гипометилированию ДНК при раке» . Cell Rep . 21 (12): 3390–3397. DOI : 10.1016 / j.celrep.2017.11.082 . PMC 5753604 . PMID 29262320 .  
  19. ^ Yoshimatsu МЫ, Тоёкав G, S Hayami, Unoki М, Т Tsunoda, поле HI, Келли JD, Нил ДЕ, Маэхар Y, Пондер Б.А., Накамур Y, Хамамото R (февраль 2011). «Нарушение регуляции PRMT1 и PRMT6, аргининметилтрансфераз типа I, участвует в различных типах рака человека» . Int. J. Рак . 128 (3): 562–73. DOI : 10.1002 / ijc.25366 . PMID 20473859 . 
  20. ^ a b Байрактар ​​G, Kreutz MR (2018). «Роль зависимого от активности деметилирования ДНК в мозге взрослого человека и при неврологических расстройствах» . Границы молекулярной неврологии . 11 : 169. DOI : 10,3389 / fnmol.2018.00169 . PMC 5975432 . PMID 29875631 .  
  21. ^ a b Байрактар ​​G, Kreutz MR (2018). «Роль зависимого от активности деметилирования ДНК в мозге взрослого человека и при неврологических расстройствах» . Front Mol Neurosci . 11 : 169. DOI : 10,3389 / fnmol.2018.00169 . PMC 5975432 . PMID 29875631 .  
  22. ↑ Jin SG, Zhang ZM, Dunwell TL, Harter MR, Wu X, Johnson J, Li Z, Liu J, Szabó PE, Lu Q, Xu GL, Song J, Pfeifer GP (январь 2016 г.). «Tet3 считывает 5-карбоксилцитозин через свой домен CXXC и является потенциальным защитником от нейродегенерации» . Cell Rep . 14 (3): 493–505. DOI : 10.1016 / j.celrep.2015.12.044 . PMC 4731272 . PMID 26774490 .  
  23. ^ a b Меламед П., Йосефзон И., Дэвид С., Цукерман А., Пнуели Л. (2018). «Ферменты Tet, варианты и различное влияние на функцию» . Front Cell Dev Biol . 6 : 22. DOI : 10,3389 / fcell.2018.00022 . PMC 5844914 . PMID 29556496 .  
  24. ↑ Zhang W, Xia W, Wang Q, Towers AJ, Chen J, Gao R, Zhang Y, Yen CA, Lee AY, Li Y, Zhou C, Liu K, Zhang J, Gu TP, Chen X, Chang Z, Leung Д., Гао С., Цзян Ю. Х., Се В. (декабрь 2016 г.). «Переключатель изоформы TET1 регулирует деметилирование ДНК и развитие мышей» . Мол. Cell . 64 (6): 1062–1073. DOI : 10.1016 / j.molcel.2016.10.030 . PMID 27916660 . 
  25. ^ Deplus R, Delatte В, Schwinn МК, Дефранс М, Мендес Дж, Мерфи Н, Доусон М.А., Волкмэр М, Putmans Р, Калон Е, Ши - АГ, Левин Р., Бернарда О, Mercher Т, Solary Е, Urh М, Дэнилс DL, Fuks F (март 2013 г.). «TET2 и TET3 регулируют GlcNAcylation и метилирование H3K4 через OGT и SET1 / COMPASS» . EMBO J . 32 (5): 645–55. DOI : 10.1038 / emboj.2012.357 . PMC 3590984 . PMID 23353889 .  
  26. ^ а б в г Чжоу X, Чжуан З., Ван В., Хэ Л, Ву Х, Цао И, Пан Ф, Чжао Дж, Ху З, Секхар С., Го З. (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Клетка. Сигнал . 28 (9): 1163–71. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 . 
  27. ↑ Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H (август 2019 г.). «EGR1 рекрутирует TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при активности нейронов» . Nat Commun . 10 (1): 3892. Bibcode : 2019NatCo..10.3892S . DOI : 10.1038 / s41467-019-11905-3 . PMC 6715719 . PMID 31467272 .  
  28. ^ Blainey PC, ван Oijen AM, Банерджи A, Verdine GL, Се XS (апрель 2006). «Белок репарации ДНК с вырезанием оснований находит внутриспиральные основания повреждения за счет быстрого скольжения в контакте с ДНК» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (15): 5752–7. Bibcode : 2006PNAS..103.5752B . DOI : 10.1073 / pnas.0509723103 . PMC 1458645 . PMID 16585517 .  
  29. ^ Абду I, Пуарье Г.Г., Hendzel MJ, Weinfeld M (январь 2015). «ДНК-лигаза III действует как датчик разрыва цепи ДНК в клеточной оркестровке репарации разрыва цепи ДНК» . Nucleic Acids Res . 43 (2): 875–92. DOI : 10.1093 / NAR / gku1307 . PMC 4333375 . PMID 25539916 .  
  30. ↑ van der Kemp PA, Charbonnier JB, Audebert M, Boiteux S (2004). «Каталитические и ДНК-связывающие свойства человеческой Ogg1 ДНК N-гликозилазы / AP-лиазы: биохимическое исследование H270, Q315 и F319, трех аминокислот 8-оксогуанин-связывающего кармана» . Nucleic Acids Res . 32 (2): 570–8. DOI : 10.1093 / NAR / gkh224 . PMC 373348 . PMID 14752045 .  
