Ген ETFB человека кодирует бета-субъединицу флавопротеина, переносящего электрон , также известного как ETF-β. [5] Вместе с флавопротеином, переносящим электрон, альфа-субъединицей, кодируемой геном « ETFA» , он образует гетеродимерный флавопротеин для переноса электронов (ETF). Нативный белок ETF содержит одну молекулу FAD и одну молекулу AMP, соответственно. [6] [7]
Первые сообщения о белке ETF были основаны на ETF, выделенном из печени свиньи. [8] Свиной и человеческий ETF переносят электроны от флавоферментов митохондриального матрикса на флавопротеин-убихинон оксидоредуктазу ( ETF-QO ), переносящую электроны, кодируемые геном ETFDH . ETF-QO впоследствии передает электроны через убихинон к комплексу III в дыхательной цепи . [9] Флавоэнзимы, которые переносят электроны к ETF, участвуют в бета-окислении жирных кислот , катаболизме аминокислот , метаболизме холина и особых метаболических путях. Дефекты в любой из субъединиц ETF или ETFDH вызывают множественную недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы (OMIM # 231680) [10], ранее называвшуюся глутаровой ацидемией II типа . MADD характеризуется экскрецией ряда субстратов вышележащих флавоэнзитов, например глутаровой, молочной, этилмалоновой, масляной, изомасляной, 2-метилмасляной и изовалериановой кислот. [5]
Эволюционные отношения
ETF - это эволюционно древний белок, ортологи которого обнаружены во всех царствах жизни. [11] ETF сгруппированы в 3 подгруппы: I, II и III. Наиболее изученной группой являются ETF группы I, которые в эукариотических клетках локализованы в пространстве митохондриального матрикса. ETF группы I переносят электроны между флавоферментами. ETF группы II могут также получать электроны от ферредоксина или НАДН. [12]
Ген, экспрессия и субклеточная локализация
Ген ETFB человека, кодирующий бета-субъединицу ETF (ETF-β), локализован на хромосоме 19 (19q13.3). Он состоит из 6 экзонов. Мало что известно о его промоторе и регуляции транскрипции. Анализ глобальной экспрессии показывает, что он экспрессируется на значительном уровне в большинстве тканей ( PROTEOMICXS DB ). ETF-β посттрансляционно импортируется в пространство митохондриального матрикса, но он не имеет расщепленной N-концевой митохондриальной целевой последовательности. [13]
Посттрансляционные модификации и регуляция
Об ацетилировании и сукцинилировании остатков лизина и фосфорилировании остатков серина и треонина в ETF-β сообщалось в масс-спектрометрических анализах посттрансляционных модификаций P13804 . Было показано, что триметилирование двух лизинов, Lys-200 и Lys-203, в ETF-β влияет на активность ETF. [14] [15] Регулирующий фактор 1 флавопротеина электронного переноса (ETFRF1) был идентифицирован как белок, который специфически связывает ETF, и было показано, что это взаимодействие инактивирует ETF, вытесняя FAD. [16]
Структура и взаимодействие с редокс-партнерами
Как впервые было показано для свиного ETF, одна цепь ETF-β собирается с одной цепью ETF-α, и по одной молекуле каждого из FAD и AMP с димерным нативным ферментом. [17] [18] [19] [20] Кристаллическая структура ETF человека была описана в 1996 году. [21] Это показало, что ETF состоит из трех отдельных доменов (I, II и III). FAD связан в щели между двумя субъединицами и взаимодействует в основном с С-концевой частью ETF-α. AMP похоронен в домене III. Определена кристаллическая структура комплекса одного из его взаимодействующих элементов, ацил-КоА-дегидрогеназы со средней длиной цепи (MCAD; название гена ACADM). [22] [23] Это идентифицировало так называемую петлю узнавания, образованную ETF-β, которая закрепляет ETF на одной субъединице гомотетрамерного фермента MCAD. Это взаимодействие запускает конформационные изменения, и высокомобильный окислительно-восстановительно-активный домен FAD ETF переходит в домен FAD соседней субъединицы тетрамера MCAD, приводя две молекулы FAD в тесный контакт для межбелкового переноса электронов.
