Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Целекоксиб
Скелетная формула целекоксиба
Модель заполнения пространства молекулы целекоксиба
Клинические данные
Произношение/ С ɛ л ɪ к ɒ к ы ɪ б / SEL -i- КОК -sib
Торговые наименованияCelebrex, Onsenal, Elyxyb, другие
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa699022
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Устно
Класс препаратаИнгибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНеизвестно [4]
Связывание с белками97% (в основном сывороточный альбумин ) [4]
МетаболизмПечень (в основном CYP2C9 ) [4]
Ликвидация Период полураспада7,8 часов; 11 часов (легкая печеночная недостаточность); 13 часов (умеренно-тяжелая печеночная недостаточность) [4]
ЭкскрецияФекалии (57%), моча (27%) [4]
Идентификаторы
Количество CAS
  • 169590-42-5 проверитьY
PubChem CID
  • 2662
IUPHAR / BPS
  • 2892
DrugBank
  • DB00482 проверитьY
ChemSpider
  • 2562 проверитьY
UNII
  • JCX84Q7J1L
КЕГГ
  • D00567 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 41423 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL118 проверитьY
Лиганд PDB
  • CEL ( PDBe , RCSB PDB )
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID0022777
ECHA InfoCard100.211.644
Химические и физические данные
ФормулаC 17 H 14 F 3 N 3 O 2 S
Молярная масса381,373 г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

Целекоксиб , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Celebrex , является ингибитором ЦОГ-2 и нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП). [5] Он используется для лечения боли и воспаления при остеоартрите , острой боли у взрослых, ревматоидного артрита , анкилозирующего спондилита , болезненных менструаций и ювенильного ревматоидного артрита . [5] Его также можно использовать для снижения риска колоректальных аденом у людей с семейным аденоматозным полипозом .[5] Принимается внутрь . [5] Преимущества обычно видны в течение часа. [5]

Общие побочные эффекты включают боль в животе , тошноту и диарею . [5] Серьезные побочные эффекты могут включать сердечные приступы , инсульты , перфорацию желудочно-кишечного тракта , желудочно-кишечное кровотечение , почечную недостаточность и анафилаксию . [6] [5] Не рекомендуется принимать людям с высоким риском сердечных заболеваний. [7] [8] Риски аналогичны другим НПВП, таким как ибупрофен и напроксен . [9] Используйте на поздних сроках беременности или во времякормление грудью не рекомендуется. [5] [1]

Целекоксиб был запатентован в 1993 году и начал применяться в медицине в 1999 году. [10] Он доступен в виде дженерика . [11] В 2017 году это было 106-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более семи миллионов рецептов. [12] [13]

Медицинское использование [ править ]

Целекоксиб показан для лечения остеоартрита , ревматоидного артрита , острой боли , скелетно-мышечной боли , болезненных менструаций , анкилозирующего спондилита , ювенильного ревматоидного артрита , а также для уменьшения количества полипов толстой и прямой кишки у людей с семейным аденоматозным полипозом . [5] Его можно использовать у детей с ювенильным ревматоидным артритом , которые старше двух лет и весят более 10 кг (22 фунта). [5]

При послеоперационной боли он более-менее похож на ибупрофен . [14] Для снятия боли он аналогичен парацетамолу (ацетаминофену) [15], который является препаратом первой линии для лечения остеоартрита. [16] [17]

Доказательства эффектов неясны, поскольку ряд исследований, проведенных производителем, не был выпущен для независимого анализа. [18]

Психическое заболевание [ править ]

Предварительные данные подтверждают его использование при лечении ряда психических расстройств, включая большую депрессию , биполярное расстройство и шизофрению . [19] [20] [21] [22]

Семейный аденоматозный полипоз [ править ]

Он был использован для уменьшения толстой и прямой кишки полипов у людей с САП, но это не известно , если это снижает темпы рака , [5] , так что не является хорошим выбором по этой причине. [5]

Побочные эффекты [ править ]

  • Сердечно-сосудистые события: НПВП связаны с повышенным риском серьезных (и потенциально смертельных) неблагоприятных сердечно-сосудистых тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. Риск может увеличиваться с продолжительностью использования или ранее существовавшими сердечно-сосудистыми факторами риска или заболеванием. Перед назначением препарата следует оценить индивидуальные профили риска сердечно-сосудистых заболеваний. Впервые возникшая гипертензия или обострение гипертониимогут возникать (НПВП могут ухудшать реакцию на тиазидные или петлевые диуретики) и могут способствовать сердечно-сосудистым событиям; контролировать артериальное давление и применять с осторожностью пациентам с артериальной гипертензией. Может вызвать задержку натрия и жидкости, применять с осторожностью у пациентов с отеками или сердечной недостаточностью. Долгосрочный сердечно-сосудистый риск у детей не оценивался. Используйте самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего времени в соответствии с индивидуальными целями пациента, чтобы снизить риск сердечно-сосудистых событий; Для пациентов из группы высокого риска следует рассмотреть альтернативные методы лечения. [23] Повышенный риск составляет около 37%. [6]
  • Со стороны желудочно-кишечного тракта: НПВП могут повышать риск серьезных язв желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечения и перфорации (может быть смертельным). Эти события могут произойти в любое время во время терапии и без предупреждения. Соблюдайте осторожность при наличии в анамнезе заболеваний ЖКТ (кровотечения или язвы), одновременной терапии аспирином, антикоагулянтами и / или кортикостероидами, курения, употребления алкоголя, пожилых или ослабленных пациентов. Используйте самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего времени в соответствии с индивидуальными целями пациента, чтобы снизить риск нежелательных явлений со стороны ЖКТ; Для пациентов с высоким риском следует рассмотреть альтернативные методы лечения. При одновременном применении с ≤325 мг аспирина происходит существенное повышение риска желудочно-кишечных осложнений (например, язвы); Рекомендуется сопутствующая гастропротективная терапия (например, ингибиторы протонной помпы).[3] Повышенный риск составляет около 81%. [6]
  • Гематологические эффекты: Возможна анемия; контролировать гемоглобин или гематокрит у людей, находящихся на длительном лечении. Целекоксиб обычно не влияет на протромбиновое время , частичное тромбопластиновое время или количество тромбоцитов ; в утвержденных дозах он не подавляет агрегацию тромбоцитов.

