Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Циклооксигеназы - это ферменты, которые участвуют в сложном биосинтетическом каскаде, который приводит к превращению полиненасыщенных жирных кислот в простагландины и тромбоксан (ы). [1] Их основная роль - катализировать превращение арахидоновой кислоты в промежуточный простагландин Н2 , который является предшественником множества простаноидов с разнообразным и сильным биологическим действием. [2] Циклооксигеназы имеют две основные изоформы, которые называются ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (а также ЦОГ-3). ЦОГ-1 отвечает за синтез простагландина и тромбоксана во многих типах клеток, включая желудочно-кишечный тракт и тромбоциты. ЦОГ-2 играет важную роль в биосинтезе простагландинов в воспалительных клетках и в центральной нервной системе. Синтез простагландинов в этих участках является ключевым фактором развития воспаления и гипералгезии . [3] Ингибиторы ЦОГ-2 обладают обезболивающим и противовоспалительным действием, избирательно блокируя превращение арахидоновой кислоты в простагландин Н2. [4]

Рост разработки селективных ингибиторов ЦОГ-2 [ править ]

ДуП-697
ДуП-697

Толчком к разработке селективных ингибиторов ЦОГ-2 послужили побочные эффекты НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта . Вскоре после открытия механизма действия НПВП появились убедительные показания для альтернативных форм ЦОГ, но было найдено мало подтверждающих доказательств. Фермент СОХ оказалось трудно очистить, и секвенирование не проводилось до 1988 года. [5] В 1991 году существование фермента СОХ-2 было подтверждено клонированием доктором Дэном Симмонсом из Университета Бригама Янга . До подтверждения существования ЦОГ-2 компания Dupont разработала соединение DuP-697., который был эффективен во многих противовоспалительных тестах, но не имел ульцерогенных эффектов НПВП. Как только фермент ЦОГ-2 был идентифицирован, Dup-697 стал строительным блоком для синтеза ингибиторов ЦОГ-2. Целекоксиб и рофекоксиб, первые ингибиторы ЦОГ-2, появившиеся на рынке, были основаны на DuP-697. [5] [6] Потребовалось менее восьми лет, чтобы разработать и продать первый ингибитор ЦОГ-2: Целебрекс ( целекоксиб ) был выпущен в декабре 1998 года, а Виокс ( рофекоксиб ) - в мае 1999 года. [7] [8] Целекоксиб и другие селективные ингибиторы ЦОГ-2, вальдекоксиб , парекоксиб и мавакоксиб , были обнаружены группой исследователей из Серла.подразделение Monsanto во главе с Джоном Талли . [9] [10]

Разработка ингибиторов ЦОГ-2 [ править ]

Ранние исследования показали, что при возникновении воспаления пораженный орган неожиданно приобретает огромную способность вырабатывать простагландины. Было продемонстрировано, что это увеличение связано с синтезом свежего фермента de novo. В 1991 г. при исследовании экспрессии генов раннего ответа в фибробластах.трансформированный вирусом саркомы Рауса, был идентифицирован новый транскрипт мРНК, который был подобен, но не идентичен семенному ферменту ЦОГ. Было высказано предположение, что был открыт изофермент ЦОГ. Другая группа открыла новый вид кДНК, кодирующий белок со структурой, аналогичной СОХ-1, при изучении генов, индуцированных сложным эфиром форбола, в клетках Swiss 3T3. Та же лаборатория показала, что этот ген действительно экспрессирует новый фермент ЦОГ. Два фермента были переименованы в СОХ-1, что означает исходный фермент и СОХ-2. [5] Основываясь на этих результатах, ученые начали сосредоточив внимание на селективных ЦОГ-2 ингибиторов. Огромные усилия были потрачены на разработку НПВП в период между 1960-ми и 1980-ми годами, поэтому было множество фармакофоров для тестирования, когда был открыт ЦОГ-2. Первые усилия были сосредоточены на модификации двух соединений свинца, DuP-697 и NS-398 . Эти соединения сильно отличаются от НПВС, являющихся аналогами арилалконовых кислот. Воодушевленные экспериментами по « тестированию концепций » с селективными ингибиторами и вооруженные несколькими надежными выводами и четким представлением о природе сайта связывания , развитие этой области было быстрым. [3] Тесты рекомбинантных ферментов in vitro предоставили мощные средства для оценки селективности и эффективности ЦОГ.и привел к открытию и клинической разработке первого рационально разработанного селективного ингибитора ЦОГ-2, целекоксиба. Были предприняты попытки превратить НПВП в селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как индометацин, путем удлинения боковой цепи алкилкарбоновой кислоты, но ни один из них не поступил в продажу. [1]