Молекулярная функция
ETF человека получает электроны по крайней мере от 14 флавоэнзимов и передает их ETF-убихинон оксидоредуктазам (ETF: QO) во внутренней митохондриальной мембране. ETF: QO, в свою очередь, передает их убихинону, откуда они попадают в дыхательную цепь в комплексе III. [24] Большинство флавоэнзимов, передающих электроны к ETF, участвуют в окислении жирных кислот, катаболизме аминокислот и метаболизме холина. ETF и ETF: QO, таким образом, представляют собой важный узел для передачи электронов из различных окислительно-восстановительных реакций и подачи их в дыхательную цепь для производства энергии.
Генетические недостатки и молекулярный патогенез
Вредные мутации в генах ETFB и ETFA, кодирующих ETF, или генах ETFDH, кодирующих ETF: QO связаны с множественной недостаточностью ацил-CoA дегидрогеназы (MADD; OMIM # 231680 ; ранее называлось глутаровая ацидурия типа II). [25] Биохимически MADD характеризуется повышенными уровнями ряда карнитиновых конъюгатов субстратов различных партнерских дегидрогеназ ETF / ETF: концентратора QO, например глутаровой, молочной, этилмалоновой, масляной, изомасляной, 2-метил-масляной кислоты. , и изовалериановые кислоты. [26] Накопление субстратов и производных вышестоящих дегидрогеназ и дефицит энергии при голодании вызывают клинический фенотип. В основном в зависимости от тяжести мутации заболевание делится на три подгруппы: тип I (неонатальное начало с врожденными аномалиями), тип II (неонатальное начало без врожденных аномалий) и тип III (позднее начало). Лекарства от болезни нет, и для лечения используется диета, ограничивающая потребление белков и жиров, избегая длительного голодания, чтобы облегчить прохождение через партнерские дегидрогеназы. Кроме того, добавление рибофлавина, предшественника кофактора FAD, может стабилизировать мутантные варианты ETF и ETF: QO с определенными миссенс-мутациями. [27] [28]
Рекомендации
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000105379 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000004610 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^«Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^Сато К., Нишина Ю., Шига К. (август 1993 г.). «Переносящий электрон флавопротеин имеет сайт связывания AMP в дополнение к сайту связывания FAD». Журнал биохимии . 114 (2): 215–22. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a124157 . PMID 8262902 .
^Хусейн М., Steenkamp DJ (февраль 1983 г.). «Электронный перенос флавопротеина из митохондрий печени свиньи. Простая очистка и переоценка некоторых молекулярных свойств» . Биохимический журнал . 209 (2): 541–5. DOI : 10.1042 / bj2090541 . PMC 1154123 . PMID 6847633 .
^Crane FL, Beinert H (сентябрь 1954 г.). «Связь между жирной ацил-КоА-дегидрогеназой и цитохромом C: новый фермент флавин». Журнал Американского химического общества . 76 (17): 4491. DOI : 10.1021 / ja01646a076 .
^Ruzicka FJ, Beinert H (декабрь 1977 г.). «Новый железо-серный флавопротеин дыхательной цепи. Компонент пути бета-окисления жирных кислот». Журнал биологической химии . 252 (23): 8440–5. PMID 925004 .
^Тугуд Х.С., Лейс Д., Скраттон Н.С. (ноябрь 2007 г.). «Функция управления динамикой: новые открытия от электрон-переносящих флавопротеинов и партнерских комплексов» . Журнал FEBS . 274 (21): 5481–504. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2007.06107.x . PMID 17941859 . S2CID 33050139 .
^Тугуд Х.С., Лейс Д., Скраттон Н.С. (ноябрь 2007 г.). «Функция управления динамикой: новые открытия от электрон-переносящих флавопротеинов и партнерских комплексов» . Журнал FEBS . 274 (21): 5481–504. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2007.06107.x . PMID 17941859 . S2CID 33050139 .
^Икеда Ю., Киз С.М., Танака К. (октябрь 1986 г.). «Биосинтез флавопротеина переноса электрона в бесклеточной системе и в культивируемых фибробластах человека. Дефект синтеза альфа-субъединицы является первичным поражением при глутаровой ацидурии II типа» . Журнал клинических исследований . 78 (4): 997–1002. DOI : 10.1172 / JCI112691 . PMC 423742 . PMID 3760196 .
