• укорочение поли (A) хвоста мРНК с ядерной транскрипцией • раскручивание вторичной структуры РНК • инициация трансляции • регуляция экспрессии генов • вирусный процесс GO: 0022415 • биосинтез белка
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
1973 г.
13681
Ансамбль
ENSG00000161960
ENSMUSG00000059796
UniProt
P60842
P60843
RefSeq (мРНК)
NM_001416 NM_001204510
NM_001159375 NM_144958
RefSeq (белок)
NP_001191439 NP_001407
NP_001152847 NP_659207
Расположение (UCSC)
Chr 17: 7.57 - 7.58 Мб
Chr 11: 69.67 - 69.67 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Эукариотной фактор инициации 4A-I (также известный как eIF4A1 или DDX2A) представляет собой 46 кДа цитозольного белка , что, в организме человека, кодируется EIF4A1 гена , который расположен на хромосоме 17. [5] [6] [7] Это наиболее распространенный член eIF4A семьи из АТФ -dependant РНКА геликазов , и играет важную роль в инициации кэп-зависимой трансляции эукариота белка в качестве компонента eIF4F перевода комплекса инициации. [8] eIF4A1 раскручивает вторичную структуру РНК в 5'-UTR.из мРНК , критический шаг , необходимый для набора из 43S преиниационного комплекса , и , таким образом, перевод белка в эукариот . [8] Впервые он был охарактеризован в 1982 г. Grifo и др. , который очистил его от лизата ретикулоцитов кролика . [9]
Содержание
1 Предпосылки
2 Структура
3 Функция
4 Регулирование
5 Роль в болезни
5.1 Рак
5.2 Вирусные инфекции
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
Фон [ править ]
Регуляция трансляции транскриптов мРНК в белок - один из лучших способов, с помощью которых клетка может изменить свой ответ на окружающую среду, поскольку изменения транскрипции генов часто требуют значительно больше времени для выполнения. Трансляцию белка можно разделить на четыре фазы: активация, инициация, элонгация и завершение. Из этих шагов инициация - это тот, который клетки имеют наибольший контроль. Это лимитирующая стадия синтеза белка, контролируемая множеством белков, известных как факторы инициации эукариот., или eIFs. Относительное количество этих факторов или их относительная индивидуальная активность дает эукариотическим клеткам широкий контроль над скоростью инициации и, следовательно, над синтезом белка. eIFs регулируются хорошо известными внутриклеточными сигнальными путями, такими как путь PI3K / AKT / mTOR , однако другие биохимические уровни регуляции, такие как сложность вторичной структуры РНК в 5'-UTR, становятся очевидными при дальнейших исследованиях. [8]
Примеры вторичной структуры РНК
G-квадруплексы представляют собой более сложные вторичные структуры РНК, состоящие из стопок гуаниновых тетрад , каждая из которых состоит из четырех гуанинов, связывающих водородные связи Хугстина, расположенных в виде плоских квадратов.
Подсемейство eIF4A у млекопитающих состоит из трех паралогов : eIF4A1, eIF4A2 и eIF4A3 . [10] eIF4A1 и eIF4A2 имеют 90% сходства последовательностей и оба являются цитоплазматическими белками, в то время как eIF4A3 локализован в ядре и имеет только 60% гомологии . [10] Исторически eIF4A1 и eIF4A2 считались взаимозаменяемыми, поскольку это наблюдалось в экспериментах in vitro , но дальнейшие исследования показали, что eIF4A1 более распространен в делящихся клетках, в то время как eIF4A2 более распространен в неделящихся клетках и, кроме того, больше Недавние данные свидетельствуют о том, что они могут выполнять функционально различные роли in vivo .[8] [10]
Структура [ править ]
eIF4A1 является членом семейства РНК- геликаз DEAD box . [11] РНК-геликазы - это ферменты, которые используют энергию, выделяемую при гидролизе АТФ, для управления вторичной структурой РНК, а семейство DEAD-боксов является самым большим семейством РНК-геликаз. [11] Название «DEAD box» относится к ключевой аминокислотной последовательности DEAD на мотиве II геликазы, которая участвует в связывании нуклеозидтрифосфата (в случае eIF4A1, АТФ ). Другие консервативные мотивы , общие для всех белков семейства eIF4A, представляют собой мотивы Q, I, Ia, Ib, III, IV, V и VI. Мотивы Ia, Ib, IV и V связывают РНК, мотивы I, II и III опосредуют РНК-зависимую АТФазуактивность и мотив VI необходимы как для связывания РНК, так и для гидролиза АТФ. [10]