Взаимосвязь структуры деятельности (SAR) [ править ]

DuP-697 был строительным блоком для синтеза ингибиторов ЦОГ-2 и служил базовой химической моделью для коксибов, которые являются единственными селективными ингибиторами ЦОГ-2 на рынке сегодня. DUP-697 является диарил гетероцикл с цис- стильбен фрагментом. Исследования зависимости структурной активности (SAR) для диарилгетероциклических соединений показали, что цис-стильбеновая составляющая и изменения пара-положения одного из арильных колец играют важную роль в селективности COX-2. [1] [11] Целекоксиб и парекоксиб имеют сульфонамидный заместитель (SO 2 NH 2 ) в пара-положении на одном из арильных колец, в то время как эторикоксиб и рофекоксиб имеют метилсульфон (SO 2 CH 3 ). [12]Степень окисления серы важна для селективности; сульфоны и сульфонамиды являются селективными для COX-2, но сульфоксиды и сульфиды - нет. Кольцевая система, которая слита в этой стильбеновой системе, подверглась обширным манипуляциям, чтобы включить в нее любой вообразимый гетероциклический и карбоциклический скелет с различными размерами колец. Известно , что СО 2 NHCOCH 3 фрагмента , как в парекоксиба, которое является пролекарством для вальдекоксиба, составляет 10 5  - 10 6 более реакционно - ацетилирующий агент фермента сериновых гидроксильных групп , чем простые амиды. [11] В связи с тем, что различные кинетические механизмы влияют на эффективность ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2, многие группы используют достоверную эффективность и селективность в цельной крови человека, что было принято в качестве стандартной оценки активности и селективности ЦОГ-2.

Взаимосвязь между аминокислотным профилем фермента ЦОГ-2 и механизмом ингибирования [ править ]

Сайт рецептора ЦОГ-2 и его аминокислотный профиль вместе с целекоксибом в сайте связывания

Одним из ключей к разработке лекарств, селективных к ЦОГ-2, является более крупный активный центр ЦОГ-2, который позволяет делать молекулы слишком большими, чтобы соответствовать активному центру ЦОГ-1, но все же способными соответствовать ЦОГ-2. Более крупный активный сайт COX-2 частично обусловлен полярным гидрофильным боковым карманом, который формируется из-за замены Ile 523, His 513 и Ile434 в COX-1 на Val 523, Arg 513 и Val434 в COX-2. Val523 менее громоздок, чем Ile523, что увеличивает объем активного сайта. Замена Ile434 на Val434 позволяет боковой цепи Phe518, чтобы отойти назад и освободить место. Этот боковой карман позволяет взаимодействовать с Arg513, который является заменой His513 из COX-1. Считается, что Arg513 является ключевым остатком для ингибиторов диарилгетероцикла, таких как коксибы. Боковая цепь Leu 384 наверху рецепторного канала ориентирована в активный сайт ЦОГ-1, но в ЦОГ-2 она ориентирована от активного сайта и оставляет больше места на верхушке ЦОГ-1. сайт привязки. [13] [14] Объемная сульфонамидная группа в ингибиторах ЦОГ-2, таких как целекоксиб и рофекоксиб.предотвратить попадание молекулы в канал ЦОГ-1. Для оптимальной активности и селективности коксибов требуется 4-метилсульфонилфенил, присоединенный к ненасыщенному (обычно) пятичленному кольцу с вицинальной липофильной группой (рофекоксиб). SO 2 CH 3 может быть заменен на SO 2 NH 2 , где липофильный карман занят необязательно замещенным фенильным кольцом или объемным алкоксизаместителем (целекоксибом). В гидрофильном боковом кармане СОХ-2 кислород сульфонамидной (или сульфоновой ) группы взаимодействует с Hist90, Arg513 и Gln 192 и образует водородные связи . Замещенная фенильная группав верхней части канала взаимодействует с боковыми цепями аминокислотных остатков посредством гидрофобных и электростатических взаимодействий. Tyr 385 накладывает некоторые стерические ограничения на эту сторону сайта связывания, поэтому небольшой заместитель фенильной группы способствует лучшему связыванию. Степень свободы также важна для связывания. Центральное кольцо коксибов определяет ориентацию ароматических колец и, следовательно, связывание с ферментом ЦОГ, даже если оно часто не имеет электростатических взаимодействий с какими-либо аминокислотными остатками. Высокая липофильность активного центра требует низкой полярности центрального каркаса коксибов. [14] [15]