Особые меры предосторожности необходимы людям, у которых в анамнезе была язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение. У людей, принимающих НПВП, может наблюдаться умеренное или тяжелое поражение печени или токсическое воздействие на ЖКТ с предупреждающими симптомами или без них.

В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить этикетку для всех нестероидных противовоспалительных препаратов, чтобы описать риск проблем с почками у неродившихся детей, которые приводят к низкому содержанию околоплодных вод. [24] [25] Они рекомендуют избегать приема НПВП беременным женщинам на сроке 20 недель или позже. [24] [25]

Аллергия [ править ]

Целекоксиб содержит сульфонамидную составляющую и может вызывать аллергические реакции у людей, страдающих аллергией на другие сульфонамидсодержащие препараты. Это помимо противопоказаний людям с тяжелой аллергией на другие НПВП. Тем не менее, он имеет низкий (как сообщается, 4%) шанс вызвать кожные реакции у лиц, которые в анамнезе имели такие реакции на аспирин или неселективные НПВП. НПВП могут вызывать серьезные кожные побочные эффекты, включая эксфолиативный дерматит , синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; события могут происходить без предупреждения и у пациентов без ранее известной сульфамидной аллергии. Применение следует прекратить при первых признаках сыпи (или любой другой гиперчувствительности).

Сердечный приступ и инсульт [ править ]

Мета-анализ сотен клинических испытаний 2013 года показал, что коксибы (класс препаратов, который включает целекоксиб) повышают риск серьезных сердечно-сосудистых заболеваний примерно на 37% по сравнению с плацебо. [6] В 2016 году рандомизированное исследование предоставило убедительные доказательства того, что лечение целекоксибом не более вероятно приведет к плохим сердечно-сосудистым исходам, чем лечение напроксеном или ибупрофеном. [26] В результате в 2018 году консультативная группа FDA пришла к выводу, что целекоксиб не представляет большего риска для сердечных приступов и инсультов, чем обычно используемые НПВП ибупрофен или напроксен, и рекомендовала FDA рассмотреть возможность изменения своих рекомендаций врачам относительно безопасности целекоксиба. [9]

Ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб (Vioxx) был снят с рынка в 2004 году из-за его риска. Как и все НПВП на рынке США, целекоксиб имеет санкционированный FDA «черный ящик» с предупреждением о сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных рисках. В феврале 2007 года Американская кардиологическая ассоциация предупредила, что в отношении «пациентов с предшествующим анамнезом или с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний ... использование ингибиторов ЦОГ-2 для обезболивания должно быть ограничено пациентами, для которых нет подходящих альтернативы, и только в самой низкой дозе и в течение кратчайшего необходимого времени ". [7]

В 2005 году исследование, опубликованное в Annals of Internal Medicine, показало, что сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 различаются в зависимости от препарата. [27] У других селективных ингибиторов ЦОГ-2, таких как рофекоксиб, частота инфаркта миокарда значительно выше, чем у целекоксиба. [28] В апреле 2005 г., после обширного обзора данных, FDA пришло к выводу, что, вероятно, «существует« классовый эффект »для повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний для всех НПВП». [29] В метаанализе рандомизированных контрольных исследований 2006 г. были изучены цереброваскулярные события, связанные с ингибиторами ЦОГ-2, но не было обнаружено значительных рисков по сравнению с неселективными НПВП или плацебо. [30]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Целекоксиб метаболизируется преимущественно цитохромом P450 2C9. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов 2C9, таких как флуконазол , который может значительно повысить уровень целекоксиба в сыворотке крови. [3] При одновременном применении с литием целекоксиб повышает уровень лития в плазме крови. [3] При одновременном применении с варфарином целекоксиб может привести к повышенному риску кровотечений. [3] Риск кровотечения и язвы желудка также увеличивается, когда СИОЗС используются в сочетании с целекоксибом. [31] Препарат может повышать риск почечной недостаточности за счет ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, таких как лизиноприл идиуретики , например гидрохлоротиазид . [3]

Беременность [ править ]

В категориях беременности FDA США препарат относится к категории C до 30 недель беременности и категории D, начиная с 30 недель беременности. [3] [1]

Механизм действия [ править ]

Противовоспалительное [ править ]

Целекоксиб - высокоселективный обратимый ингибитор изоформы ЦОГ-2 циклооксигеназы , ингибирует превращение арахидоновой кислоты в предшественники простагландина. Следовательно, он обладает обезболивающими и противовоспалительными свойствами. [3] Неселективные НПВП (такие как аспирин, напроксен и ибупрофен) ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Ингибирование ЦОГ-1 (который целекоксиб не ингибирует в терапевтических концентрациях) подавляет продукцию простагландинов и продукцию тромбоксана А2, активатора тромбоцитов. [3] ЦОГ-1 традиционно определяется как конститутивно экспрессируемый фермент «домашнего хозяйства» и играет роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, гемодинамике почек и тромбообразовании тромбоцитов.[32] [33] ЦОГ-2, напротив, интенсивно экспрессируется в клетках, участвующих в воспалении, и активируется бактериальными липополисахаридами, цитокинами, факторами роста и промоторами опухолей. [32] [34] Целекоксиб примерно в 10-20 раз более селективен в отношении ингибирования ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1. [33] [35] Он связывается своей полярной сульфонамидной боковой цепью с гидрофильной областью бокового кармана, расположенной рядом с активным сайтом связывания СОХ-2. [36] Теоретически такая селективность позволяет целекоксибу и другим ингибиторам ЦОГ-2 уменьшать воспаление (и боль), сводя к минимуму побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта(например, язвы желудка).), которые характерны для неселективных НПВП. [37]

