• ДНК - связывающий • -железо, кластер 4 серы связываниями • активности протеинкиназы • ДНК-зависимая АТФ - азы активности • нуклеотидные связывания • ГО: 0008026 хеликаз активности • белок N-конец связывания • железосерные кластеры связывания • GO: 0004003 ДНК хеликазной активности • ион металла связывания • гидролазы активность, действующая на ангидридов кислот, в фосфорсодержащие ангидриды • белка с-конец связывания • GO: связывание белка 0001948 • нуклеиновой кислоты связывания • РНК - полимеразы II , карбокси-концевой домен киназы • GO: 0043141 5'-3 'ДНК-геликазная активность • гидролазная активность • связывание с АТФ • повреждение связывания с ДНК • связывание с белками, образование мостиков
Сотовый компонент
• цитоплазма • холоферментный комплекс киназы, активирующий циклинзависимую протеинкиназу • веретено • комплекс holo TFIIH • GO: 0000441 сердцевинный комплекс TFIIH • цитоскелет • ядро клетки • комплекс MMXD • нуклеоплазма • комплекс фактора транскрипции TFIID • цитозоль • комплекс CAK-ERCC2
Биологический процесс
• прекращение транскрипции РНК-полимеразы I • регуляция фазового перехода митотического клеточного цикла • минерализация костей • процесс цикла волос • ответ на гипоксию • регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • эмбриональное расщепление • созревание волосяного фолликула • рост многоклеточного организма • сегрегация хромосом • транскрипция инициация с промотора РНК-полимеразы I • удлинение транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • дифференцировка волосковых клеток • старение • организация внеклеточного матрикса • внутриутробное эмбриональное развитие • кэпирование мРНК 7-метилгуанозина • транскрипция с промотора РНК-полимеразы II • постэмбриональное развитие • ответ на окислительный стресс • транскрипция, шаблон ДНК • клеточный ответ на стимул повреждения ДНК • положительная регуляция транскрипции, На основе ДНК • глобальная эксцизионная репарация нуклеотидов генома • дифференцировка гемопоэтических стволовых клеток • развитие спинного мозга • защита от ультрафиолета • положительная регуляция связывания ДНК • образование миелина центральной нервной системы • связанная с транскрипцией нуклеотид-эксцизионная репарация • инициация транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • клеточная пролиферация • нуклеотид-эксцизионная репарация, разрез ДНК • метаболический процесс соединения, содержащего азотистые основания • ответ на УФ • положительная регуляция транскрипции с РНК промотор полимеразы II • развитие кожи • созревание эритроцитов • апоптотический процесс • эксцизионная репарация нуклеотидов • эксцизионная репарация нуклеотидов, стабилизация комплекса перед надрезом • репарация ДНК • Вирусный процесс GO: 0022415 • фосфорилирование белка • эксцизионная репарация нуклеотидов, сборка комплекса до разреза • эксцизионная репарация нуклеотидов, разрез ДНК, 5'-к поражению • развитие эмбрионального органа • раскручивание дуплекса ДНК • регулирование митотической рекомбинации • эксцизионная репарация нуклеотидов , Раскручивание дуплекса ДНК • позитивная регуляция митотической рекомбинации • эксцизионная репарация нуклеотидов, разрез ДНК, 3'-повреждение • элонгация транскрипции с промотора РНК-полимеразы I.
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
2068
13871
Ансамбль
ENSG00000104884
ENSMUSG00000030400
UniProt
P18074
O08811
RefSeq (мРНК)
NM_000400 NM_001130867
NM_007949 NM_001363981
RefSeq (белок)
NP_000391 NP_001124339
NP_031975 NP_001350910
Расположение (UCSC)
Chr 19: 45.35 - 45.37 Мб
Chr 7: 19.38 - 19.4 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
ERCC2 , или XPD, представляет собой белок, участвующий в эксцизионной репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией .
Ген XPD (ERCC2) кодирует мРНК размером 2,3 т.п.н., содержащую 22 экзона и 21 интрон . Белок XPD содержит 760 аминокислот и представляет собой полипептид размером 87 кДа. Дефекты этого гена могут приводить к трем различным заболеваниям: синдрому предрасположенности к раку ксеродерма пигментная группа комплементации D, светочувствительной трихотиодистрофии и синдрому Кокейна . [5]
Как и XPB , XPD является частью человеческого фактора инициации транскрипции TFIIH и обладает АТФ-зависимой геликазной активностью. [6] Он принадлежит к подсемейству геликаз RAD3 / XPD.