Механизм привязки [ править ]

Исследования механизма связывания селективных ингибиторов ЦОГ-2 показывают, что у них есть две обратимые стадии как с ЦОГ-1, так и с ЦОГ-2, но селективность по ЦОГ-2 обусловлена ​​другим этапом, который является медленным и необратимым и наблюдается только в ингибирование ЦОГ-2, а не ЦОГ-1. Необратимая стадия объясняется присутствием сульфонамида (или сульфона), который помещается в боковой карман COX-2. Это было изучено с использованием SC-58125 (аналог целекоксиба) и мутированного СОХ-2, в котором остаток валина 523 был заменен изолейцином 523. Необратимого ингибирования не произошло, но было замечено обратимое ингибирование. Модель была создана для объяснения этого трехступенчатого механизма ингибирующего действия селективных ингибиторов ЦОГ-2. На первом этапе учитывается контакт ингибитора с воротами гидрофобногоканал (так называемый вестибюль). Второй шаг может объяснить перемещение ингибитора из области вестибюля в активный центр фермента ЦОГ. Последний этап, вероятно, представляет собой изменение положения ингибитора в активном центре, что приводит к сильным взаимодействиям фенилсульфонамидной или фенилсульфоновой группы ингибитора и аминокислот бокового кармана. [16] Это прямое запрещение посадки.

Фармакокинетика коксибов [ править ]

Коксибы широко распространены по организму. Все коксибы достигают достаточной концентрации в мозге, чтобы оказывать центральное обезболивающее действие, и все уменьшают образование простагландинов в воспаленных суставах. Все они хорошо всасываются, но пиковая концентрация коксибов может различаться. Коксибы сильно связываются с белками, и опубликованные оценки периодов полураспада у разных коксибов различаются. [17]

Целекоксиб [ править ]

Целекоксиб был первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, одобренным для лечения пациентов с ревматизмом и остеоартритом . Исследование показало, что скорость абсорбции при пероральном приеме умеренная, а максимальная концентрация в плазме крови наступает примерно через 2–4 часа. Однако степень абсорбции не очень хорошо известна. Целекоксиб обладает способностью широко связываться с белками плазмы, особенно с альбумином плазмы . Его кажущийся объем распределения (V D ) у людей составляет 455 +/- 166 л, а площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени ( AUC ) увеличивается пропорционально увеличению пероральных доз, от 100 до 800 мг. Целекоксиб метаболизируетсяв первую очередь за счет изофермента CYP2C9 в карбоновую кислоту, а также за счет не зависимой от CYP глюкуронизации до метаболитов глюкуронида . Метаболиты выводятся с мочой и калом, небольшая часть неизмененного препарата (2%) - с мочой. Его период полувыведения составляет около 11 часов (6–12 часов) у здоровых людей, но сообщалось о расовых различиях в распределении лекарств и фармакокинетических изменениях у пожилых людей. У людей с хроническим заболеванием почек концентрация в плазме крови, по-видимому, на 43% ниже, чем у здоровых людей, при этом очевидный клиренс увеличивается на 47%, и можно ожидать, что пациенты с легким и умеренным нарушением функции печени имеют повышенную стабильную AUC. [18]

Целекоксиб
Пик [наркотик]2–4 часа
Связывание с белками97%
МетаболитыКонъюгаты карбоновой кислоты и глюкуронида
Период полураспада [t 1/2 ]6–12 часов

Парекоксиб и валдекоксиб [ править ]

