Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дефицит мевалонаткиназы
Другие именаМевалоновая ацидурия [1] и синдром гипер иммуноглобулина D (HIDS)
Mevalonic.jpg
Пациент с дефицитом мевалонаткиназы в возрасте 21 месяца с характерными черепно-лицевыми особенностями.
СпециальностьГематология , неврология , иммунология , медицинская генетика , эндокринология Отредактируйте это в Викиданных
Мевалоновая кислота

Мевалонат киназа дефицит ( МКД ), является аутосомно - рецессивным [2] нарушением обмена веществ , что приводит к нарушению биосинтез из холестерина и изопреноидов . [3] Это очень редкое генетическое заболевание .

Для него характерен повышенный уровень иммуноглобулина D в крови.Мевалонаткиназа (MVK) - это фермент, участвующий в биосинтезе холестеринов и изопреноидов, и он необходим для превращения мевалоната в мевалонат-5-фосфат в присутствии Mg 2+ . MKD возникает из-за мутации в гене, который кодирует мевалонаткиназу, что приводит к снижению или недостаточной активности этого фермента. Из-за этого дефицита мевалоновая кислота может накапливаться в организме, причем высокие уровни обнаруживаются в моче. Тяжесть МКБ зависит от уровня этого дефицита, при этом синдром гипериммуноглобулинемии D (впервые описанный как HIDS в 1984 г.) является менее тяжелым, но более распространенным, а также мевалоновой ацидурией (MVA); более тяжелая, но более редкая форма.

Генетика [ править ]

Дефицит мевалонаткиназы наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что ребенок должен унаследовать дефектную копию гена от обоих родителей, чтобы пострадать. [2] Это пример мутации с потерей функции . Ген, кодирующий мевалонаткиназу, состоит из 10 экзонов в локусе 12q14. [4] Было охарактеризовано около 63 патологических вариантов последовательности гена. [ необходима цитата ] Наиболее распространенными из них являются V377I, I268T, H20P / N и P167L, присутствующие у 70% больных. [4]

Иммуноглобулин D [ править ]

Иммуноглобулин D (IgD) - это белок, вырабатываемый определенным типом белых кровяных телец. Существует пять классов иммуноглобулинов : IgG, IgA, IgM, IgE и IgD. Каждый из них играет важную роль в иммунной системе. Функция IgD до сих пор неясна, хотя одним из многих его эффектов является активация иммунной системы.

Биохимия [ править ]

Биосинтез изопреноидов

Существует повышенная секреция лихорадки, способствующая развитию цитокина интерлейкина 1 бета (IL-1β) при МКБ, что, скорее всего, опосредовано пренилированием дефектного белка . Пренилирование относится к добавлению к белкам гидрофобных изопреноидов, таких как фарнезилпирофосфат (FPP) или геранилгеранилпирофосфат (GGPP). Когда изопреноиды, подобные этим, связаны с целевым белком, это влияет на клеточное расположение и функцию белка. На модели моноцитарного МКД человека было обнаружено, что дефицит GGPP приводит к избыточной продукции IL-1β и дефектному пренилированию RhoA . Это вызывает повышенный уровень Rac1 и PKB, что, в свою очередь, влияет наГТФазы и В7-гликопротеины . Ранее было обнаружено, что путь Rac1 / PI3K / PKB был связан с патогенезом MKD. Инактивация RhoA действует как индуктор транскрипции мРНК IL-1β независимо от активности NLRP3- или каспазы-1. Из-за дефектного RhoA в клетке образуются дефектные митохондрии (удлиненные и нестабильные). Обычно дефектные митохондрии очищаются в клетке за счет механизма аутофагии . Но в МКД нарушается клиренс дефектных митохондрий из цитозоля. В результате митохондриальная ДНК начинает накапливаться в цитозоле, связывая и активируя NLRP3., который отвечает за продукцию IL-1β. Активация может быть прямой или косвенной. Он также может быть активирован активными формами кислорода (АФК). [5] Известно, что моноциты и макрофаги у пораженных людей также производят более высокие уровни фактора некроза опухоли альфа ( TNF-α ), интерлейкина 6 ( IL-6 ), отличного от IL-Iβ. [5] Во время приступов лихорадки (лихорадки), С-реактивный белок ( CRP ) также увеличивается. [4] СРБ выделяется печенью, что вызывает воспаление.