Противораковые [ править ]

Целекоксиб, используемый для уменьшения полипов толстой кишки, влияет на гены и пути, участвующие в воспалении и злокачественной трансформации опухолей, но не на нормальные ткани. [38]

Целекоксиб связывается с кадгерином-11 (что может объяснять уменьшение прогрессирования рака). [ необходима цитата ]

Связь структура-деятельность [ править ]

Исследовательская группа Серла обнаружила, что два соответствующим образом замещенных ароматических кольца должны располагаться в соседних положениях вокруг центрального кольца для адекватного ингибирования COX-2. В состав 1,5-диарилпиразольного фрагмента могут быть внесены различные модификации, чтобы установить взаимосвязь структура-активность целекоксиба. [39] Было обнаружено, что пара-сульфамоилфенил в положении 1 пиразола обладает более высокой эффективностью в отношении селективного ингибирования COX-2, чем пара-метоксифенил (см. Структуры 1 и 2 ниже). Кроме того, известно, что 4- (метилсульфонил) фенил или 4-сульфамоилфенил необходимы для ингибирования COX-2. Например, замена любого из этих объектов на –SO 2 NHCH 3заместитель снижает ингибирующую активность ЦОГ-2, как отмечалось при очень высокой ингибирующей концентрации-50 (см. структуры 3-5). В положении 3 пиразола трифторметил или дифторметил обеспечивает лучшую селективность и эффективность по сравнению с замещением фторметилом или метилом (см. Структуры 6-9). [39]

Целекоксиб представляет собой соединение 22; 4-сульфамоилфенил на заместителе 1-пиразола необходим для ингибирования ЦОГ-2, а 4-метил в системе 5-пиразола имеет низкое стерическое препятствие для максимизации эффективности, тогда как 3-трифторметильная группа обеспечивает превосходную селективность и эффективность. [39] Чтобы объяснить селективность целекоксиба, необходимо проанализировать разницу в свободной энергии связывания между молекулой лекарства и ЦОГ-1 по сравнению с ферментами ЦОГ-2. Структурные модификации подчеркивают важность связывания с остатком 523 в боковом кармане связывания фермента циклооксигеназы, который представляет собой изолейцин в СОХ-1 и валин в СОХ-2. [40]Эта мутация, по-видимому, способствует селективности ЦОГ-2, создавая стерические препятствия между кислородом сульфонамида и метильной группой Ile523, которая эффективно дестабилизирует комплекс целекоксиб-ЦОГ-1. [40] Таким образом, можно ожидать, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 будут более объемными, чем неселективные НПВП.

История [ править ]

Смотрите также: Открытие и разработка ингибиторов циклооксигеназы 2

Первоначально он продавался компанией Pfizer для лечения артрита. Целекоксиб и другие селективные ингибиторы ЦОГ-2, вальдекоксиб , парекоксиб и мавакоксиб , были обнаружены командой из подразделения Сирла компании Monsanto во главе с Джоном Талли . [41] [42]

В связи с обнаружением целекоксиба возникло два судебных процесса. Дэниел Л. Симмонс из Университета Бригама Янга (BYU) открыл фермент COX-2 в 1988 году [43], а в 1991 году BYU начал сотрудничество с Monsanto для разработки лекарств, ингибирующих его. Позднее фармацевтическое подразделение Monsanto было куплено Pfizer , а в 2006 году BYU подала в суд на Pfizer за нарушение контракта, заявив, что Pfizer не выплатила BYU надлежащим образом роялти по контракту. [44] Мировое соглашение было достигнуто в апреле 2012 года, по которому Pfizer согласился выплатить 450 миллионов долларов. [45] [46] Другие важные открытия в COX-2 были сделаны в Университете Рочестера , который запатентовал эти открытия. [47]Когда патент был выдан, университет предъявил иск компании Searle (позже Pfizer) по делу, названному Университетом Рочестера против GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). В 2004 году суд вынес решение в пользу Searle, постановив, по сути, что университет потребовал метод, требующий, но не предоставивший письменного описания, соединения, которое могло бы ингибировать COX-2, и, следовательно, патент был недействительным. [48] [49]

По данным Национальной академии наук , Филип Нидлман , который был вице-президентом Monsanto в 1989 г. и президентом Searle в 1993 г. [50], курировал исследования ЦОГ-2, которые привели к разработке противовоспалительного препарата целекоксиб (Целебрекс). [50] Он стал старшим исполнительным вице-президентом и главным научным сотрудником Pharmacia с 2000 по 2003 год. [50] Целекоксиб был открыт и [51] разработан GD Searle & Company и одобрен FDA 31 декабря 1998 года. [52]Его совместно продвигали Monsanto Company (материнская компания Searle) и Pfizer под торговой маркой Celebrex. Monsanto объединилась с Pharmacia , из которой подразделение медицинских исследований было приобретено Pfizer, в результате чего Pfizer стала собственником Celebrex. Препарат был в центре крупного патентного спора, разрешенного в пользу Searle (позже Pfizer) в 2004 году. [48] [49] В деле Рочестерский университет против GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir.2004), Рочестерский университетутверждал, что Пат. Патент США № 6048850 (в котором заявлен способ ингибирования COX-2 у людей с использованием соединения, без фактического раскрытия того, каким может быть это соединение) покрывает лекарства, такие как целекоксиб. Суд вынес решение в пользу Сирла, постановив, по сути, что Университет потребовал метода, требующего, но не предоставившего письменного описания, соединения, которое могло бы ингибировать СОХ-2, и поэтому патент был недействителен.

