Мевалоната путь , также известный как изопреноидов пути или HMG-CoA - редуктазы пути является важным метаболический путь присутствует в эукариот , архей и некоторых бактерий . [1] Этот путь производит два пятиуглеродных строительных блока, называемых изопентенилпирофосфатом (IPP) и диметилаллилпирофосфатом (DMAPP), которые используются для производства изопреноидов , разнообразного класса из более чем 30 000 биомолекул, таких как холестерин , витамин K , кофермент Q10 и всестероидные гормоны . [2]
Мевалонатный путь начинается с ацетил-КоА и заканчивается продуцированием IPP и DMAPP. [3] Он наиболее известен как мишень для статинов , класса препаратов, снижающих уровень холестерина. Статины ингибируют HMG-CoA редуктазу в мевалонатном пути.
Верхний мевалонатный путь
Мевалонатный путь эукариот, архей и эубактерий начинается одинаково. Единственным исходным углеродом для этого пути является ацетил-КоА. На первом этапе две молекулы ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА . За этим следует вторая конденсация с образованием HMG-CoA (3-гидрокси-3-метил-глутарил-CoA). Снижение выхода HMG-CoA (R) - мевалоната . Эти первые 3 ферментативных этапа называются верхним мевалонатным путем. [4]
Нижний мевалонатный путь
Нижний мевалонатный путь, который превращает (R) - мевалонат в IPP и DMAPP, имеет 3 варианта. У эукариот мевалонат дважды фосфорилируется в положении 5-ОН, затем декарбоксилируется с образованием IPP. [4] У некоторых архей, таких как Haloferax volcanii , мевалонат фосфорилируется один раз в положении 5-ОН, декарбоксилируется с образованием изопентенилфосфата (IP) и, наконец, снова фосфорилируется с образованием IPP (путь I мевалоната архей). [5] Третий вариант мевалонатного пути, обнаруженный в Thermoplasma acidophilum , фосфорилирует мевалонат в положении 3-ОН с последующим фосфорилированием в положении 5-ОН. Полученный метаболит, мевалонат-3,5-бисфосфат, декарбоксилируется до IP и, наконец, фосфорилируется с образованием IPP (Archaeal Mevalonate Pathway II). [6] [7]
Регулирование и обратная связь
Некоторые ключевые ферменты могут быть активированы посредством регуляции транскрипции ДНК при активации SREBP (стероловый регуляторный элемент-связывающий белок-1 и -2). Этот внутриклеточный сенсор обнаруживает низкие уровни холестерина и стимулирует эндогенную продукцию путем HMG-CoA редуктазы, а также увеличивает захват липопротеинов за счет активации рецептора LDL . Регулирование этого пути также достигается за счет контроля скорости трансляции мРНК, деградации редуктазы и фосфорилирования. [1]
Фармакология
Ряд препаратов нацелены на мевалонатный путь :
- Статины (используются для снижения уровня холестерина );
- Бисфосфонаты (используются для лечения различных костно-дегенеративных заболеваний)
Болезни
На мевалонатный путь влияет ряд заболеваний :
- Дефицит мевалонаткиназы
- Мевалонская ацидурия
- Синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS).
Альтернативный путь
Растения , большинство бактерий и некоторые простейшие, такие как малярийные паразиты, обладают способностью продуцировать изопреноиды с использованием альтернативного пути, называемого метилэритритолфосфатным (MEP) или немевалонатным путем . [8] Продукция мевалонатного пути и пути MEP одинакова, IPP и DMAPP, однако ферментативные реакции для преобразования ацетил-КоА в IPP совершенно разные. Взаимодействие между двумя метаболическими путями можно изучить с помощью изотопомеров 13 C-глюкозы . [9] У высших растений путь MEP действует в пластидах, а путь мевалоната - в цитозоле . [8] Примеры бактерий, которые содержат путь MEP, включают Escherichia coli и патогены, такие как Mycobacterium tuberculosis .