Синдром гипер-IgD [ править ]

Гипериммуноглобулинемия D с возвратным тифом является периодическим синдромом лихорадки впервые описан в 1984 годом интерниста Йос ван дер Меер , [6] , то в Leiden University Medical Center . В мире описано не более 300 случаев. В настоящее время он признан аллельным вариантом MKD. [7]

Признаки и симптомы [ править ]

HIDS - это один из многих синдромов периодической лихорадки . Для него характерны приступы лихорадки , артралгии , поражения кожи, включая циклические язвы во рту , и диарею . Лабораторные признаки включают острофазовый ответ (повышенный уровень СРБ и СОЭ ) и заметно повышенный уровень IgD (и часто IgA ), хотя описаны случаи с нормальным IgD. [8]

В основном он описан в Нидерландах и Франции , хотя в международный регистр включен ряд случаев из других стран. [8]

Дифференциальный диагноз включает лихорадка неизвестного происхождения , семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ) и семейная Хиберниан лихорадка (или ФНО прием связан периодический синдром / ловушки). [8]

Причина [ править ]

Практически у всех людей с синдромом имеют мутации в гене для мевалоната киназы , которая является частью редуктазы пути HMG-CoA , что является важным клеточного метаболизма . [9] [10] Действительно, похожие приступы лихорадки (но с нормальным уровнем IgD) были описаны у пациентов с мевалоновой ацидурией - врожденной ошибкой метаболизма, которая теперь рассматривается как тяжелая форма HIDS. [8]

Патофизиология [ править ]

Неизвестно, как мутации мевалонаткиназы вызывают приступы лихорадки, хотя предполагается, что другие продукты пути биосинтеза холестерина, цепи пренилирования ( геранилгераниол и фарнезол ) могут играть роль. [8]

Диагноз [ править ]

Дефицит мевалонаткиназы вызывает накопление мевалоновой кислоты в моче в результате недостаточной активности фермента мевалонаткиназы [11] (АТФ: мевалонат-5-фосфотрансфераза; EC 2.7.1.36).

Мевалонатный путь

Расстройство было впервые описано в 1985 году. [12]

Дефицит мевалонаткиназы, классифицируемый как врожденная ошибка метаболизма , обычно приводит к задержке развития , гипотонии , анемии , гепатоспленомегалии , различным дисморфическим особенностям, умственной отсталости , общей неспособности к развитию и ряду других признаков.

Дефицит мевалонаткиназы имеет аутосомно-рецессивный характер наследования .

Лечение [ править ]

МКД не лечится. Но воспаление и другие эффекты можно до некоторой степени уменьшить.