После вывода рофекоксиба с рынка в сентябре 2004 г. продажи целекоксиба резко выросли. Однако результаты испытания APC в декабре того же года вызвали опасения, что Celebrex может нести риски, аналогичные рискам рофекоксиба, и вскоре после этого компания Pfizer объявила мораторий на прямую рекламу Celebrex для потребителей . В 2006 году объем продаж достиг 2 миллиардов долларов. [7] До того, как он стал доступен в форме дженериков, он был одним из «самых продаваемых лекарств Pfizer с объемом продаж более 2,5 миллиардов долларов [к 2012 году], и его прописывали 2,4 миллиона» человек. в 2011 году. [53] К 2012 году целекоксиб принимали 33 миллиона американцев. [53]

Pfizer возобновил рекламы Celebrex в журналах в 2006 году [54] и возобновил телевизионную рекламу в апреле 2007 года с неортодоксальные, 2 1 ⁄ 2- минутная реклама, в которой подробно обсуждались побочные эффекты Целебрекса по сравнению с другими противовоспалительными препаратами. Объявление вызвало критику со стороны группы по защите прав потребителей Public Citizen , которая назвала сравнения, приведенные в рекламе, вводящими в заблуждение. [55] Pfizer ответил на обеспокоенность Public Citizen заверениями в том, что они правдиво рекламируют риски и преимущества Celebrex, как указано FDA. [55]

В конце 2007 года Pfizer выпустила еще одну телевизионную рекламу Celebrex в США, в которой также обсуждались побочные эффекты целекоксиба по сравнению с побочными эффектами других противовоспалительных препаратов. [ необходима цитата ]

Общество и культура [ править ]

Сфабрикованные исследования эффективности [ править ]

Pfizer и ее партнер, Pharmacia, представили результаты своего исследования, согласно которым Целебрекс «лучше защищает желудок от серьезных осложнений, чем другие лекарства». [53] Это стало основным преимуществом Celebrex. Однако после федеральных расследований выяснилось, что Pfizer и Pharmacia «представили результаты только первых шести месяцев годового исследования, а не все». Эти частичные результаты были затем опубликованы в журнале Американской медицинской ассоциации . [53] В 2001 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) опубликовало полные результаты исследования Pfizer и Pharmacia, которые показали, что они утаивали важные данные. [53]К 2012 году федеральный судья вскрыл «тысячи страниц внутренних документов и показаний» в «длительном деле против Pfizer о мошенничестве с ценными бумагами». [53]

11 марта 2009 года Скотт С. Рубен , бывший руководитель отделения острой боли в Медицинском центре Бэйстейт , Спрингфилд, Массачусетс, обнаружил, что данные 21 исследования, проведенного им для оценки эффективности препарата (наряду с другими, такими как Виокс ) , показали: было сфабриковано. Обезболивающее действие лекарств было преувеличено. Рубен также был бывшим оплачиваемым представителем Pfizer. Хотя с 2002 по 2007 год Pfizer финансировал большую часть исследований доктора Рубена и «многие из его испытаний показали, что препараты Pfizer Celebrex и Lyrica эффективны против послеоперационной боли», Pfizer не знала об этих фальсифицированных данных. [56] [ неудачная проверка ] Ни одно из отозванных исследований не было отправлено ни в США.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов или регулирующие органы Европейского Союза до утверждения препарата. Хотя компания Pfizer выступила с публичным заявлением, в котором говорилось: «Очень досадно узнавать о предполагаемых действиях доктора Скотта Рубена. Когда мы решили поддержать исследование доктора Рубена, он работал в заслуживающем доверия академическом медицинском центре и выглядел уважаемым исследователем», [57] [58] документы, открытые в 2012 году, показали, что к февралю 2000 года сотрудники Pharmacia разработали стратегию представления результатов. [53]

Доступность [ править ]

Pfizer продает целекоксиб под торговой маркой Celebrex, и он доступен в виде пероральных капсул, содержащих 50, 100, 200 или 400 мг целекоксиба. [3]

Он легально доступен во многих юрисдикциях как дженерик под несколькими торговыми марками. [59] В США целекоксиб был защищен тремя патентами, срок действия двух из которых истек 30 мая 2014 г., а срок действия одного (US RE44048 [60] ) истекал 2 декабря 2015 г. 13 марта 2014 г. этот патент был признан недействительным при двойном патентовании . [61] По истечении срока действия патента 30 мая 2014 г. FDA одобрило первые версии дженерика целекоксиба. [62]

Исследование [ править ]

Профилактика рака [ править ]

Роль целекоксиба в снижении заболеваемости некоторыми видами рака была предметом многих исследований. Однако не существует медицинских рекомендаций использовать этот препарат для уменьшения рака. [ когда? ] [ требуется медицинская ссылка ]

Было изучено использование целекоксиба для снижения риска колоректального рака , но ни целекоксиб, ни другие препараты не показаны для этого применения. [63] Мелкомасштабные клинические испытания с участием людей с очень высоким риском (принадлежащих к семьям FAP ) показали, что целекоксиб может предотвращать рост полипов. Поэтому были предприняты крупномасштабные рандомизированные клинические испытания. [64] Результаты показывают снижение рецидивов полипов на 33–45% у людей, получавших целекоксиб каждый день. Однако серьезные сердечно-сосудистые события значительно чаще встречались в группах, получавших целекоксиб. Аспирин показывает аналогичный (и, возможно, больший) защитный эффект, [65] [66] [67] продемонстрировал кардиопротекторный эффект и значительно дешевле, но прямых клинических испытаний этих двух препаратов не проводилось.

