Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Химическая структура бисфосфонатов

Бисфосфонаты - важный класс лекарств, впервые представленных около полувека назад. Они используются для лечения остеопороза и других заболеваний костей, которые вызывают хрупкость костей, а также заболеваний, при которых резорбция кости чрезмерна. Остеопороз часто встречается у женщин в постменопаузе и у пациентов, получающих лечение кортикостероидами, где бифосфонаты оказались ценным лечением, а также успешно используются против болезни Педжета , миеломы , метастазов в кости и гиперкальциемии . Бисфосфонаты уменьшают разрушение костей за счет ингибирования остеокластов., они имеют долгую историю использования, и сегодня на рынке по всему миру представлено несколько различных типов бисфосфонатных препаратов.

Открытие [ править ]

Бисфосфонаты были первоначально синтезированы в 19 веке и использовались в промышленности из-за их антинакипных и антикоррозионных свойств. В конце 1960-х годов стал очевиден их потенциал для лечения заболеваний, связанных с метаболизмом костей. Первое поколение бисфосфонатов включало этидроновую кислоту и клодроновую кислоту, которые были введены в 1970-х и 1980-х годах. Это были первые препараты на основе бисфосфонатов, успешно применявшиеся в клинике. [1] С тех пор они были усовершенствованы с целью сделать их более эффективными, улучшить их распределение внутри кости и увеличить продолжительность действия. Это позволило дать золедронат, самый последний бисфосфонатный препарат, который будет размещен на рынке, в разовой годовой дозе путем внутривенной инфузии. [2]

Развитие [ править ]

Исходные бисфосфонаты (первое поколение) были простыми молекулами с небольшими группами одиночных атомов или алкильных цепей в положениях R 1 и R 2 . Они имели лишь довольно слабый ингибирующий эффект на резорбцию кости. Включение аминогруппы положило начало второму поколению бисфосфонатов с более высокой эффективностью. Первым был памидронат, за ним последовали аналогичные аналоги, в которых положение азота в боковой цепи было ключом к более сильному лекарству. Позже стало очевидно, что азот необязательно должен быть связан с алкильной цепью, но вместо этого используется гетероциклическийгруппа. Было разработано и выпущено на рынок несколько таких лекарств, среди которых золедронат является наиболее заметным. Минодроновая кислота является еще более сильнодействующей, и ее продают в Японии. Их эффективность такова, что он эффективен даже в пикомолярной концентрации. [3]

Дальнейшее развитие не привело к выпуску на рынок соединений с одинаковой эффективностью. Арилалкильные заместители памидроната являются одними из самых последних бисфосфонатов, которые будут использоваться в клинической практике, где гидроксильная группа в положении R 2 была опущена для обеспечения стабильности. [1]

Недавние исследования в этой области открыли возможность для разработки новых лекарственных препаратов на основе бисфосфонатов.

Бисфосфонаты с более липофильным характером были разработаны и показали потенциал в качестве средства для подавления опухолей. Они действуют по несколько иному механизму, в котором они не только ингибируют ключевой фермент фарнезилпирофосфатсинтазу (FPPS) мевалонатного пути, но также геранилгеранилпирофосфатсинтазу (GGPS), фермент, также расположенный в мевалонатном пути. У них нет такого же сродства к минералам костей . [4]

С тех пор GGPS успешно ингибируется новым бисфосфонатным соединением с триазольной группой в R 2 и метильной группой в R 1 . Это может оказаться полезным при лечении злокачественных новообразований, таких как множественная миелома. [5]

В 2018 году был представлен дендритный бисфосфонат, содержащий три бисфосфонатных звена. Он продемонстрировал потенциал для доставки больших терапевтических молекул к костям за счет использования преимуществ высокого сродства бисфосфонатов к минералам кости [6]

Механизм действия [ править ]

Бисфосфонаты ингибируют фермент FPPS мевалонатного пути и предотвращают биосинтез изопреноидных липидов и, в конечном итоге, посттрансляционные модификации остеокластов.