Парекоксиб натрий является водорастворимым неактивным эфиром амид пролекарством из вальдекоксиба , которые будут разработан для применения в виде инъекций, ингибитор СОХ-2-специфический роман второго поколения и первый такой агент. Он быстро превращается ферментативным гидролизом печени в активную форму валдекоксиба. Затем соединение подвергается другому превращению, которое включает как путь, опосредованный цитохромом P450 (CYP2C9, CYP3A4), так и путь, не опосредованный цитохромом P450, в гидроксилированный метаболит и метаболит глюкуронида. Гидроксилированный метаболит, который также обладает слабыми ингибирующими свойствами, специфичными для ЦОГ-2, затем далее метаболизируется нецитохромным путем P450 до метаболита глюкуронида. Эти метаболиты выводятся с мочой. [17]После внутримышечного введения Парекоксиба концентрация натрия в плазме достигается в течение 15 минут. Концентрация в плазме быстро снижается после приема из-за довольно короткого периода полувыведения из сыворотки, который составляет около 15–52 минут. Это можно объяснить быстрым образованием вальдекоксиба. В отличие от быстрого клиренса Парекоксиба, концентрация вальдекоксиба в плазме медленно снижается из-за более длительного периода полувыведения. [19]С другой стороны, при пероральном приеме вальдекоксиб он быстро всасывается (1-2 часа), но присутствие пищи может задерживать пиковую концентрацию в сыворотке крови. Затем он подвергается тому же метаболизму, который описан выше. Он сильно связан с белками (98%), а период полувыведения из плазмы составляет около 7-8 часов. Обратите внимание, что период полувыведения может быть значительно увеличен у пожилых людей или людей с печеночной недостаточностью и может привести к накоплению лекарственного средства. [17] Максимальная средняя концентрация гидроксильного метаболита в плазме достигается в течение 3-4 часов после приема, но она значительно ниже, чем у вальдекоксиба, или примерно 1/10 от уровня вальдекоксиба в плазме. [19]

Парекоксиб
Пик [наркотик]В течение 15 минут
Связывание с белкамиN / A
МетаболитыВальдекоксиб, после ферментативного гидролиза печени
Период полураспада [t 1/2 ]15–52 минут
Валдекоксиб
Пик [наркотик]2–4 часа, задержка из-за еды
Связывание с белками98%
МетаболитыГидроксильные производные и метаболит глюкуронида
Период полураспада [t 1/2 ]7–8 часов

Эторикоксиб [ править ]

Etoricoxib , который используется для пациентов с хронической артропатии и опорно - двигательного аппарата и зубной боли, поглощается умеренно при пероральном. Исследование его фармакокинетики показало, что пиковая концентрация эторикоксиба в плазме достигается примерно через 1 час. Было показано, что он широко связан с альбумином плазмы (около 90%) и имеет кажущийся объем распределения (V D ) 120 л у человека. Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) увеличивается пропорционально увеличению дозировки (5–120 мг). Период полувыведения составляет около 20 часов у здоровых людей, и такой длительный период полувыведения позволяет выбрать дозировку один раз в день. Эторикоксиб, как и другие коксибы, выводится с мочой и калом, а также метаболизируется аналогичным образом. CYP3A4в основном отвечает за биотрансформацию эторикоксиба в метаболит карбоновой кислоты, но возможен и путь метаболизма глюкуронида, не связанный с CYP450 . Очень небольшая часть эторикоксиба (<1%) выводится в неизмененном виде с мочой. У пациентов с хроническим заболеванием почек , по-видимому, нет иной кривой концентрации в плазме (AUC) по сравнению со здоровыми людьми. Однако сообщалось, что у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью кривая концентрации в плазме (AUC) увеличилась примерно на 40%. Было заявлено, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы точно описать релевантность фармакокинетических свойств с точки зрения клинических преимуществ и рисков эторикоксиба по сравнению с другими клиническими вариантами. [20] [21]

Эторикоксиб
Пик [наркотик]1 час
Связывание с белками90%
МетаболитыМетаболит карбоновой кислоты и метаболит глюкуронида
Период полураспада [t 1/2 ]20 часов

Лумиракоксиб [ править ]