XPD необходим для жизнеспособности клеток. Делеция XPD у мышей смертельна для развивающихся эмбрионов. [7]
Последствия мутации в ERCC2 [ править ]
Белок ERCC2 / XPD участвует в эксцизионной репарации нуклеотидов и используется для раскручивания двойной спирали ДНК после первоначального распознавания повреждения. Удаление нуклеотидов - это многоступенчатый путь, который устраняет широкий спектр различных повреждений, которые искажают нормальное спаривание оснований. Такие повреждения включают объемные химические аддукты, димеры пиримидина, индуцированные ультрафиолетом, и несколько форм окислительного повреждения . Мутации в гене ERCC2 / XPD могут приводить к различным синдромам: пигментной ксеродермии (XP), трихотиодистрофии (TTD) или комбинации XP и TTD (XPTTD) или комбинации XP и синдрома Кокейна (XPCS). [8] И TTD, и CS демонстрируют признаки преждевременного старения. Эти особенности могут включать сенсоневральную глухоту , дегенерацию сетчатки, гипометилирование белого вещества, кальцификацию центральной нервной системы, снижение роста и кахексию (потерю подкожно-жировой ткани). [8] [9] Фибробласты XPCS и TTD от человека и мыши с мутантом ERCC2 / XPD демонстрируют доказательства дефектной репарации окислительных повреждений ДНК, которые могут лежать в основе симптомов сегментарного прогероида (преждевременного старения) [10] (см. Теорию старения с повреждениями ДНК ).
ERCC2 и восстановление после удаления нуклеотидов [ править ]
Белок, названный XPD, экспрессируется под руководством гена ERCC2. Белок XPD является неотъемлемой частью общего комплекса фактора транскрипции IIH (TFIIH), который представляет собой группу белков. Транскрипция генов и восстановление поврежденной ДНК - две жизненно важные функции комплекса TFIIH. С помощью транскрипции генов комплекс TFIIH способен контролировать функционирование многих различных генов в организме, а белок XPD действует как стабилизатор. XPB - это еще один белок в комплексе общего фактора транскрипции IIH (TFIIH), который производится из гена ERCC3, который работает в координации с белком XDP, чтобы запустить процесс транскрипции гена.
Ультрафиолетовые лучи, исходящие от солнца, различные опасные химические вещества, вредное излучение - все это известные параметры саботажа ДНК. Нормальная и здоровая клетка способна исправить повреждения ДНК до того, как начнутся проблемы из-за поврежденной ДНК. Клетки используют эксцизионную репарацию нуклеотидов для исправления поврежденной ДНК. В рамках этого процесса двухцепочечная ДНК, которая окружает повреждение, разделяется комплексом TFIIH. Белок XPD действует как геликаза и помогает в процессе эксцизионного восстановления нуклеотидов, связываясь с конкретными участками ДНК и раскручивая две спиральные нити ДНК. Это обнажает поврежденный белок, что позволяет другим белкам удалить поврежденный участок и заменить поврежденный участок правильной ДНК. [11]
ERCC2 и пигментная ксеродермия [ править ]
Пигментная ксеродермия (XP) связана с отсутствием механизма репарации ДНК и высокой восприимчивостью к раку. Небольшая недостаточность механизма репарации ДНК может привести к развитию рака. Некоторые виды рака были распознаны с помощью связи между однонуклеотидным полиморфизмом и генами. Белок XPD, продуцируемый геном ERCC2, играет важную роль в процессе транскрипции и гибели клеток, а также известен как механизм эксцизионной репарации нуклеотидов. В различных литературных исследованиях была рассмотрена корреляция между полиморфизмами в ERCC2 и сниженной эффективностью репарации ДНК и их влияние на развитие рака, а также взаимодействие с воздействием окружающей среды.
Вторая по частоте причина пигментной ксеродермии в Соединенных Штатах связана с мутациями в гене ERCC2, более двадцати пяти из которых наблюдались у людей с этим заболеванием. Пигментная ксеродерма возникает, когда ген ERCC2 препятствует конструктивному восстановлению поврежденной ДНК комплексом TFIIH.
Следовательно, вся деформация собирается внутри ДНК, саботируя механизм восстановления и приводя к раковым или мертвым клеткам. Таким образом, люди, страдающие пигментной ксеродермой, очень чувствительны к ультрафиолетовым лучам солнечного света из-за проблем с восстановлением ДНК.