Лечение рака [ править ]

В отличие от профилактики рака, лечение рака направлено на лечение опухолей, которые уже сформировались и обосновались внутри пациента. Многие исследования продолжаются, чтобы определить, может ли целекоксиб быть полезным при этом последнем состоянии. [68] Однако в ходе молекулярных исследований в лаборатории стало очевидно, что целекоксиб может взаимодействовать с другими внутриклеточными компонентами, помимо своей самой известной мишени, ЦОГ-2. Открытие этих дополнительных мишеней вызвало много споров, и первоначальное предположение о том, что целекоксиб снижает рост опухоли в первую очередь за счет ингибирования ЦОГ-2, стало спорным. [69]

Конечно, подавление ЦОГ-2 имеет первостепенное значение для противовоспалительной и обезболивающей функции целекоксиба. Однако неясно, играет ли подавление ЦОГ-2 доминирующую роль в противораковых эффектах этого препарата. Например, недавнее исследование злокачественных опухолевых клеток показало, что целекоксиб может подавлять рост этих клеток in vitro , но ЦОГ-2 не играет никакой роли в этом исходе; Еще более поразительно то, что противораковые эффекты целекоксиба были также получены с использованием типов раковых клеток, которые даже не содержат СОХ-2. [70] Карен Зайберт и ее коллеги опубликовали исследования, показывающие антиангиогенную и противоопухолевую активность целекоксиба на животных моделях. [71]