^Райн В.Ф., Кэрролл Дж., Хе Дж., Динг С., Фернли И.М., Уокер Дж. Э. (август 2014 г.). «Человеческий METTL20 метилирует остатки лизина, прилегающие к петле распознавания флавопротеина переноса электронов в митохондриях» . Журнал биологической химии . 289 (35): 24640–51. DOI : 10.1074 / jbc.M114.580464 . PMC 4148887 . PMID 25023281 .
^Малецки Дж., Хо А.Ю., Моен А., Даль Х.А., Фалнес ПО (январь 2015 г.). «Человеческий METTL20 представляет собой митохондриальную лизинметилтрансферазу, которая нацелена на β-субъединицу флавопротеина, переносящего электроны (ETFβ), и модулирует ее активность» . Журнал биологической химии . 290 (1): 423–34. DOI : 10.1074 / jbc.M114.614115 . PMC 4281744 . PMID 25416781 .
^Floyd BJ, Wilkerson EM, Veling MT, Minogue CE, Xia C, Beebe ET, et al. (Август 2016 г.). «Картирование взаимодействия митохондриальных белков выявляет регуляторы функции дыхательной цепи» . Молекулярная клетка . 63 (4): 621–632. DOI : 10.1016 / j.molcel.2016.06.033 . PMC 4992456 . PMID 27499296 .
^Холл CL, Камин H (май 1975). «Очистка и некоторые свойства флавопротеина переноса электронов и общего жирного ацилкофермента А дегидрогеназы из митохондрий печени свиньи». Журнал биологической химии . 250 (9): 3476–86. PMID 1168197 .
^Горелик Р.Дж., Миззер Дж. П., Торп С. (декабрь 1982 г.). «Очистка и свойства электрон-переносящего флавопротеина из почек свиньи». Биохимия . 21 (26): 6936–42. DOI : 10.1021 / bi00269a049 . PMID 7159575 .
^Сато К., Нишина Ю., Шига К. (август 1996 г.). «Рефолдинг и разворачивание субъединиц электронно-переносящего флавопротеина in vitro: характеристика промежуточных продуктов сворачивания и влияние FAD и AMP на реакцию сворачивания». Журнал биохимии . 120 (2): 276–85. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a021410 . PMID 8889811 .
^Сато К., Нишина Ю., Шига К. (август 1993 г.). «Переносящий электрон флавопротеин имеет сайт связывания AMP в дополнение к сайту связывания FAD». Журнал биохимии . 114 (2): 215–22. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a124157 . PMID 8262902 .
^Робертс Д.Л., Фрерман Ф.Е., Ким Дж.Дж. (декабрь 1996 г.). «Трехмерная структура флавопротеина переноса электронов человека с разрешением 2,1-А» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (25): 14355–60. DOI : 10.1073 / pnas.93.25.14355 . PMC 26136 . PMID 8962055 .
^Toogood HS, van Thiel A, Basran J, Sutcliffe MJ, Scrutton NS, Leys D (июль 2004 г.). «Обширное движение домена и перенос электронов в человеческом электрон-переносящем комплексе флавопротеинов. Средняя цепь Ацил-КоА дегидрогеназа» . Журнал биологической химии . 279 (31): 32904–12. DOI : 10.1074 / jbc.M404884200 . PMID 15159392 . S2CID 6901700 .
^Тугуд Х.С., Лейс Д., Скраттон Н.С. (ноябрь 2007 г.). «Функция управления динамикой: новые открытия от электрон-переносящих флавопротеинов и партнерских комплексов» . Журнал FEBS . 274 (21): 5481–504. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2007.06107.x . PMID 17941859 . S2CID 33050139 .
^Ruzicka FJ, Beinert H (декабрь 1977 г.). «Новый железо-серный флавопротеин дыхательной цепи. Компонент пути бета-окисления жирных кислот». Журнал биологической химии . 252 (23): 8440–5. PMID 925004 .
^Прасун П (1993). Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А., Уоллес С. Е., Бин Л. Дж., Стивенс К., Амемия А. (ред.). «Множественный дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы». PMID 32550677 . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
^ https://www.omim.org/entry/231680 . Отсутствует или пусто |title=( справка )
^Энрикес Б.Дж., Олсен Р.К., Бросс П., Гомес К.М. (2010). «Новые роли рибофлавина в функциональном спасении митохондриальных флавоферментов β-окисления». Современная лекарственная химия . 17 (32): 3842–54. DOI : 10.2174 / 092986710793205462 . PMID 20858216 .