Люмиракоксиб уникален среди коксибов тем, что является слабой кислотой. Он был разработан для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и острой боли. Кислая природа люмиракоксиба позволяет ему хорошо проникать в очаги воспаления. Было показано, что он быстро и хорошо всасывается, пиковая концентрация в плазме достигается примерно через 1–3 часа. [17] Исследование показало, что когда субъекту вводили дозу 400 мг, количество неизмененного лекарства в плазме через 2,5 часа после приема предполагало умеренный эффект первого прохождения . Конечный период полувыведения в плазме колебался от 5,4 до 8,6 часов (среднее значение = 6,5 часов). Период полувыведения в синовиальной жидкости значительно больше, чем в плазме, и концентрация в синовиальной жидкостиОжидается, что через 24 часа после введения произойдет существенное ингибирование ЦОГ-2. Этот факт может объяснить, почему некоторым пользователям может хватить дозы один раз в день, несмотря на короткий период полувыведения из плазмы. Основными метаболитами плазмы являются производные 5-карбокси, 4'-гидрокси и 4'-гидрокси-5-карбокси. Люмиракоксиб интенсивно метаболизируется перед тем, как вывести из организма, и пути выведения - с мочой или калом. Пиковые концентрации в плазме превышают те, которые необходимы для максимального ингибирования ЦОГ-2, и это соответствует более длительному фармакодинамическому периоду полувыведения. Люмиракоксиб in vitro продемонстрировал более высокую селективность по отношению к ЦОГ-2, чем любой другой коксиб. [22]

Люмиракоксиб
Пик [наркотик]1–3 часа
Связывание с белками90%
Метаболиты5-карбокси, 4'-гидрокси и 4'-гидрокси-5-карбоксипроизводные
Период полураспада [t 1/2 ]6,5 часов

Рофекоксиб [ править ]

Рофекоксиб был вторым селективным ингибитором ЦОГ-2, поступившим на рынок, и первым, который был снят с рынка. [8]Когда фармакокинетика изучалась на здоровых людях, максимальная концентрация была достигнута через 9 часов с эффективным периодом полувыведения примерно 17 часов. Наблюдается вторичный пик, который может свидетельствовать о том, что абсорбция рофекоксиба зависит от перистальтики кишечника, что приводит к высокой вариабельности во времени до достижения максимальной концентрации. Семьдесят один с половиной% дозы было выделено с мочой (менее 1% неметаболизировано) и 14,2% было выделено с калом (примерно 1,8% с желчью). Среди метаболитов были рофекоксиб-3 ', 4'-дигидродиол, 4'-гидроксирофекоксиб-O-β-D-глюкуронид, 5-гидроксирофекоксиб-O-β-D-глюкуронид, 5-гидроксирофекоксиб, рофекоксиб-эритро-3,4. -дигидрогидроксикислота, рофекоксиб-трео-3,4-дигидрогидроксикислота, цис-3,4-дигидророфекоксиб и транс-3,4-дигидророфекоксиб. [23]

Рофекоксиб
Пик [наркотик]9 часов
Связывание с белкамиN / A
МетаболитыОсновные: рофекоксиб-трео-3,4-дигидрогидроксикислота и рофекоксиб-эритро-3,4-дигидрогидроксикислота
Период полураспада [t 1/2 ]17 часов

Сердечно-сосудистые события, связанные с селективными ингибиторами ЦОГ-2 [ править ]

Еще до появления на рынке первого селективного ингибитора ЦОГ-2 специалисты начали подозревать, что с этим классом лекарств может быть связан сердечно-сосудистый риск. В исследовании VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) рофекоксиб ( Vioxx ) сравнивали с напроксеном . Через короткое время стало очевидно, что риск инфаркта миокарда в группе рофекоксиба был в пять раз выше, чем в группе, получавшей напроксен. Авторы предположили, что разница была связана с кардиозащитным действием напроксена. [24]Исследование APPROVe (Adenomatous Poly Prevention on Vioxx) представляло собой многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование, направленное на оценку влияния трехлетнего лечения рофекоксибом на рецидив опухолевых полипов у лиц с колоректальными аденомами в анамнезе. [25] [26] В 2000 и 2001 годах были набраны и обследованы 2587 пациентов с колоректальными аденомами в анамнезе. Исследование было остановлено досрочно (за 2 месяца до ожидаемого завершения) по рекомендациям совета по безопасности данных и мониторингу из-за опасений по поводу сердечно-сосудистой токсичности. [25] При рассмотрении результатов исследования было выявлено статистически значимое увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний при приеме рофекоксиба по сравнению с плацебо [25] [26]начало после 18 месяцев лечения. [25] [26] [27] Затем 30 сентября Merck выпустила пресс-релиз, в котором объявил о своем добровольном прекращении использования Vioxx во всем мире. [27]Некоторые исследования других коксибов также показали увеличение риска сердечно-сосудистых событий, а другие - нет. Например, исследование «Профилактика аденомы с помощью целекоксиба» (APC) показало дозозависимое увеличение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта или сердечной недостаточности при приеме целекоксиба по сравнению с плацебо; и Последовательное исследование эффективности и безопасности целекоксиба I (SUCCESS-I) показало повышенный риск инфаркта миокарда при приеме целекоксиба в дозе 100 мг два раза в день по сравнению с диклофенаком и напроксеном; но при приеме 200 мг два раза в день частота инфаркта миокарда была ниже по сравнению с диклофенаком и напроксеном. Nussmeier et al. (2005) показали в исследовании увеличение частоты сердечно-сосудистых событий при приеме парекоксиба и вальдекоксиба (по сравнению с плацебо) после операции коронарного шунтирования. [26]