Итак, когда ультрафиолетовые лучи повреждают гены, клетка бесконтрольно растет и делится и очень склонна к развитию рака. Пигментная ксеродермия имеет высокий риск развития рака кожи и глаз, поскольку они чаще всего подвергаются воздействию солнца. Пигментная ксеродермия, вызванная мутациями ERCC2, связана с многочисленными неврологическими нарушениями развития, которые включают: потеря слуха, плохая координация, проблемы с подвижностью, отсутствие интеллектуальных способностей, трудности в разговоре, ходьбе, глотании пищи и судороги.
Исследователи подозревают, что эти неврологические отклонения связаны с накоплением повреждений ДНК, несмотря на то, что мозг не подвергается воздействию ультрафиолетовых лучей. Другие факторы также могут вызвать повреждение ДНК в нервных клетках. [12]
Взаимодействия [ править ]
ERCC2 взаимодействует с:
ERCC5 , [13]
GTF2H1 , [14] [15]
GTF2H2 , [16] [17] и
XPB . [14] [13] [18] [19]
Интерактивная карта проезда [ править ]
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .
См. Также [ править ]
Эксцизионная пластика с кросс-комплементацией
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000104884 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030400 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
Перейти ↑ Lee TI, Young RA (2000). «Транскрипция генов, кодирующих эукариотические белки». Ежегодный обзор генетики . 34 : 77–137. DOI : 10.1146 / annurev.genet.34.1.77 . PMID 11092823 .
^ Лю, Цзин. «XPD локализуется в митохондриях и защищает митохондриальный геном от окислительного повреждения ДНК». Исследования нуклеиновых кислот . 43 (11).
^ а б Андрессу Дж.О., Hoeijmakers JH, Митчелл JR (2006). «Расстройства эксцизионной репарации нуклеотидов и баланс между раком и старением» . Клеточный цикл . 5 (24): 2886–8. DOI : 10.4161 / cc.5.24.3565 . PMID 17172862 .
^ Суета JO, Tainer JA (2011). «Хеликазы XPB и XPD в TFIIH организуют открытие дуплекса ДНК и верификацию повреждений, чтобы координировать репарацию с транскрипцией и клеточным циклом через киназу САК» . Ремонт ДНК (Amst.) . 10 (7): 697–713. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2011.04.028 . PMC 3234290 . PMID 21571596 .
^ Andressoo JO, Митчелл JR, де Вит J, Hoogstraten D, Volker M, Туссен W, Speksnijder Е, Beems РБ, ван Steeg H, Jans J, де Зеув CI, Ясперс NG, Raams A, Lehmann AR, Vermeulen W, Hoeijmakers JH, ван дер Хорст GT (2006). «Модель мыши Xpd для комбинированной пигментной ксеродермы / синдрома Кокейна, демонстрирующего предрасположенность к раку и сегментарную прогерию» . Раковая клетка . 10 (2): 121–32. DOI : 10.1016 / j.ccr.2006.05.027 . PMID 16904611 .
^ Ссылка, Genetics Home. «Ген ERCC2» . Домашний справочник по генетике . Проверено 16 апреля 2020 .
^ а б Айер Н., Рейган М.С., Ву К.Дж., Канагараджа Б., Фридберг ЕС (февраль 1996 г.). «Взаимодействия с участием комплекса транскрипции / эксцизионной репарации РНК-полимеразы II человека TFIIH, белка эксцизионной репарации нуклеотидов XPG и белка группы B синдрома Кокейна (CSB)». Биохимия . 35 (7): 2157–67. DOI : 10.1021 / bi9524124 . PMID 8652557 .
^ a b Драпкин Р., Рирдон Дж. Т., Ансари А., Хуанг Дж. К., Завел Л., Ан К., Санкар А., Рейнберг Д. (апрель 1994 г.). «Двойная роль TFIIH в эксцизионной репарации ДНК и в транскрипции с помощью РНК-полимеразы II». Природа . 368 (6473): 769–72. DOI : 10.1038 / 368769a0 . PMID 8152490 . S2CID 4363484 .
^ Rossignol M, Колб Cheynel I, Egly JM (апрель 1997). «Субстратная специфичность cdk-активирующей киназы (САК) изменяется при ассоциации с TFIIH» . Журнал EMBO . 16 (7): 1628–37. DOI : 10.1093 / emboj / 16.7.1628 . PMC 1169767 . PMID 9130708 .