Механизм действия бисфосфонатов (ВР) развивалась как были разработаны новые поколения лекарственных препаратов. Функция бисфосфонатов первого поколения отличается от более поздних азотсодержащих БП, но оба, очевидно, интернализуются за счет эндоцитоза мембраносвязанных везикул, где лекарство, скорее всего, находится в комплексе с ионами Ca 2+ . Это не касается других клеток кости, так как это происходит за счет избирательного поглощения остеокластов. [3]

Общая функция, которая применяется ко всем бисфосфонатным препаратам, - это физико-химическое взаимодействие с минералом кости для предотвращения физической резорбции кости остеокластами . Это особенно актуально на участках, где ремоделирование кости наиболее активно. [7] [8] Бисфосфонаты обладают внутренним сродством к ионам кальция ( гидроксиапатиту ) костного минерала, как и эндогенные пирофосфаты . Разница заключается в негидролизуемой углерод-фосфорной связи бисфосфонатов, которая предотвращает их метаболизм и в то же время обеспечивает эффективное всасывание из желудочно-кишечного тракта . [9]

Основное ингибирующее действие первого поколения бисфосфонатов на остеокласты заключается в индукции апоптоза . Механизм действия, по-видимому, заключается в образовании аналога АТФ или метаболита бисфосфонатов, таких как этидроновая кислота и клодроновая кислота. Аналог АТФ накапливается в цитозоле остеокласта с цитотоксическим действием. [10]

Однако основным механизмом действия более развитых азотсодержащих бисфосфонатов является клеточное воздействие на остеокласты посредством ингибирования мевалонатного пути и, в частности, последующего образования изопреноидных липидов. Ингибирование происходит в ключевой точке разветвления пути, катализируемого фарнезилпирофосфатсинтазой (FPPS). [11] Изопреноидные липиды необходимы для посттрансляционных модификаций малых GTP-связывающих регуляторных белков, таких как Rac, Rho и Ras суперсемейства Ras . От них зависит функция остеокластов в различных клеточных процессах, таких как апоптоз. [12]

Взаимосвязь структурной деятельности [ править ]

Бисфосфонатные препараты и структура двух боковых цепей

Фармакофор [ править ]

Бисфосфонаты имитируют эндогенный неорганический пирофосфат, где кислородная основа заменена углеродом (PCP для POP). Две дополнительные группы или боковые цепи на углеродной основной цепи обычно обозначаются как R 1 и R 2 . R 1 обычно представляет собой гидроксильную группу, которая увеличивает сродство к кальцию за счет образования тридентатного лиганда вместе с фосфатными группами. Это соединение можно сделать более сильнодействующим путем оптимизации структуры группы R 2 для лучшего ингибирования резорбции кости .[13]

Фосфонат [ править ]

Фосфонатные группы в химической структуре важны для связывания лекарства с целевым ферментом. Исследования показали, что удаление или замена фосфонатной группы карбоновой кислотой вызывает резкую потерю эффективности лекарственного средства, и ингибитор фермента больше не переходит в изомеризованное состояние . [14]

Гидроксильная группа ( боковая цепь R 1 ) [ править ]

Модификация боковой цепи R 1 на бисфосфонатах сегодня очень незначительна, единственная гидроксильная группа в этом положении, по-видимому, дает наилучшие результаты с точки зрения активности. Гидроксильная группа играет роль в образовании индуцированной водой связи с глутамином (Gln240) на целевом ферменте. Лекарства, которые не имеют гидроксильной группы, изначально вызывают лучшее ингибирование, чем исходные соединения, без гидроксильной группы лекарство, кажется, легче вписывается в открытый активный центр . Однако отсутствие гидроксильной группы снижает способность удерживать целевой ферментный комплекс в изомеризованном состоянии. Следовательно, биологическая активность бисфосфонатов с гидроксильной группой проявляется в течение более длительного времени. [14]

Азот ( боковая цепь R 2 ) [ править ]

Азотсодержащие бисфосфонаты в настоящее время являются наиболее часто используемыми препаратами этого класса из-за их эффективности . [15] Исследования показали, что азот на бисфосфонатах образует водородную связь с треонином (Thr201) и карбонильной частью лизина (Lys200) на целевом ферменте, тем самым усиливая связывание комплекса. Изменение положения азота может значительно изменить возможность образования водородной связи азота. [14]

Относительная эффективность азотсодержащих бисфосфонатов [16]
Бисфосфонатпотенция (относительная)
Алендронат1-5
Ризедронат10
Золедронат (IV)50

Модификация азотсодержащей боковой цепи (боковая цепь R 2 ) [ править ]