  • Препараты, нацеленные на ИЛ-1, можно использовать для уменьшения эффектов расстройства. Анакинра является антагонистом рецепторов ИЛ-1. Анакинра связывает рецептор IL-1, предотвращая действие как IL-1α, так и IL-1β, и было доказано, что она снижает клиническое и биохимическое воспаление при MKD. Он может эффективно снизить частоту, а также тяжесть воспалительных атак при ежедневном использовании. Недостатки при использовании этого препарата - возникновение болезненной реакции в месте инъекции и, поскольку в ближайшем будущем прием препарата прекращается, начинаются приступы лихорадки. (Обследован у больного 12 лет).
  • Канакинумаб представляет собой моноклональное антитело длительного действия, направленное против IL-1β, которое, как было показано, эффективно снижает как частоту, так и тяжесть заболевания у пациентов, страдающих легкой и тяжелой МКБ, в отчетах о случаях и в серии наблюдательных случаев. Он снижает физиологические эффекты, но биохимический параметр все еще остается повышенным (Galeotti et al. Продемонстрировали, что он более эффективен, чем анакинра - 6 пациентов, страдающих МКБ).
  • Анти-TNF терапия может быть эффективной при МКБ, но эффект в основном частичный, и у пациентов, принимающих инфликсимаб или этанерцепт, часто описывались неэффективность терапии и клиническое ухудшение . [5] Благоприятный эффект человеческого моноклонального антитела против TNFα адалимумаба был отмечен у небольшого числа пациентов с МКБ.
  • Большинство пациентов с МКД получают пользу от терапии анти-ИЛ-1. Однако также может возникнуть заболевание, резистентное к IL-1. Пример. тоцилизумаб (гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6)). Этот препарат используется, когда пациенты не реагируют на Анакинру. (Shendi et al. Лечили тоцилизумабом молодую женщину, у которой анакинра была неэффективна ). Было обнаружено, что он эффективен в снижении биохимического и клинического воспаления [30]. Stoffels et al. наблюдалось снижение частоты и тяжести воспалительных приступов, хотя после нескольких месяцев лечения у одного из этих двух пациентов постоянно проявлялись легкие воспалительные симптомы в отсутствие биохимических маркеров воспаления.
  • Благоприятный эффект трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может быть использован в условиях тяжелой недостаточности мевалонаткиназы (улучшение церебральной миелинизации на МРТ после трансплантации аллогенных стволовых клеток наблюдалось у одной девочки). Но трансплантация печени не повлияла на приступы лихорадки у этого пациента. [5]

Лечение HIDS [ править ]

Канакинумаб был одобрен для лечения HIDS и показал свою эффективность. [13] [14] иммуносупрессором препараты этанерцепт [15] и анакинра [16] также показали , чтобы быть эффективными. Статиновые препараты могут снижать уровень мевалоната, и в настоящее время они исследуются. В недавнем сообщении об одном случае бисфосфонаты были выделены как потенциальный терапевтический вариант. [17]

Эпидемиология [ править ]

Во всем мире менее 1 человека из 100 000 страдают HIDS, и из них около 200 человек страдают от MKD. [4] Это классифицирует состояние как редкое генетическое заболевание .

Дополнительные изображения [ править ]