Общая первичная структура белков подсемейства eIF4A. Мотивы консервативных последовательностей представлены цветными сегментами, названия которых указаны выше. Обратите внимание, что мотивы I и II также известны как мотивы Walker Box A и Walker Box B соответственно. Мотив II, изображенный синим цветом, является местом расположения МЕРТВОЙ коробки. [10] [12]
Семейство DEAD-боксов отмечено структурно высококонсервативным ядром геликазы, состоящим из двух RecA- подобных доменов, соединенных гибкой шарнирной областью, вокруг которой белок может открываться и закрываться при гидролизе АТФ. [13] [10] [14] Щель между этими двумя доменами образует АТФ-связывающий карман. [11] Молекула РНК связывается напротив этого связывающего кармана, протягиваясь через каждый из доменов. [11] Это ядро фланкируется вариабельными вспомогательными доменами, которые придают им уникальную функцию каждой РНК-геликазы частично за счет специфического связывания с дополнительными белками. [11]
Функция [ править ]
eIF4A1 представляет собой АТФ-зависимую РНК-геликазу [15], однако точная природа ее зависимости от АТФ для ее функции все еще обсуждается. [10] Хотя после связывания АТФ последующий гидролиз вызывает конформационные изменения в eIF4A1, было показано, что другие DEAD-бокс-РНК-геликазы обладают геликазной активностью в присутствии негидролизуемых аналогов АТФ, что позволяет предположить, что связывание, а не гидролиз, является более сильным. важный элемент в регулирующей деятельности. [10]
eIF4A1 является компонентом комплекса инициации трансляции eIF4F вместе с eIF4E , 5'-концевым белком, связывающим кэп , и eIF4G , белком каркаса, который удерживает вместе eIF4A и eIF4E. [10] Комплекс eIF4F часто сопровождается дополнительными белками eIF4B и eIF4H , каждый из которых может дифференцированно усиливать активность eIF4A1. После того, как мРНК транскрибируется из ДНК и перемещается в цитоплазму, а цитозольный PABP связывается с поли (A) -концом формирующейся мРНК, его 5'-кэп связывается с eIF4E, а PABP связывается с eIF4G. [8]Затем eIF4A1 будет раскручивать вторичную структуру РНК от 5 'до 3', поскольку 43S PIC рекрутируется в комплекс eIF4F. [8] 43S PIC также будет сканировать развернутую мРНК от 5 'до 3', пока она не достигнет стартового кодона AUG , после чего рибосомная субъединица 60S будет задействована, чтобы начать процесс удлинения. [8]
(А) Связывание мРНК с комплексом eIF4F. Обратите внимание, что eIF4B и eIF4H также могут связываться с eIF4A1, чтобы стимулировать его активность. (B) eIF4A1 раскручивание вторичной структуры мРНК и рекрутирование 43S PIC. (C) 40S субъединица рибосомы, сканирующая 5'-UTR транскрипта мРНК в поисках стартового кодона. (D) Рекрутирование рибосомной субъединицы 60S и начало элонгации.
Регламент [ править ]
Транскрипция eIF4A1 управляется фактором транскрипции MYC . [8] Сама по себе геликазная активность eIF4A1 недостаточна, однако эта особенность накладывает практическое ограничение на eIF4A1, поскольку неспецифическая, «непреднамеренная» активность геликазы в клетке может быть вредной для функции определенных эндогенных необходимых структур РНК. . [10] Его эффективность значительно улучшается в присутствии eIF4B и eIF4H, партнеров по связыванию, которые модулируют его активность. Когда eIF4B связывается с eIF4A1, геликазная активность eIF4A1 увеличивается более чем в 100 раз, но когда вместо этого связывается eIF4H, увеличение не столь велико, что позволяет предположить, что различные относительные концентрации этих дополнительных белков могут обеспечить дополнительный уровень регуляции эффективности. из eIF4A1.[10]
Напротив, активность eIF4A1 подавляется, когда он связан с PDCD4 , супрессором опухоли , модулируемым mTOR и miR-21 . [8] PCDC4 обычно локализуется в ядре здоровых клеток, однако в канцерогенных условиях он перемещается в ядро, и две отдельные молекулы eIF4A1 будут связываться с ним, подавляя способность eIF4A1 связываться с РНК, блокируя молекулы в их неактивная конформация, тем самым предотвращая связывание с eIF4G. [16] [11]