Возможные механизмы [ править ]

Было высказано предположение, что избирательность ЦОГ-2 может вызывать дисбаланс простагландинов в сосудистой сети. Если бы это было объяснением повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, то низкие дозы аспирина должны свести на нет этот эффект [26] [28], чего не было в исследовании APPROVe. [28] Кроме того, неселективные ингибиторы ЦОГ также показали увеличение сердечно-сосудистых событий. [29] Другое возможное объяснение было изучено Ли Х. и соавт. (2008). Они показали, что у крыс со спонтанной гипертензией (SHR) неселективные НПВП и коксибы вызывают окислительный стресс , на что указывает усиление содержания супероксида в сосудах (O 2- ) содержание и повышенное содержание пероксида в плазме, что согласуется с повышенной экспрессией НАДФН-оксидазы, отмеченной при применении диклофенака и напроксена и, в меньшей степени, рофекоксиба и целекоксиба. Нитриты в плазме также снизились, что свидетельствует о снижении синтеза оксида азота (NO) в кровеносных сосудах . Это снижение синтеза NO не было результатом снижения экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота ( eNOS ), потому что экспрессия мРНК eNOS не снижалась и даже повышалась для некоторых продуктов. Снижение синтеза NO, скорее, можно объяснить потерей функции eNOS. [29]Чтобы eNOS нормально функционировал, он должен образовывать димер и иметь свой кофактор BH 4 , который является одним из наиболее мощных природных восстановителей. BH 4 чувствителен к окислению с помощью пероксинитрита (ONOO - ), который получают , когда вступает в реакцию NO с O 2 - , поэтому было высказано предположение , что истощение BH 4 может произойти с чрезмерным окислительного стресса (что может быть вызвано НПВС) и, следовательно, быть причиной дисфункции eNOS. Эта дисфункция, называемая разобщением eNOS, вызывает производство O 2 -eNOS, что приводит к усилению окислительного стресса, вызываемого eNOS. [30] Согласно исследованию, как селективные ингибиторы ЦОГ-2, так и неселективные НПВП вызвали окислительный стресс, причем более значительный эффект наблюдался при использовании неселективных НПВП. Это могло соответствовать гипотезе о дисбалансе простациклин / тромбоксан. То есть, хотя неселективные НПВП вызывают больший окислительный стресс, они предотвращают агрегацию тромбоцитов, тогда как ингибиторы ЦОГ-2 снижают выработку простациклина , и, следовательно, сердечно-сосудистый риск для неселективных НПВП не выше, чем для коксибов. [29]Среди других гипотез - повышение артериального давления, снижение выработки эпилипоксинов (которые обладают противовоспалительным действием) и ингибирование ремоделирования сосудов при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2. [26]

См. Также [ править ]

  • Арахидоновая кислота
  • Циклооксигеназа
  • Циклооксигеназа 1
  • Циклооксигеназа 2
  • НПВП
  • Селективный ингибитор ЦОГ-2