  • Мевалоновая кислота

См. Также [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 251170
  2. ^ a b «Дефицит мевалонаткиназы» .
  3. ^ Манчини J, Филипп N, Шаброль В, Divry Р, Роллан МО, Pinsard N (май-июнь 1993). «Мевалоновая ацидурия у 3 братьев и сестер: новая узнаваемая метаболическая энцефалопатия». Педиатр. Neurol . 9 (3): 243–246. DOI : 10.1016 / 0887-8994 (93) 90095-Т . PMID 8352861 . 
  4. ^ a b c d «Дефицит мевалонаткиназы» .
  5. ^ a b c d Малдерс-Мандерс, CM; Саймон, А (2015). «Синдром гипер-IgD / дефицит мевалонаткиназы: что нового?» . Semin Immunopathol . 37 (4): 371–6. DOI : 10.1007 / s00281-015-0492-6 . PMC 4491100 . PMID 25990874 .  
  6. ^ van der Meer JW, Vossen JM, Radl J, et al. (Май 1984 г.). «Гипериммуноглобулинемия D и периодическая лихорадка: новый синдром». Ланцет . 1 (8386): 1087–90. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (84) 92505-4 . PMID 6144826 . 
  7. ^ "OMIM Entry - * 251170 - MEVALONATE KINASE; MVK" . omim.org .
  8. ^ a b c d e Drenth JP, van der Meer JW (декабрь 2001 г.). «Наследственная периодическая лихорадка». N. Engl. J. Med . 345 (24): 1748–57. DOI : 10.1056 / NEJMra010200 . PMID 11742050 . 
  9. ^ Drenth JP, Cuisset L, Grateau G и др. (Июнь 1999 г.). «Мутации в гене, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипер-IgD и синдром периодической лихорадки. Международная исследовательская группа по гипер-IgD». Nat. Genet . 22 (2): 178–81. DOI : 10,1038 / 9696 . PMID 10369262 . 
  10. ^ Хаутен С.М., Куис В., Дюран М. и др. (Июнь 1999 г.). «Мутации в MVK, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки». Nat. Genet . 22 (2): 175–7. DOI : 10,1038 / 9691 . PMID 10369261 . 
  11. ^ Бретон Мартинес JR, Cánovas Мартинес A, Casaña Переса S, Escribá Alepuz J, Хименес Васкес F (октябрь 2007). «Мевалоновая ацидурия: сообщение о двух случаях». J. Inherit. Метаб. Dis . 30 (5): 829. DOI : 10.1007 / s10545-007-0618-7 . PMID 17578678 . 
  12. ^ Berger R, Smit GP, Schierbeek H, K Bijsterveld, ле Coultre R (октябрь 1985). «Мевалоновая ацидурия: врожденная ошибка биосинтеза холестерина?». Clin. Чим. Acta . 152 (1–2): 219–222. DOI : 10.1016 / 0009-8981 (85) 90195-0 . PMID 4053401 . 
  13. ^ Aróstegui, JI; Антон, J .; Calvo, I .; Роблес, А .; Speziale, A .; Joubert, Y .; Junge, G .; Ягуэ, Дж. (01.01.2015). «Долгосрочная эффективность и безопасность канакинумаба при активном гипер-IgD-синдроме (HIDS): результаты открытого исследования» . Детская ревматология . 13 (1): O58. DOI : 10.1186 / 1546-0096-13-S1-O58 . ISSN 1546-0096 . PMC 4596954 .  
  14. ^ Козлова, А .; Мамзерова, Е .; Машан, А .; Щербина, А. (01.06.2014). «AB0918 Эффективность и безопасность лечения детей с ловушками и шкурами с помощью блокатора IL1 (CANAKINUMAB)» . Анналы ревматических болезней . 73 (Дополнение 2): 1103–1104. DOI : 10.1136 / annrheumdis-2014-eular.3697 . ISSN 0003-4967 . 
  15. ↑ Такада, Кадзуки; Аксентиевич, Ивона; Махадеван, Виджаябхану; Дин, Джейн А .; Келли, Ричард I .; Кастнер, Дэниел Л. (01.09.2003). «Благоприятный предварительный опыт применения этанерцепта у двух пациентов с гипериммуноглобулинемией D и синдромом периодической лихорадки» . Артрит и ревматизм . 48 (9): 2645–2651. DOI : 10.1002 / art.11218 . ISSN 0004-3591 . PMID 13130485 .  
  16. ^ Риганте Д., Ансуини В., Бертони Б. и др. (Ноябрь 2006 г.). «Лечение анакинрой при гипериммуноглобулинемии D / синдроме периодической лихорадки». Ревматол. Int . 27 (1): 97–100. DOI : 10.1007 / s00296-006-0164-х . PMID 16871408 . 
  17. ^ Кантарини, L; Витале, А; Magnotti, F; Лучерини, ОМ; Caso, F; Frediani, B; Галеацци, М; Риганте, Д. (2013). «Еженедельный пероральный алендронат при дефиците мевалонаткиназы» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 8 : 196. DOI : 10,1186 / 1750-1172-8-196 . PMC 3880037 . PMID 24360083 .  

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • OMIM : 251170
  • MeSH : D054078
  • ЗаболеванияDB : 29843
  • СНОМЕД КТ : 124327008
Внешние ресурсы
  • Орфанет : 309025
Классификация
D
  • OMIM : 260920
  • MeSH : D054078
  • ЗаболеванияDB : 30161
  • СНОМЕД КТ : 124327008
  • Мевалоновая ацидурия в отделении редких заболеваний NIH