Увеличение длина углерода в азоте R 2 боковой цепи активности приводит к изменению. Боковая цепь, состоящая из трех атомов углерода , оказалась наиболее идеальной длиной с точки зрения активности, увеличение или уменьшение длины цепи оттуда отрицательно сказывается на биологической активности. Например , алендронат , обычный бисфосфонатный препарат, имеет трехуглеродную боковую цепь. [17] Ризедронат имеет гетероциклическую структуру, содержащую азот. Гетероциклическийазотсодержащие бисфосфонаты показали лучшие результаты с точки зрения активности по сравнению с более ранними бисфосфонатами с азотом, связанным с углеродной цепью. Исследования аналогичного ризедроната с другим размещением азота на кольце не показали заметной разницы в биологической активности. Увеличение длины углеродной цепи, соединенной с кольцом, дало отрицательные результаты. [18] Золедронат - самый мощный бисфосфонатный препарат, доступный на сегодняшний день только в виде внутривенных инъекций . Это единственный бисфосфонатный препарат, который имеет две группы азота в боковой цепи, поэтому его эффективность и способ введения отличаются от других препаратов того же класса. [16]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Видлер, Лео; Jaeggi, Knut A .; Глатт, Маркус; Мюллер, Клаус; Бахманн, Рольф; Биспинг, Майкл; Родилась Анн-Рут; Кортеси, Рето; Гуилья, Габриэла; Джекер, Хайди; Кляйн, Реми (2002-08-01). «Высокоэффективные геминальные бисфосфонаты. От динатрия памидроната (Aredia) до золедроновой кислоты (Zometa)». Журнал медицинской химии . 45 (17): 3721–3738. DOI : 10.1021 / jm020819i . ISSN  0022-2623 . PMID  12166945 .
  2. ^ Рид, Ян Р .; Браун, Жак П .; Буркхардт, Питер; Горовиц, Завулон; Ричардсон, Питер; Trechsel, Ulrich; Видмер, Альберт; Девогелар, Жан-Пьер; Кауфман, Жан-Марк; Джегер, Филипп; Тело, Жан-Жак (2002-02-28). «Внутривенное введение золедроновой кислоты у женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью костей». Медицинский журнал Новой Англии . 346 (9): 653–661. DOI : 10.1056 / NEJMoa011807 . ISSN 0028-4793 . 
  3. ^ а б Томпсон, Кейт; Роджерс, Майкл Дж. (01.09.2007). «Молекулярные механизмы действия бисфосфонатов». Клинические обзоры костного и минерального метаболизма . 5 (3): 130–144. DOI : 10.1007 / s12018-007-9004-0 . ISSN 1559-0119 . 
  4. ^ [1] , «Бисфосфонатные соединения и методы с повышенной эффективностью для нескольких целей, включая FPPS, GGPPS и DPPS», выпущенный 2008-04-11 
  5. ^ Matthiesen, Роберт А .; Варни, Мишель Л .; Сюй, Полина С .; Rier, Alex S .; Вимер, Дэвид Ф .; Гольштейн, Сара А. (январь 2018 г.). «α-Метилирование увеличивает эффективность изопреноидтриазолбисфосфонатов в качестве ингибиторов геранилгеранилдифосфатсинтазы» . Биоорганическая и медицинская химия . 26 (2): 376–385. DOI : 10.1016 / j.bmc.2017.10.023 . PMC 5752576 . PMID 29248353 .  
  6. ↑ Симода, Казума; Мицуока, Такахиро; Уэда, Кента; Суэмунэ, Хироши; Хираи, иди; Асо, Марико (19.12.2018). «Синтез дендритных бисфосфонатов в качестве лигандов нацеливания на кости». Буквы тетраэдра . 59 (51): 4528–4531. DOI : 10.1016 / j.tetlet.2018.11.028 . ISSN 0040-4039 . 
  7. ^ Masarachia, P .; Weinreb, M .; Balena, R .; Родан, Джорджия (1996-09-01). «Сравнение распределения 3H-алендроната и 3H-этидроната в костях крыс и мышей». Кость . 19 (3): 281–290. DOI : 10.1016 / 8756-3282) (96 00182-2 . ISSN 8756-3282 . PMID 8873969 .  
  8. ^ Сато, М; Грассер, Вт; Заканчивается; Акинс, Р; Simmons, H; Томпсон, Д. Д.; Голуб, Э; Родан, Джорджия (1991-12-01). «Действие бисфосфоната. Локализация алендроната в кости крысы и влияние на ультраструктуру остеокластов» . Журнал клинических исследований . 88 (6): 2095–2105. DOI : 10.1172 / JCI115539 . ISSN 0021-9738 . PMC 295810 . PMID 1661297 .   