Роль в болезни [ править ]
Рак [ править ]
Поступательная дисрегуляция является отличительным признаком злокачественной трансформации из раковых клеток. Раковые клетки в растущих опухолях становятся «зависимыми» от повышенных уровней трансляции белков и, в частности, зависят от активированной трансляции проонкогенных мРНК. Эти проонкогенные мРНК имеют характерно более длинные 5'-UTR с более сложными вторичными структурами, а повышающая регуляция eIF4A1 участвует в нескольких раковых заболеваниях человека (см. Таблицу). [8] [17] [18] Учитывая общую тенденцию чрезмерной экспрессии eIF4A1, вызывающей рак, существует интерес к разработке ингибиторов этого фермента. Некоторые природные соединения были идентифицированы как кандидаты в ингибиторы для развития, хотя они неспецифично ингибируют как eIF4A1, так и eIF4A2.[8] Они включают hippuristanol , silvestrol и pateamine А , среди других. [8] Сильвестрол, в частности, являетсяпроизводным рокаглата , и этот класс соединений может быть жизнеспособными ингибиторами eIF4A. [19]
Предполагаемые ингибиторы eIF4A
Гиппуристанол
Сильвестрол
Патамин А
Тип рака
eIF4A1 Нарушение регуляции / ассоциация
Гепатоцеллюлярная карцинома
Сверхэкспрессия [17]
Меланома
Сверхэкспрессия [17]
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
Экспрессия, связанная с метастазами [8]
Рак эндометрия
Сверхэкспрессия при атипичной гиперплазии [8]
Рак шейки матки
Сверхэкспрессия; снижение экспрессии после брахитерапии, связанное с лучшими результатами [8]
Рак молочной железы
Экспрессия, связанная с плохим исходом при болезни, отрицательной по рецепторам эстрогена [8]
Вирусные инфекции [ править ]
Вирусы полагаются на захват клеточного аппарата клеток, которые они заражают, чтобы создать свои собственные вирусные белки и позволить им продолжать заражать новые клетки. Таким образом, их способность манипулировать такими eIF, как eIF4A1, значительно влияет на их вирулентность . Например, цитомегаловирус полагается на eIF4A для управления синтезом белка. Вирусный белок pUL69 стабилизирует образование eIF4F посредством связывания с eIF4A, процесса, посредством которого предотвращается диссоциация eIF4E от комплекса eIF4F. [14] eIF4E, таким образом, больше не может секвестрироваться своим негативным регулятором, 4EBP . [14]Кроме того, цитомегаловирус стимулирует синтез всех элементов комплекса eIF4F, чтобы управлять синтезом белка. [14] Другие вирусы, такие как Cotesia plutellae bracovirus (CpBV), которые способствуют независимой от кэп трансляции, будут использовать преимущества eIF4A1 в обратном контексте, изолируя eIF4A1 от комплекса eIF4F с вирусными партнерами по связыванию, в данном случае белком, называемым CpBV15β , таким образом подавляя эндогенную кэп-зависимую трансляцию мРНК и способствуя трансляции вирусного белка. [14] Соединения, упомянутые в предыдущем разделе о раке, гиппуристанол, сильвестрол, патамин А, производные рокаглата и т. Д., Также могут применяться в качестве предполагаемых вирусных ингибиторов. [8] [19]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000161960 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000059796 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
Перейти ↑ Kim NS, Kato T, Abe N, Kato S (апрель 1993 г.). «Нуклеотидная последовательность кДНК человека, кодирующая фактор инициации эукариот 4AI» . Исследования нуклеиновых кислот . 21 (8): 2012. DOI : 10,1093 / NAR / 21.8.2012 . PMC 309447 . PMID 8493113 .
^ Jones E, Quinn CM, см. CG, Montgomery DS, Ford MJ, Kölble K, et al. (Октябрь 1998 г.). «Связанные гены человеческого фактора инициации элонгации 4A1 (EIF4A1) и CD68 отображаются на хромосоме 17p13». Геномика . 53 (2): 248–50. DOI : 10.1006 / geno.1998.5515 . PMID 9790779 .
^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Raza F, Waldron JA, Quesne JL (декабрь 2015 г.). «Нарушение трансляции при раке: изоформы eIF4A и детерминанты последовательности eIF4A-зависимости». Сделки Биохимического Общества . 43 (6): 1227–33. DOI : 10.1042 / BST20150163 . PMID 26614665 .