Дополнительную поддержку идее о том, что для противоракового действия целекоксиба важны другие мишени, помимо ЦОГ-2, пришли исследования с химически модифицированными версиями целекоксиба. Было создано несколько десятков аналогов целекоксиба с небольшими изменениями в их химической структуре . [72] Некоторые из этих аналогов сохранили активность ингибирования ЦОГ-2, тогда как многие другие нет. Однако, когда была исследована способность всех этих соединений убивать опухолевые клетки в клеточной культуре , противоопухолевая эффективность вообще не зависела от того, может ли соответствующее соединение ингибировать СОХ-2, показывая, что ингибирование СОХ-2 не требуется. для противоопухолевого воздействия. [72] [73] Одно из этих соединений,2,5-диметилцелекоксиб , который полностью лишен способности ингибировать ЦОГ-2, на самом деле проявлял более сильную противораковую активность, чем целекоксиб. [74]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d «Целекоксиб (Целебрекс) Использование во время беременности» . Drugs.com . 4 мая 2020 . Дата обращения 5 мая 2020 .
  2. ^ "Celebrex 100mg капсула - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)" . (ЭМС) . 13 января 2020 . Дата обращения 5 мая 2020 .
  3. ^ a b c d e f g h i j "Целебрекселекоксиб в капсулах" . DailyMed . 31 мая 2019 . Дата обращения 5 мая 2020 .
  4. ^ a b c d e McCormack PL (декабрь 2011 г.). «Целекоксиб: обзор его использования для облегчения симптомов при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита». Наркотики . 71 (18): 2457–89. DOI : 10.2165 / 11208240-000000000-00000 . PMID 22141388 . 
  5. ^ a b c d e f g h i j k l "Монография целекоксиба для профессионалов" . Drugs.com . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. 11 ноября 2019 . Дата обращения 5 мая 2020 .
  6. ^ a b c d Бхала Н., Эмберсон Дж., Мери А., Абрамсон С., Арбер Н., Барон Дж. А. и др. (Август 2013). «Сосудистые и верхние желудочно-кишечные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов: метаанализ данных отдельных участников рандомизированных исследований» . Ланцет . 382 (9894): 769–79. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (13) 60900-9 . PMC 3778977 . PMID 23726390 .  
  7. ^ a b c Антман Э.М., Беннетт Дж. С., Догерти А., Фурберг К., Робертс Н., Тауберт К. А. (март 2007 г.). «Использование нестероидных противовоспалительных препаратов: новости для врачей: научное заявление Американской кардиологической ассоциации» . Тираж . 115 (12): 1634–42. DOI : 10.1161 / cycleaha.106.181424 . PMID 17325246 . 
  8. ^ "Стоит ли вам принимать Селебрекс?" . Потребительские отчеты . Август 2009 . Проверено 27 декабря 2015 года .
  9. ^ a b Stein R (25 апреля 2018 г.). «Группа FDA подтверждает безопасность обезболивающего Celebrex» . NPR . Проверено 19 мая 2018 .
  10. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 522. ISBN. 9783527607495.
  11. ^ Британский национальный формуляр: BNF 76 (76 изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. С. 1097–1098. ISBN 9780857113382.
  12. ^ «Топ 300 2020» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  13. ^ «Целекоксиб - Статистика употребления наркотиков» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  14. Перейти ↑ Derry S, Moore RA (октябрь 2013 г.). «Однократная пероральная доза целекоксиба при острой послеоперационной боли у взрослых» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 10 (10): CD004233. DOI : 10.1002 / 14651858.CD004233.pub4 . PMC 4161494 . PMID 24150982 .  
  15. ^ Yelland MJ, Nikles CJ, McNairn N, Del Mar CB, Шлютер PJ, Brown RM (январь 2007). «Целекоксиб по сравнению с парацетамолом с замедленным высвобождением при остеоартрите: серия испытаний n-of-1» . Ревматология . 46 (1): 135–40. DOI : 10.1093 / ревматологических / kel195 . PMID 16777855 . 
  16. ^ Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N и др. (Сентябрь 2007 г.). «Рекомендации OARSI по лечению остеоартроза тазобедренного и коленного суставов, часть I: критическая оценка существующих руководств по лечению и систематический обзор данных текущих исследований». Остеоартроз и хрящ . 15 (9): 981–1000. DOI : 10.1016 / j.joca.2007.06.014 . PMID 17719803 . 
  17. ↑ Flood J (март 2010 г.). «Роль парацетамола в лечении остеоартроза». Американский журнал управляемой помощи . 16 Suppl Management: S48–54. PMID 20297877 . 
  18. ^ Puljak л, Марин А, Врдоляк Д, МАРКОТИЧ Ж, Utrobicic А, Tugwell Р (май 2017 г.). «Целекоксиб от остеоартроза» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 5 : CD009865. DOI : 10.1002 / 14651858.CD009865.pub2 . PMC 6481745 . PMID 28530031 .  
  19. ^ Müller N, Минт AM, Krause D, E Weidinger, Schwarz MJ (апрель 2013). «Противовоспалительное лечение при шизофрении». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 42 : 146–53. DOI : 10.1016 / j.pnpbp.2012.11.008 . PMID 23178230 . S2CID 22078590 .  
  20. ↑ Na KS, Lee KJ, Lee JS, Cho YS, Jung HY (январь 2014 г.). «Эффективность дополнительного лечения целекоксибом у пациентов с большим депрессивным расстройством: метаанализ». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 48 : 79–85. DOI : 10.1016 / j.pnpbp.2013.09.006 . PMID 24056287 . S2CID 35885429 .  
  21. ↑ Rosenblat JD, Cha DS, Mansur RB, McIntyre RS (август 2014 г.). «Воспаленное настроение: обзор взаимодействия между воспалением и расстройствами настроения». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 53 : 23–34. DOI : 10.1016 / j.pnpbp.2014.01.013 . PMID 24468642 . S2CID 32289214 .  
  22. ^ Fond G, Hamdani N, Kapczinski F, Boukouaci W, Drancourt N, Dargel A, et al. (Март 2014 г.). «Эффективность и переносимость дополнительной терапии противовоспалительными препаратами при основных психических расстройствах: систематический качественный обзор». Acta Psychiatrica Scandinavica . 129 (3): 163–79. DOI : 10.1111 / acps.12211 . PMID 24215721 . S2CID 23482349 .  
  23. ^ Соломон С.Д., МакМюррей Дж. Дж., Пфеффер М.А., Виттес Дж., Фаулер Р., Финн П. и др. (Март 2005 г.). «Сердечно-сосудистый риск, связанный с целекоксибом в клинических испытаниях по профилактике колоректальной аденомы». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (11): 1071–80. DOI : 10.1056 / NEJMoa050405 . PMID 15713944 . 
