Богатая лейцином повторная киназа 2 ( LRRK2 ), также известная как дардарин (от баскского слова «дардара», что означает дрожь) и PARK8 (из-за ранее выявленной связи с болезнью Паркинсона), представляет собой большой многофункциональный фермент киназы , который у людей кодируется геном LRRK2 . _ [5] [6] LRRK2 является членом семейства лейцин-богатых повторных киназ. Варианты этого гена связаны с повышенным риском болезни Паркинсона и болезни Крона . [5] [6]
Ген LRRK2 кодирует белок с областью броненосных повторов (ARM), областью анкириновых повторов (ANK), доменом повторов, богатых лейцином (LRR) , доменом киназы , доменом RAS, доменом GTPase и доменом WD40 . Белок присутствует в основном в цитоплазме, но также связан с внешней мембраной митохондрий .
LRRK2 взаимодействует с С-концевым R2- пальцевым доменом R2 паркина , а паркин взаимодействует с доменом COR LRRK2. Экспрессия мутантного LRRK2 индуцировала апоптозную гибель клеток нейробластомы и нейронов коры головного мозга мышей. [7]
Экспрессия мутантов LRRK2, вовлеченных в аутосомно-доминантную болезнь Паркинсона, вызывает укорочение и упрощение дендритного дерева in vivo и в культивируемых нейронах. [8] Это частично опосредовано изменениями в макроаутофагии [9] [10] [11] [12] [13] и может быть предотвращено протеинкиназой А, регулирующей белок аутофагии LC3. [14] Мутации G2019S и R1441C вызывают постсинаптический дисбаланс кальция, приводящий к избыточному митохондриальному удалению дендритов за счет митофагии. [15] LRRK2 также является субстратом для шаперон-опосредованной аутофагии. [16]
Мутация Gly2019Ser приводит к повышенной активности киназы и является относительно частой причиной семейной болезни Паркинсона у представителей европеоидной расы. [18] Он также может вызывать спорадическую болезнь Паркинсона. Мутированная аминокислота Gly консервативна во всех киназных доменах всех видов.
Мутация Gly2019Ser является одной из небольшого числа мутаций LRRK2, которые, как доказано, вызывают болезнь Паркинсона. Из них Gly2019Ser является наиболее распространенным в западном мире, на его долю приходится ~ 2% всех случаев болезни Паркинсона у североамериканских европеоидов. Эта мутация распространена в определенных популяциях и обнаруживается примерно у 20% всех пациентов с болезнью Паркинсона у евреев-ашкенази и примерно у 40% всех пациентов с болезнью Паркинсона североафриканского берберского арабского происхождения. [19] [20]