^ Grifo JA, Tahara SM, Leis JP, Morgan MA, Shatkin AJ, Merrick WC (май 1982). «Характеристика эукариотического фактора инициации 4А, белка, участвующего в АТФ-зависимом связывании мРНК глобина». Журнал биологической химии . 257 (9): 5246–52. PMID 7068683 .
^ a b c d e f g h i j k Лу В. Т., Вильчинска А., Смит Е., Бушелл М. (февраль 2014 г.). «Разнообразные роли семейства eIF4A: вы - компания, которую составляете». Сделки Биохимического Общества . 42 (1): 166–72. DOI : 10.1042 / BST20130161 . PMID 24450646 .
^ Б с д е е Linder P, Янковский E (июль 2011). «От раскручивания до зажима - семейство геликазы DEAD box RNA» . Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 12 (8): 505–16. DOI : 10.1038 / nrm3154 . PMID 21779027 . S2CID 2037710 .
^ «EIF4A1 - фактор инициации эукариот 4A-I - Homo sapiens (человек) - ген и белок EIF4A1» . www.uniprot.org .
Перейти ↑ Sharma D, Jankowsky E (20 июля 2014 г.). «Подсемейство Ded1 / DDX3 DEAD-бокс-РНК-геликаз». Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии . 49 (4): 343–60. DOI : 10.3109 / 10409238.2014.931339 . PMID 25039764 . S2CID 23470056 .
^ a b c d e Монтеро, Хильда; Перес-Хиль, Густаво; Сампиери, Клара Л. (22 февраля 2019 г.). «Фактор инициации эукариот 4A (eIF4A) при вирусных инфекциях» . Гены вирусов . 55 (3): 267–273. DOI : 10.1007 / s11262-019-01641-7 . PMC 7088766 . PMID 30796742 .
↑ Шацкий И.Н., Дмитриев С.Е., Андреев Д.Е., Теренин И.М. (1 марта 2014 г.). «Транскриптомные исследования раскрывают разнообразие способов рекрутирования мРНК в эукариотические рибосомы». Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии . 49 (2): 164–77. DOI : 10.3109 / 10409238.2014.887051 . PMID 24520918 . S2CID 207506515 .
^ a b c Али М.Ю., Ур Рахман М.С., Цзя З, Цзян К. (июнь 2017 г.). «Факторы инициации трансляции эукариот и рак» . Биология опухоли . 39 (6): 1010428317709805. DOI : 10,1177 / 1010428317709805 . PMID 28653885 .
^ Abdelhaleem M (июль 2004). «У человека РНК-геликазы есть роль в развитии рака?». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1704 (1): 37–46. DOI : 10.1016 / j.bbcan.2004.05.001 . PMID 15238243 .
^ a b Пан, Ли; Woodard, John L .; Лукас, Дэвид М .; Fuchs, James R .; Кингхорн, А. Дуглас (2 мая 2014 г.). «Рокагламид, сильвестрол и структурно родственные биоактивные соединения из видов Aglaia» . Отчеты о натуральных продуктах . 31 (7): 924–939. DOI : 10.1039 / c4np00006d . PMC 4091845 . PMID 24788392 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Редди Н.С., Рот В.В., Брэгг П.В., Вахба А.Д. (октябрь 1988 г.). «Выделение и картирование гена фактора инициации синтеза белка 4А и его экспрессия во время дифференциации клеток мышиной эритролейкемии». Джин . 70 (2): 231–43. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (88) 90195-3 . PMID 3215517 .
Кукимото И., Ватанабэ С., Танигучи К., Огата Т., Йошиике К., Канда Т. (апрель 1997 г.). «Характеристика клонированного промотора гена фактора инициации 4AI человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 233 (3): 844–7. DOI : 10.1006 / bbrc.1997.6555 . PMID 9168945 .
Иматака Х, Соненберг Н (декабрь 1997 г.). «Человеческий фактор инициации трансляции эукариот 4G (eIF4G) обладает двумя отдельными и независимыми сайтами связывания для eIF4A» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (12): 6940–7. DOI : 10.1128 / mcb.17.12.6940 . PMC 232551 . PMID 9372926 .
Гради А, Иматака Х, Свиткин Ю. В., Ром Э, Рот Б., Морино С., Соненберг Н. (январь 1998 г.). «Новый функциональный фактор инициации трансляции человеческих эукариот 4G» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (1): 334–42. DOI : 10.1128 / mcb.18.1.334 . PMC 121501 . PMID 9418880 .