  24. ^ a b «FDA предупреждает, что использование обезболивающих и жаропонижающих препаратов во второй половине беременности может привести к осложнениям» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 15 октября 2020 . Дата обращения 15 октября 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  25. ^ a b «НПВП могут вызывать редкие проблемы с почками у будущего ребенка» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 21 июля 2017 . Дата обращения 15 октября 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  26. ^ Ниссен С.Е., Йоманс Н.Д., Соломон Д.Х., Люшер Т.Ф., Либби П., Хусни М.Э. и др. (Декабрь 2016 г.). «Сердечно-сосудистая безопасность целекоксиба, напроксена или ибупрофена при артрите» . Медицинский журнал Новой Англии . 375 (26): 2519–29. DOI : 10.1056 / NEJMoa1611593 . PMID 27959716 . 
  27. ^ Киммел SE, Берлин JA, Рейли М, Jaskowiak Дж, Kishel л, Chittams Дж, и др. (Февраль 2005 г.). «Пациенты, получавшие рофекоксиб и целекоксиб, имеют разные шансы на нефатальный инфаркт миокарда» . Анналы внутренней медицины . 142 (3): 157–64. DOI : 10.7326 / 0003-4819-142-3-200502010-00005 . PMID 15684203 . 
  28. Перейти ↑ Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ (2001). «Риск сердечно-сосудистых событий, связанных с селективными ингибиторами ЦОГ-2». JAMA . 286 (8): 954–9. DOI : 10,1001 / jama.286.8.954 . PMID 11509060 . 
  29. ^ Дженкинс JK, Селигман PJ (6 апреля 2005). «Анализ и рекомендации для действий Агентства в отношении нестероидных противовоспалительных препаратов и сердечно-сосудистого риска [меморандум о решении]» (PDF) . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Архивировано из оригинального (PDF) 9 сентября 2005 года.
  30. ↑ Chen LC, Ashcroft DM (декабрь 2006 г.). «Увеличивают ли селективные ингибиторы ЦОГ-2 риск цереброваскулярных событий? Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Журнал клинической фармации и терапии . 31 (6): 565–76. DOI : 10.1111 / j.1365-2710.2006.00774.x . PMID 17176361 . S2CID 40738580 .  
  31. Перейти ↑ Turner MS, May DB, Arthur RR, Xiong GL (2007). «Клиническое влияние терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина с риском кровотечения». Журнал внутренней медицины . 261 (3): 205–213. DOI : 10.1111 / j.1365-2796.2006.01720.x . ISSN 1365-2796 . PMID 17305643 . S2CID 41772614 .   
  32. ^ а б Мэтью СТ, Деви С.Г., Прасант В.В., Винод Б. (2011). «Эффективность и безопасность ингибиторов ЦОГ-2 в клиническом лечении артрита: мини-обзор» . ISRN Фармакология . 2011 : 480291. дои : 10,5402 / 2011/480291 . PMC 3197256 . PMID 22084715 .  
  33. ^ а б Кацунг Б.Г. (2007). Фундаментальная и клиническая фармакология (10-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 579. ISBN 9780071451536.
  34. ↑ Shi S, Klotz U (март 2008 г.). «Клиническое применение и фармакологические свойства селективных ингибиторов ЦОГ-2». Европейский журнал клинической фармакологии . 64 (3): 233–52. DOI : 10.1007 / s00228-007-0400-7 . PMID 17999057 . S2CID 24063728 .  
  35. ^ Конаган PG (июнь 2012). «Бурное десятилетие для НПВП: обновление текущих концепций классификации, эпидемиологии, сравнительной эффективности и токсичности» . Международная ревматология . 32 (6): 1491–502. DOI : 10.1007 / s00296-011-2263-6 . PMC 3364420 . PMID 22193214 .  
  36. ^ ДиПиро, Джозеф Т., Роберт Л. Талберт, Гэри К. Йи, Гэри Р. Мацке, Барбара Г. Уэллс и Л. Майкл Поузи. Фармакотерапия Патофизиологический подход (Фармакотерапия (Дипиро) Фармакотерапия (Дипиро)). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical, 2008. Печать.
  37. ^ Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, Antman EM, Chan FK, Furberg CD, et al. (Октябрь 2008 г.). «Согласованный документ экспертов ACCF / ACG / AHA 2008 года по снижению желудочно-кишечных рисков при антиагрегантной терапии и применении НПВП: отчет Рабочей группы Фонда Американского колледжа кардиологов по документам консенсуса клинических экспертов» . Журнал Американского колледжа кардиологии . 52 (18): 1502–17. DOI : 10.1016 / j.jacc.2008.08.002 . PMID 19017521 . 
  38. ↑ Half E, Arber N (февраль 2009 г.). «Рак толстой кишки: средства профилактики и современное состояние химиопрофилактики». Мнение эксперта по фармакотерапии . 10 (2): 211–9. DOI : 10.1517 / 14656560802560153 . PMID 19236194 . S2CID 72411967 .  
  39. ^ a b c Пеннинг Т.Д., Тэлли Дж. Дж., Бертеншоу С. Р., Картер Дж. С., Коллинз П. В., Доктер С. и др. (Апрель 1997 г.). «Синтез и биологическая оценка 1,5-диарилпиразольных ингибиторов циклооксигеназы-2: идентификация 4- [5- (4-метилфенил) -3- (трифторметил) -1H-пиразол-1-ил] бензолнесульфонамида (SC -58635, целекоксиб) ". Журнал медицинской химии . 40 (9): 1347–65. DOI : 10.1021 / jm960803q . PMID 9135032 . 
  40. ^ a b Price ML, Jorgensen WL (июнь 2001 г.). «Обоснование наблюдаемой селективности ЦОГ-2 / ЦОГ-1 целекоксиба из моделирования Монте-Карло». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (12): 1541–4. DOI : 10.1016 / s0960-894x (00) 00522-9 . PMID 11412976 . 
  41. ^ Langreth R (23 июня 2003). «Химический сапожник» . Forbes .
  42. ^ "Доктор Джон Тэлли: 2001 Сент-Луис лауреат" (PDF) . Химическая связь . 52 (5): 2 мая 2001 г. Архивировано 15 апреля 2018 г. из оригинального (PDF) .
  43. ^ Yajnik J (27 октября 2006). «Университет предъявляет иск компании Pfizer по поводу исследования COX-2» . Ученый . Проверено 11 ноября 2010 года .
  44. ↑ Линда Томсон (28 октября 2009 г.). «Судья приказывает Pfizer выплатить 852 тыс. Белорусских долларов за задержку судебного разбирательства» . Deseret News .
  45. ↑ Harvey T (1 мая 2012 г.). «Pfizer и BYU урегулировали иск Celebrex на 450 миллионов долларов» . The Salt Lake Tribune .
  46. ^ «Pfizer урегулирует судебный процесс BYU по поводу развития Celebrex» . Нью-Йорк Таймс . Ассошиэйтед Пресс . 1 мая 2012 . Дата обращения 5 мая 2020 .
  47. ^ Патент США 6048850
  48. ^ a b Заявления о сквозном охвате признаны недействительными
  49. ^ a b Ранджана Кэдл (2004) Решение суда CAFC по сквозным искам, объявленным недействительным
  50. ^ a b c "Филип Нидлман" . Национальная академия наук. 15 июня 2015 . Проверено 28 декабря 2015 .
  51. ^ Патент США 5,466,823