  31. ^ Lan л, Накаджима S, Oohata Y, Такао М, Okano S, Masutani М, Уилсон SH, Ясуи А (сентябрь 2004 г.). «Анализ in situ процессов репарации окислительного повреждения ДНК в клетках млекопитающих» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 101 (38): 13738–43. Bibcode : 2004PNAS..10113738L . DOI : 10.1073 / pnas.0406048101 . PMC 518826 . PMID 15365186 .  
  32. ^ Гамильтон ML, Guo Z, Fuller CD, Ван Реммен H, Уорд WF, Austad SN, Troyer DA, Thompson I, Richardson A (2001). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода йодида натрия для выделения ДНК» . Nucleic Acids Res . 29 (10): 2117–26. DOI : 10.1093 / NAR / 29.10.2117 . PMC 55450 . PMID 11353081 .  
  33. ^ Мин Х, вещество Б, песни М, Veliath Е, Shanley R, R Джонс, Третьякова Н (март 2014). «Картирование структурно определенных продуктов окисления гуанина вдоль дуплексов ДНК: влияние локального контекста последовательности и эндогенного метилирования цитозина» . Варенье. Chem. Soc . 136 (11): 4223–35. DOI : 10.1021 / ja411636j . PMC 3985951 . PMID 24571128 .  
  34. ^ a b c d e Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Морозов A, Pickrell AM , Theus MH, Xie H (август 2019 г.). «EGR1 рекрутирует TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при активности нейронов» . Nat Commun . 10 (1): 3892. Bibcode : 2019NatCo..10.3892S . DOI : 10.1038 / s41467-019-11905-3 . PMC 6715719 . PMID 31467272 .  
  35. ^ a b c Duclot F, Kabbaj M (2017). «Роль реакции раннего роста 1 (EGR1) в пластичности мозга и психоневрологических расстройствах» . Front Behav Neurosci . 11 : 35. DOI : 10,3389 / fnbeh.2017.00035 . PMC 5337695 . PMID 28321184 .  
  36. ^ Урибе-Льюис S, Кэрролл T, Менон S, Николсон A, Манастерски PJ, Winton DJ, Buczacki SJ, Murrell A (январь 2020 г.). «5-гидроксиметилцитозин и активность гена в дифференцировке кишечника мышей» . Sci Rep . 10 (1): 546. Bibcode : 2020NatSR..10..546U . DOI : 10.1038 / s41598-019-57214-Z . PMC 6969059 . PMID 31953501 .  
  37. ↑ Wu X, Li G, Xie R (октябрь 2018 г.). «Расшифровка роли диоксигеназ семейства ТЕТ в спецификации клонов» . Эпигенетика хроматина . 11 (1): 58. DOI : 10,1186 / s13072-018-0228-7 . PMC 6172806 . PMID 30290828 .  
  38. ^ Стременова Спегарова, Ярмила; Лоулесс, Дилан; Мохамад, Сити Мардхиана Бинти; Энгельгардт, Карин Регине; Дуди, Джина М; Шримптон, Дженнифер; Ренсинг-Эль, Энн; Эль, Стефан; Рье-Лаукат, Фредерик; Карго, Екатерина; Гриффин, Хелен (2020-06-09). «Потеря функции TET2 зародышевой линии вызывает детский иммунодефицит и лимфому» . Кровь : кровь.2020005844. DOI : 10.1182 / blood.2020005844 . ISSN 0006-4971 . 
  39. ^ Левин, Джошуа Д; Демпл, Брюс (1990). «Анализ апуриновых / апиримидиновых эндонуклеаз класса II (гидролитический) и класса I (бета-лиаза) с синтетическим ДНК-субстратом» . Исследования нуклеиновых кислот . 18 (17): 5069–75. DOI : 10.1093 / NAR / 18.17.5069 . PMC 332125 . PMID 1698278 .  
  40. ↑ Карпова Н.Н. (январь 2014 г.). «Роль эпигенетики BDNF в зависимой от активности нейрональной пластичности» . Нейрофармакология . 76 Pt C: 709–18. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.002 . PMID 23587647 . 
  41. ^ a b Фернандес Дж, Арида Р.М., Гомес-Пинилья Ф (сентябрь 2017 г.). «Физические упражнения как эпигенетический модулятор пластичности мозга и познания» . Neurosci Biobehav Rev . 80 : 443–456. DOI : 10.1016 / j.neubiorev.2017.06.012 . PMC 5705447 . PMID 28666827 .  
  42. ^ Louwies T (2018). «Гипометилирование ДНК в сочетании с внутренними и внешними маркерами воздействия дорожного движения в группе здоровых взрослых». Качество воздуха, атмосфера и здоровье . 11 (6): 673–681. DOI : 10.1007 / s11869-018-0574-4 .
  43. ^ a b Weng YL, An R, Cassin J, Joseph J, Mi R, Wang C, Zhong C, Jin SG, Pfeifer GP, Bellacosa A, Dong X, Hoke A, He Z, Song H, Ming GL (апрель 2017 г. ). «Внутренний эпигенетический барьер для функциональной регенерации аксонов» . Нейрон . 94 (2): 337–346.e6. DOI : 10.1016 / j.neuron.2017.03.034 . PMC 6007997 . PMID 28426967 .  
  44. ^ a b Loh YE, Koemeter-Cox A, Finelli MJ, Shen L, Friedel RH, Zou H (февраль 2017 г.). «Комплексное картирование эпигенетической динамики 5-гидроксиметилцитозина в регенерации аксонов» . Эпигенетика . 12 (2): 77–92. DOI : 10.1080 / 15592294.2016.1264560 . PMC 5330438 . PMID 27918235 .