Крейг А. В., Хагигхат А., Ю. А. Т., Соненберг Н. (апрель 1998 г.). «Взаимодействие полиаденилат-связывающего белка с гомологом eIF4G PAIP усиливает трансляцию». Природа . 392 (6675): 520–3. Bibcode : 1998Natur.392..520C . DOI : 10.1038 / 33198 . PMID 9548260 . S2CID 10891925 .
Хенис-Коренблит С., Штрампф Н.Л., Гольдстауб Д., Кимчи А. (январь 2000 г.). «Новая форма белка DAP5 накапливается в апоптотических клетках в результате расщепления каспаз и внутренней трансляции, опосредованной сайтом входа в рибосомы» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (2): 496–506. DOI : 10.1128 / MCB.20.2.496-506.2000 . PMC 85113 . PMID 10611228 .
Куинн С.М., Уайлс А.П., Эль-Шанавани Т., Кэтчпол I, Алнадаф Т., Форд М.Дж. и др. (Декабрь 1999 г.). «Ген фактора инициации эукариот человека 4AI (EIF4A1) содержит множество регуляторных элементов, которые управляют экспрессией репортерного гена высокого уровня в линиях клеток млекопитающих». Геномика . 62 (3): 468–76. DOI : 10.1006 / geno.1999.6031 . PMID 10644445 .
Куэста Р., Си К., Шнайдер Р. Дж. (Июль 2000 г.). «Аденовирус-специфическая трансляция путем вытеснения киназы Mnk1 из комплекса кэп-инициации eIF4F» . Журнал EMBO . 19 (13): 3465–74. DOI : 10.1093 / emboj / 19.13.3465 . PMC 313943 . PMID 10880459 .
Mendell JT, Medghalchi SM, Lake RG, Noensie EN, Dietz HC (декабрь 2000 г.). «Новые ортологи Upf2p предполагают функциональную связь между инициацией трансляции и бессмысленными комплексами наблюдения» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 8944–57. DOI : 10.1128 / MCB.20.23.8944-8957.2000 . PMC 86549 . PMID 11073994 .
Ли В., Белшем Дж. Дж., Гордый К. Г. (август 2001 г.). «Факторы инициации эукариот 4A (eIF4A) и 4G (eIF4G) взаимно взаимодействуют in vivo в соотношении 1: 1» . Журнал биологической химии . 276 (31): 29111–5. DOI : 10.1074 / jbc.C100284200 . PMID 11408474 .
Du MX, Johnson RB, Sun XL, Staschke KA, Colacino J, Wang QM (апрель 2002 г.). «Сравнительная характеристика двух DEAD-бокс-РНК-геликаз в суперсемействе II: человеческий фактор инициации трансляции 4A и неструктурный протеин 3 (NS3) геликазы вируса гепатита С» . Биохимический журнал . 363 (Pt 1): 147–55. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3630147 . PMC 1222461 . PMID 11903057 .
Bohnsack MT, Regener K, Schwappach B, Saffrich R, Paraskeva E, Hartmann E, Görlich D (ноябрь 2002 г.). «Exp5 экспортирует eEF1A через тРНК из ядер и взаимодействует с другими путями транспорта, чтобы ограничить трансляцию в цитоплазме» . Журнал EMBO . 21 (22): 6205–15. DOI : 10,1093 / emboj / cdf613 . PMC 137205 . PMID 12426392 .
Ян Х.С., Чо М.Х., Закович Х., Хегамиер Г., Зоненберг Н., Колберн Н.Х. (май 2004 г.). «Новая функция доменов MA-3 в супрессоре трансформации и трансляции Pdcd4 важна для его связывания с эукариотическим фактором инициации трансляции 4A» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (9): 3894–906. DOI : 10.1128 / MCB.24.9.3894-3906.2004 . PMC 387765 . PMID 15082783 .
Mingot JM, Bohnsack MT, Jäkle U, Görlich D (август 2004 г.). «Exportin 7 определяет новый общий путь ядерного экспорта» . Журнал EMBO . 23 (16): 3227–36. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600338 . PMC 514512 . PMID 15282546 .
Хинтон TM, Колдвелл М.Дж., Карпентер Г.А., Морли С.Дж., Пейн В.М. (январь 2007 г.). «Функциональный анализ индивидуальных связывающих активностей каркасного белка eIF4G» . Журнал биологической химии . 282 (3): 1695–708. DOI : 10.1074 / jbc.M602780200 . PMID 17130132 .
Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. DOI : 10.1038 / msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .
vтеPDB галерея
2g9n : структура DEAD-домена человеческого фактора инициации эукариот 4A, eIF4A.