  52. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Celebrex (Целекоксиб) NDA № 20-998» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 декабря 1999 . Дата обращения 5 мая 2020 .
  53. ^ Ь с д е е г Thomas K (24 июня 2012 года). «В документах по обезболивающим, признакам сомнения и обмана» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 27 декабря 2015 года .
  54. ↑ Беренсон A (29 апреля 2006 г.). «Реклама Celebrex вернулась, ужасные предупреждения и все такое» . Нью-Йорк Таймс .
  55. ↑ a b Saul S (10 апреля 2007 г.). "Селебрекс коммерческий, длинный и нетрадиционный, вызывает критику" . Нью-Йорк Таймс .
  56. ↑ Harris G (11 марта 2009 г.). «Врач признает, что исследования боли были мошенничеством, - говорит больница» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 27 декабря 2015 года .
  57. ^ Уинстейна KJ (11 марта 2009). «Ведущие ученые, занимающиеся проблемами боли, сфабриковали данные в исследованиях, утверждает больница» . The Wall Street Journal .
  58. ^ "Associated Press, 11 марта 2009 г., доктор Массачусетса обвиняется в подделке данных о таблетках от боли " . Архивировано из оригинального 16 марта 2009 года.
  59. ^ "Целекоксиб" . Drugs.com . 4 мая 2020 . Дата обращения 5 мая 2020 .
  60. ^ США перевыпущенная патент RE44048
  61. ^ Parloff R (13 марта 2014). «Судья сокращает срок действия патента Celebrex от Pfizer на 18 месяцев» . Удача . Дата обращения 5 мая 2020 .
  62. ^ «FDA одобряет первые генерические версии целекоксиба» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 31 мая 2014. Архивировано из оригинала 31 мая 2014 года . Дата обращения 5 мая 2020 .
  63. Перейти ↑ Rial NS, Zell JA, Cohen AM, Gerner EW (август 2012). «Клинические конечные точки для разработки фармацевтических препаратов для лечения пациентов со спорадическим или генетическим риском колоректального рака» . Экспертный обзор гастроэнтерологии и гепатологии . 6 (4): 507–17. DOI : 10.1586 / egh.12.23 . PMC 3587976 . PMID 22928902 .  
  64. ^ Бертаньолли М.М., Игл С.Дж., Заубер А.Г., Редстон М., Соломон С.Д., Ким К. и др. (Август 2006 г.). «Целекоксиб для профилактики спорадических колоректальных аденом». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (9): 873–84. DOI : 10.1056 / NEJMoa061355 . PMID 16943400 . 
  65. ^ Барон Дж. А., Коул Б. Ф., Сандлер Р. С., Хейл Р. В., Анен Д., Бресальер Р. и др. (Март 2003 г.). «Рандомизированное испытание аспирина для предотвращения колоректальных аденом». Медицинский журнал Новой Англии . 348 (10): 891–9. DOI : 10.1056 / NEJMoa021735 . PMID 12621133 . 
  66. ^ Sandler RS, Halabi S, Baron JA, Budinger S, Paskett E, Keresztes R и др. (Март 2003 г.). «Рандомизированное испытание аспирина для предотвращения колоректальных аденом у пациентов с предыдущим колоректальным раком». Медицинский журнал Новой Англии . 348 (10): 883–90. DOI : 10.1056 / NEJMoa021633 . PMID 12621132 . 
  67. ^ Bosetti C, Talamini R, S Франчески, Негри E, Garavello W, La Vecchia C (март 2003). «Применение аспирина и онкологические заболевания верхних пищеварительных трактов» . Британский журнал рака . 88 (5): 672–4. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6600820 . PMC 2376339 . PMID 12618872 .  
  68. ^ Данненберг AJ, Subbaramaiah K (декабрь 2003). «Нацеливание на циклооксигеназу-2 при неоплазии человека: обоснование и перспективы». Раковая клетка . 4 (6): 431–6. DOI : 10.1016 / S1535-6108 (03) 00310-6 . PMID 14706335 . 
  69. ^ Schönthal АГ (декабрь 2007). «Прямые нециклооксигеназы-2 мишени целекоксиба и их потенциальное значение для лечения рака» . Британский журнал рака . 97 (11): 1465–8. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6604049 . PMC 2360267 . PMID 17955049 .  
  70. ^ Чжуан - HC, Kardosh A, Gaffney KJ, Petasis Н.А., Schönthal АХ (май 2008). «Ингибирование ЦОГ-2 не является ни необходимым, ни достаточным для целекоксиба для подавления пролиферации опухолевых клеток и образования очагов in vitro» . Молекулярный рак . 7 (1): 38. DOI : 10,1186 / 1476-4598-7-38 . PMC 2396175 . PMID 18485224 .  
  71. ^ Масферрер, JL; Лихи, КМ; Коки, AT; Цвайфель, Б.С.; Settle, SL; Вернер, Б.М.; Эдвардс, DA; Flickinger, AG; Мур, Р.Дж.; Зайберт, К. (1 марта 2000 г.). «Антиангиогенная и противоопухолевая активность ингибиторов циклооксигеназы-2» . Исследования рака . 60 (5): 1306–1311. ISSN 0008-5472 . PMID 10728691 .  
  72. ^ а б Чжу Дж., Сонг X, Линь ХП, Янг Д.К., Ян С., Маркес В.Э. и др. (Декабрь 2002 г.). «Использование ингибиторов циклооксигеназы-2 в качестве молекулярных платформ для разработки нового класса агентов, вызывающих апоптоз» (PDF) . Журнал Национального института рака . 94 (23): 1745–57. DOI : 10.1093 / JNCI / 94.23.1745 . PMID 12464646 .  
  73. ^ Schönthal AH, Chen TC, Хофман FM, Louie С.Г., Petasis Н.А. (февраль 2008). «Аналоги целекоксиба, у которых отсутствует функция ингибирования ЦОГ-2: доклиническая разработка новых противоопухолевых препаратов». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 17 (2): 197–208. DOI : 10.1517 / 13543784.17.2.197 . PMID 18230053 . S2CID 21093404 .  
  74. ^ Schönthal АХ (апрель 2006). «Противоопухолевые свойства диметил-целекоксиба, производного целекоксиба, которое не ингибирует циклооксигеназу-2: значение для терапии глиомы» . Нейрохирургия . 20 (4): E21. DOI : 10.3171 / foc.2006.20.4.14 . PMID 16709027 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дин Л. (2016). «Терапия целекоксибом и генотип CYP2C9» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520369 . Идентификатор книжной полки: NBK379478.
  • Чжан Дж., Дин Э.Л., Сон Й. (октябрь 2006 г.). «Неблагоприятные эффекты ингибиторов циклооксигеназы 2 на почечные и аритмические события: метаанализ рандомизированных исследований». JAMA . 296 (13): 1619–32. DOI : 10,1001 / jama.296.13.jrv60015 . PMID  16968832 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Целекоксиб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Селективные по ЦОГ-2 (включая Bextra, Celebrex и Vioxx) и неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 15 июля 2005 г.
  • «FDA утверждает добавку для маркировки целебрекса (целекоксиб)» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 28 июня 2018.