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Марнетт, LJ; Калгуткар, А.С. (1999). «Ингибиторы циклооксигеназы 2: открытие, селективность и будущее». Направления фармакологических наук . 20 (11): 465–9. DOI : 10.1016 / s0165-6147 (99) 01385-1 . PMID  10542447 .
  2. ^ Мардини, ИА; Фитцджеральд, Джорджия (2001). «Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: растущий класс противовоспалительных препаратов». Молекулярные вмешательства . 1 (1): 30–8. PMID 14993336 . 
  3. ^ а б Марнетт, LJ; Калгуткар, А.С. (1998). «Дизайн селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 в качестве неульцерогенных противовоспалительных средств». Текущее мнение в химической биологии . 2 (4): 482–90. DOI : 10.1016 / s1367-5931 (98) 80124-5 . PMID 9736921 . 
  4. ↑ King, FD, Ed. (2002). Принципы и практика медицинской химии. Кембридж, Королевское химическое общество.
  5. ^ а б в Цветок, RJ (2003). «Разработка ингибиторов ЦОГ2». Обзоры природы Открытие лекарств . 2 (3): 179–91. DOI : 10.1038 / nrd1034 . PMID 12612644 . 
  6. ^ Даннхардт, G; Кифер, W (2001). «Ингибиторы циклооксигеназы - состояние и перспективы на будущее». Европейский журнал медицинской химии . 36 (2): 109–26. DOI : 10.1016 / s0223-5234 (01) 01197-7 . PMID 11311743 . 
  7. ^ FDA, Центр оценки лекарств и исследований (2008). «Одобренный FDA лекарственный препарат - Целебрекс». Получено 18.10.2008 г., из [1]
  8. ^ a b FDA, Центр оценки лекарств и исследований (2008). «Одобренный FDA лекарственный препарат - Виокс». Получено 18.10.2008 г. из [2].
  9. ^ Langreth, Роберт (23 июня 2003). «Химический сапожник» . Forbes .
  10. ^ "Доктор Джон Тэлли: 2001 Сент-Луис лауреат" (PDF) . Химическая связь . Секция Сент-Луиса, Американское химическое общество. 52 (5): 2 мая 2001 г. Архивировано 15 апреля 2018 г. из оригинального (PDF) .
  11. ^ а б Зарги, А; Рао, ПН; Кнаус, Э.Е. (2007). «Разработка и синтез новых аналогов рофекоксиба в качестве селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2): замена метансульфонильного фармакофора на биоизостер N-ацетилсульфонамидо». Журнал фармации и фармацевтических наук . 10 (2): 159–67. PMID 17706175 . 
  12. ^ Маттиа, C; Колуцци, Ф (2005). «Ингибиторы ЦОГ-2: фармакологические данные и побочные эффекты». Minerva Anestesiologica . 71 (7–8): 461–70. PMID 16012420 . 
  13. ^ Llorens, O; Perez, JJ; Паломер, А; Маулеон, Д. (1999). «Структурные основы динамического механизма связывания лиганда с циклооксигеназой». Письма по биоорганической и медицинской химии . 9 (19): 2779–84. DOI : 10.1016 / s0960-894x (99) 00481-3 . PMID 10522690 . 
  14. ^ а б Мишо, С; Шарлье, С. (2004). «Структурный подход к ингибированию ЦОГ-2». Миниобзоры по медицинской химии . 4 (6): 603–15. DOI : 10.2174 / 1389557043403756 . PMID 15279594 . 
  15. ^ Эрмонди, G; Caron, G; Лоуренс, Р. Лонго, Д. (2004). «Докинг-исследования изоферментных комплексов NSAID / COX-2 с использованием анализа контактной статистики». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 18 (11): 683–96. DOI : 10.1007 / s10822-004-6258-1 . PMID 15865061 . 
  16. ^ Уокер, MC; Kurumbail, RG; Кифер, младший; Moreland, KT; Кобольдт, СМ; Исаксон, ПК; Зайберт, К; Gierse, JK (2001). «Трехступенчатый кинетический механизм селективного ингибирования циклооксигеназы-2 диарилгетероциклическими ингибиторами» . Биохимический журнал . 357 (Pt 3): 709–18. DOI : 10.1042 / bj3570709 . PMC 1222000 . PMID 11463341 .  
  17. ^ a b c d Берк, А., Э. Смит и др. (2005). Глава 26: Анальгетики-жаропонижающие средства; фармакотерапия подагры. Фармакологические основы терапии. Компании LL Brunton, JS Lazo и KL Parker, McGraw-Hill: 679-680 и 702-705.