^ Монета F, Marinoni JC, Родольфо C, Фрибург S, Pedrini AM, Egly JM (октябрь 1998). «Мутации в гене геликазы XPD приводят к фенотипам XP и TTD, предотвращая взаимодействие между XPD и субъединицей p44 TFIIH». Генетика природы . 20 (2): 184–8. DOI : 10,1038 / 2491 . PMID 9771713 . S2CID 28250605 .
^ Вермеулен Вт, Bergmann Е, Ориоль Дж, Радемакерс S, Фритта Р, Appeldoorn Е, Hoeijmakers JH, Egly JM (ноябрь 2000 г.). «Сублимитирующая концентрация фактора транскрипции / репарации ДНК TFIIH вызывает нарушение трихотиодистрофии TTD-A». Генетика природы . 26 (3): 307–13. DOI : 10.1038 / 81603 . PMID 11062469 . S2CID 25233797 .
^ Giglia-Мари G, Монета F, Ranish JA, Хугстратен D, Тейль А, Wijgers Н, Ясперс Н.Г., Raams А, Арджентини М, ван - дер - Spek PJ, Ботта E, Stefanini M, Egly JM, Aebersold R, Hoeijmakers JH, Vermeulen W (июль 2004 г.). «Новая десятая субъединица TFIIH отвечает за синдром репарации ДНК трихотиодистрофии группы А» . Генетика природы . 36 (7): 714–9. DOI : 10.1038 / ng1387 . PMID 15220921 .
^ Marinoni JC, Рой R, Вермеулен Вт, Miniou Р, Лутц Y, G Weeda, Seroz Т, Гомес ДМ, Hoeijmakers JH, Egly JM (март 1997). «Клонирование и характеристика p52, пятой субъединицы ядра фактора транскрипции / репарации ДНК TFIIH» . Журнал EMBO . 16 (5): 1093–102. DOI : 10.1093 / emboj / 16.5.1093 . PMC 1169708 . PMID 9118947 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Broughton BC, Thompson AF, Harcourt SA, Vermeulen W., Hoeijmakers JH, Botta E, Stefanini M, King MD, Weber CA, Cole J (январь 1995 г.). «Молекулярный и клеточный анализ дефекта репарации ДНК у пациента в группе комплементации пигментной ксеродермы D, у которого имеются клинические признаки пигментной ксеродермы и синдрома Кокейна» . Американский журнал генетики человека . 56 (1): 167–74. PMC 1801309 . PMID 7825573 .
Джанг К.Т. (1998). «Tat, Tat-ассоциированная киназа и транскрипция». Журнал биомедицинских наук . 5 (1): 24–7. DOI : 10.1007 / BF02253352 . PMID 9570510 .
Янкулов К., Бентли Д. (июнь 1998 г.). «Транскрипционный контроль: кофакторы Tat и удлинение транскрипции». Текущая биология . 8 (13): R447-9. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (98) 70289-1 . PMID 9651670 . S2CID 15480646 .
Кливер Дж. Э., Томпсон Л. Х., Ричардсон А. С., Штаты JC (1999). «Краткое изложение мутаций в заболеваниях, чувствительных к ультрафиолету: пигментная ксеродермия, синдром Кокейна и трихотиодистрофия». Мутация человека . 14 (1): 9–22. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 14: 1 <9 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-6 . PMID 10447254 .
Lehmann AR (январь 2001 г.). «Ген xeroderma pigmentosum группы D (XPD): один ген, две функции, три заболевания» . Гены и развитие . 15 (1): 15–23. DOI : 10,1101 / gad.859501 . PMID 11156600 .
Бенхаму С., Сарасин А. (ноябрь 2002 г.). «Полиморфизмы генов ERCC2 / XPD и риск рака» . Мутагенез . 17 (6): 463–9. DOI : 10.1093 / mutage / 17.6.463 . PMID 12435843 .
Кларксон С.Г., Вуд Р.Д. (сентябрь 2005 г.). «Полиморфизмы гена XPD (ERCC2) человека, способность к репарации ДНК и предрасположенность к раку: оценка». Ремонт ДНК . 4 (10): 1068–74. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2005.07.001 . PMID 16054878 .
Внешние ссылки [ править ]
GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о Xeroderma Pigmentosum
ERCC2 + Protein в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