Ферментативные реакции
Фермент | Реакция | Описание |
Ацетоацетил-КоА тиолаза | Ацетил-КоА ( цикл лимонной кислоты ) подвергается конденсации с другой молекулой ацетил-КоА с образованием ацетоацетил-КоА. | |
HMG-CoA синтаза | Ацетоуксусный-КоА конденсируется с другой молекулой ацетил-КоА с образованием 3- часа ydroxy-3- м этил г lutaryl-КоА (ГМГ-КоА). | |
HMG-CoA редуктаза | HMG-CoA восстанавливается до мевалоната под действием НАДФН . Это стадия, ограничивающая скорость синтеза холестерина, поэтому этот фермент является хорошей мишенью для фармацевтических препаратов ( статинов ). | |
мевалонат-5-киназа | Мевалонат фосфорилируется по положению 5-ОН с образованием мевалонат-5-фосфата (также называемого фосфомевалоновой кислотой ). | |
мевалонат-3-киназа | Мевалонат фосфорилируется по положению 3-ОН с образованием мевалонат-3-фосфата . Потребляется 1 АТФ. | |
мевалонат-3-фосфат-5-киназа | Мевалонат-3-фосфат фосфорилируется по положению 5-ОН с образованием мевалонат-5-фосфата (также называемого фосфомевалоновой кислотой ). Потребляется 1 АТФ. | |
фосфомевалонаткиназа | мевалонат-5-фосфат фосфорилируется с образованием мевалонат-5-пирофосфата . Потребляется 1 АТФ. | |
мевалонат-5-пирофосфатдекарбоксилаза | Мевалонат-5-пирофосфат декарбоксилируется с образованием изопентенилпирофосфата (IPP). Потребляется 1 АТФ. | |
изопентенилпирофосфат изомераза | изопентенил пирофосфат является изомеризуются в диметилаллиловый пирофосфат . |
Рекомендации
- ^ a b Buhaescu I, Izzedine H (2007) Путь мевалоната: обзор клинических и терапевтических последствий. ClinBiochem 40: 575–584.
- ^ Holstein, SA, и Hohl, RJ (2004) Изопреноиды: замечательное разнообразие форм и функций. Липиды 39, 293-309
- ^ Goldstein, JL, и Brown, SB (1990) Регулирование мевалонатного пути. Природа 343, 425-430
- ^ a b Miziorko H (2011) Ферменты мевалонатного пути биосинтеза изопреноидов. Arch Biochem Biophys 505: 131-143.
- ^ Деллас, Н., Томас, ST, Мэннинг, Г., и Ноэль, JP (2013) Открытие метаболической альтернативы классическому пути мевалоната. eLife 2, e00672
- ^ Vinokur JM, Korman TP, Cao Z, Bowie JU (2014) Доказательства нового пути мевалоната у архей. Биохимия 53: 4161–4168.
- ^ Azami Y, Hattori A, Nishimura H, Kawaide H, YoshimuraT, Hemmi H (2014) (R) -мевалонат-3-фосфат является промежуточным звеном мевалонатного пути в Thermoplasma acidophilum. J Biol Chem 289: 15957–15967.
- ^ a b Банерджи А., Шарки Т. Д.. (2014) Регуляция метаболизма пути метилэритритол-4-фосфата (MEP). Nat Prod Rep 31: 10431055
- ^ Орси Е, Beekwilder J, S Пик, Eggink G, KenGen SW, Weusthuis Р.А. (2020). «Анализ соотношения метаболических потоков путем параллельного мечения 13C биосинтеза изопреноидов в Rhodobacter sphaeroides » . Метаболическая инженерия . DOI : 10.1016 / j.ymben.2019.12.004 . PMID 31843486 .
Внешние ссылки
- Страница Политехнического института Ренсселера о синтезе холестерина (включая регулирование)