  18. ^ Дэвис, Нью-Мексико; Маклахлан, AJ; День, РО; Уильямс, KM (2000). «Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика целекоксиба: селективный ингибитор циклооксигеназы-2». Клиническая фармакокинетика . 38 (3): 225–42. DOI : 10.2165 / 00003088-200038030-00003 . PMID 10749518 . 
  19. ^ а б Карим, А; Лоран, А; Slater, ME; Кусс, МЭ; Цянь, Дж; Кросби-Сессомс, SL; Хаббард, Р.К. (2001). «Фармакокинетическое исследование внутримышечного (в / м) парекоксиба натрия у здоровых людей». Журнал клинической фармакологии . 41 (10): 1111–9. DOI : 10.1177 / 00912700122012607 . PMID 11583480 . 
  20. ^ Takemoto, JK; Рейнольдс, Дж. К.; Ремсберг, СМ; Вега-Вилла, КР; Дэвис, Н.М. (2008). «Клинический фармакокинетический и фармакодинамический профиль эторикоксиба». Клиническая фармакокинетика . 47 (11): 703–20. DOI : 10.2165 / 00003088-200847110-00002 . PMID 18840026 . 
  21. ^ Agrawal, NG; Porras, AG; Мэтьюз, Чехия; Роуз, MJ; Вульф, EJ; Musser, BJ; Диндер, Алабама; Мазина, К.Е .; Lasseter, KC; Хант, TL; Schwartz, JI; McCrea, JB; Gottesdiener, KM (2003). «Фармакокинетика однократных и многократных доз эторикоксиба, селективного ингибитора циклооксигеназы-2, у человека». Журнал клинической фармакологии . 43 (3): 268–76. DOI : 10.1177 / 0091270003251122 . PMID 12638395 . 
  22. ^ Mangold, JB; Гу, Н; Родригес, LC; Боннер, Дж; Диксон, Дж; Рордорф, C (2004). «Фармакокинетика и метаболизм люмиракоксиба у здоровых мужчин». Метаболизм и диспозиция лекарств . 32 (5): 566–71. DOI : 10,1124 / dmd.32.5.566 . PMID 15100180 . 
  23. ^ Халпин, РА; Geer, LA; Zhang, KE; Марки, ТМ; Дин, округ Колумбия; Джонс, АН; Melillo, D; Досс, G; Вяс, КП (2000). «Поглощение, распределение, метаболизм и выведение рофекоксиба, мощного и селективного ингибитора циклооксигеназы-2, у крыс и собак». Метаболизм и диспозиция лекарств . 28 (10): 1244–54. PMID 10997947 . 
  24. ^ Jaksch, Вт; Dejaco, C; Ширмер, М. (2008). «4 года после отмены рофекоксиба: что мы находимся сегодня?». Международная ревматология . 28 (12): 1187–95. DOI : 10.1007 / s00296-008-0650-4 . PMID 18663451 . 
  25. ^ a b c d Барон, штат Вашингтон; Сандлер, RS; Bresalier, RS; Ланас, А; Morton, DG; Ридделл, Р. Айверсон, ER; Демец, ДЛ (2008). «Сердечно-сосудистые события, связанные с рофекоксибом: окончательный анализ исследования APPROVe». Ланцет . 372 (9651): 1756–64. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (08) 61490-7 . PMID 18922570 . 
  26. ^ Б с д е е Salinas, G; Рангасетти, Калифорния; Урецкий Б.Ф .; Бирнбаум, Y (2007). «История циклокигеназы 2 (ЦОГ-2): пора объяснять, а не разгораться». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии . 12 (2): 98–111. DOI : 10.1177 / 1074248407301172 . PMID 17562780 . 
  27. ^ a b «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 17 апреля 2012 года . Проверено 4 января 2015 года . CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  28. ^ а б Феррарио, CM (2008). «О селективных ингибиторах циклооксигеназы-2: у нас есть последнее слово?» . Терапевтические достижения при сердечно-сосудистых заболеваниях . 2 (2): 75–8. DOI : 10.1177 / 1753944708091000 . PMID 19124410 . 
  29. ^ a b c Li, H; Hortmann, M; Дайбер, А; Oelze, M; Остад, Массачусетс; Шварц, PM; Сюй, Н; Ся, Н; Клещев АЛ; Mang, C; Warnholtz, A; Münzel, T; Фёрстерманн, У (2008). «Селективные по отношению к циклооксигеназе 2 и неселективные нестероидные противовоспалительные препараты вызывают окислительный стресс за счет активации сосудистых НАДФН-оксидаз». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 326 (3): 745–53. DOI : 10,1124 / jpet.108.139030 . PMID 18550689 . 
  30. ^ Förstermann, U; Мюнцель, Т. (2006). «Эндотелиальная синтаза оксида азота при сосудистых заболеваниях: от чуда к угрозе» . Тираж . 113 (13): 1708–14. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.602532 . PMID 16585403 .