  9. ^ Бенфорд, Хелена Л .; Фрит, Джули С .; Ауриола, Сеппо; Мёнкконен, Юкка; Роджерс, Майкл Дж. (1999-07-01). «Фарнезол и геранилгераниол предотвращают активацию каспаз аминобисфосфонатами: биохимические данные для двух различных фармакологических классов бисфосфонатных препаратов». Молекулярная фармакология . 56 (1): 131–140. DOI : 10,1124 / mol.56.1.131 . ISSN 0026-895X . PMID 10385693 .  
  10. ^ Селандер, KS; Mönkkönen, J .; Кархукорпи, ЭК; Härkönen, P .; Hannuniemi, R .; Вяэнянен, Гонконг (1996-11-01). «Характеристики клодронат-индуцированного апоптоза в остеокластах и ​​макрофагах» . Молекулярная фармакология . 50 (5): 1127–1138. ISSN 0026-895X . PMID 8913344 .  
  11. ^ Эбетино, Франк Х .; Hogan, Anne-Marie L .; Вс, шутинг; Цумпра, Мария К .; Дуань, Сюйчэнь; Триффитт, Джеймс Т .; Kwaasi, Aaron A .; Данфорд, Джеймс Э .; Барнетт, Бобби Л .; Опперманн, Удо; Ланди, Марк В. (01.07.2011). «Взаимосвязь между химией и биологической активностью бисфосфонатов». Кость . Бисфосфонаты. 49 (1): 20–33. DOI : 10.1016 / j.bone.2011.03.774 . ISSN 8756-3282 . PMID 21497677 .  
  12. ^ Коксон, FP; Роджерс, MJ (2003-01-01). «Роль пренилированных малых GTP-связывающих белков в регуляции функции остеокластов». Calcified Tissue International . 72 (1): 80–84. DOI : 10.1007 / s00223-002-2017-2 . ISSN 0171-967X . PMID 12370802 .  
  13. ^ Видлер, Лео; Jaeggi, Knut A .; Глатт, Маркус; Мюллер, Клаус; Бахманн, Рольф; Биспинг, Майкл; Родилась Анн-Рут; Кортеси, Рето; Гуилья, Габриэла; Джекер, Хайди; Кляйн, Реми (август 2002 г.). «Высокоэффективные геминальные бисфосфонаты. От динатрия памидроната (Aredia) до золедроновой кислоты (Zometa)». Журнал медицинской химии . 45 (17): 3721–3738. DOI : 10.1021 / jm020819i . ISSN 0022-2623 . 
  14. ^ a b c Данфорд, Джеймс Э .; Kwaasi, Aaron A .; Роджерс, Майкл Дж .; Барнетт, Бобби Л .; Ebetino, Frank H .; Russell, R. Graham G .; Опперманн, Удо; Кавана, Кэтрин Л. (апрель 2008 г.). «Взаимосвязи между структурой и активностью азотсодержащих бисфосфонатов в клиническом применении и других аналогов: зависимое от времени ингибирование фарнезилпирофосфатсинтазы человека» . Журнал медицинской химии . 51 (7): 2187–2195. DOI : 10.1021 / jm7015733 . ISSN 0022-2623 . PMID 18327899 .  
  15. ^ Данфорд, Джеймс Э .; Kwaasi, Aaron A .; Роджерс, Майкл Дж .; Барнетт, Бобби Л .; Ebetino, Frank H .; Russell, R. Graham G .; Опперманн, Удо; Кавана, Кэтрин Л. (1 апреля 2008 г.). «Взаимосвязи между структурой и активностью азотсодержащих бисфосфонатов в клиническом применении и других аналогов: зависимое от времени ингибирование фарнезилпирофосфатсинтазы человека» . Журнал медицинской химии . 51 (7): 2187–2195. DOI : 10.1021 / jm7015733 . ISSN 0022-2623 . PMID 18327899 .  
  16. ^ Б Трипатхи, KD (2013), "Глава-09 адренергические системы и наркотики", Основы медицинской фармакологии , Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd., стр 124-139,. Дои : 10,5005 / JP / книги / 12021_10 , ISBN 9789350259375
  17. ^ Флейш, Герберт (2002). «Разработка бисфосфонатов» . Исследование рака груди . 4 (1): 30–34. DOI : 10.1186 / bcr414 . ISSN 1465-5411 . PMC 138713 . PMID 11879557 .   
  18. ^ ван Бик, ER; Левик, CWGM; Эбетино, FH; Папапулос, SE (1998-11-01). «Связывающие и антирезорбтивные свойства гетероциклсодержащих аналогов бисфосфонатов: взаимосвязь структура-активность». Кость . 23 (5): 437–442. DOI : 10.1016 / S8756-3282 (98) 00120-3 . ISSN 8756-3282 . PMID 9823450 .