^Энрикес Б.Дж., Бросс П., Гомеш К.М. (ноябрь 2010 г.). «Горячие точки мутации в флавопротеине с переносом электрона лежат в основе дефектного фолдинга и функционируют при множественном дефиците ацил-КоА-дегидрогеназы» (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1802 (11): 1070–7. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2010.07.015 . PMID 20674745 .
дальнейшее чтение
Фрерман Ф.Е. (июнь 1988 г.). «Ацил-КоА дегидрогеназы, флавопротеин с переносом электрона и дегидрогеназа флавопротеина с переносом электрона». Труды биохимического общества . 16 (3): 416–8. DOI : 10,1042 / bst0160416 . PMID 3053288 .
Freneaux E, Sheffield VC, Molin L, Shires A, Rhead WJ (ноябрь 1992 г.). «Глутаровая ацидемия II типа. Гетерогенность в потоке бета-окисления, синтез полипептидов и комплементарные мутации ДНК в альфа-субъединице флавопротеина переноса электрона у восьми пациентов» . Журнал клинических исследований . 90 (5): 1679–86. DOI : 10.1172 / JCI116040 . PMC 443224 . PMID 1430199 .
Индо И., Глассберг Р., Йокота И., Танака К. (сентябрь 1991 г.). «Молекулярная характеристика вариантной альфа-субъединицы флавопротеина с переносом электрона у трех пациентов с глутаровой ацидемией II типа - и идентификация глициновой замены валина-157 в последовательности предшественника, продуцирующей нестабильный зрелый белок у пациента» . Американский журнал генетики человека . 49 (3): 575–80. PMC 1683153 . PMID 1882842 .
Finocchiaro G, Ito M, Ikeda Y, Tanaka K (октябрь 1988 г.). «Молекулярное клонирование и нуклеотидная последовательность кДНК, кодирующая альфа-субъединицу флавопротеина переноса электронов человека». Журнал биологической химии . 263 (30): 15773–80. PMID 3170610 .
Уайт Р.А., Доулер Л.Л., Ангелони С.В., Келлер Д.М. (апрель 1996 г.). «Отнесение Etfdh, Etfb и Etfa к хромосомам 3, 7 и 13: мышиные гомологи генов, ответственных за глутаровую ацидемию типа II у человека». Геномика . 33 (1): 131–4. DOI : 10.1006 / geno.1996.0170 . PMID 8617498 .
Робертс Д.Л., Фрерман Ф.Е., Ким Дж.Дж. (декабрь 1996 г.). «Трехмерная структура флавопротеина переноса электронов человека с разрешением 2,1-А» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (25): 14355–60. DOI : 10.1073 / pnas.93.25.14355 . PMC 26136 . PMID 8962055 .
Бросс П., Педерсен П., Винтер В., Нихольм М., Йохансен Б.Н., Олсен Р.К. и др. (Июнь 1999 г.). «Полиморфный вариант альфа-цепи флавопротеина, переносящего электроны (альфа-Т171) человека, демонстрирует пониженную термостабильность и чрезмерно представлен у пациентов с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы с очень длинной цепью и легкими детскими проявлениями». Молекулярная генетика и метаболизм . 67 (2): 138–47. DOI : 10.1006 / mgme.1999.2856 . PMID 10356313 .
Джонс М., Тальфурнье Ф., Бобров А., Гроссманн Дж., Векшин Н., Сатклифф М. Дж., Скраттон Н. С. (март 2002 г.). «Электронный перенос и конформационное изменение в комплексах триметиламиндегидрогеназы и электрон-переносящего флавопротеина» . Журнал биологической химии . 277 (10): 8457–65. DOI : 10.1074 / jbc.M111105200 . PMID 11756429 .
Олсен Р.К., Андресен Б.С., Кристенсен Э., Бросс П., Сковби Ф., Грегерсен Н. (июль 2003 г.). «Четкая взаимосвязь между генотипом и фенотипом ETF / ETFDH у пациентов с множественным дефицитом дегидрирования ацил-КоА». Человеческая мутация . 22 (1): 12–23. DOI : 10.1002 / humu.10226 . PMID 12815589 . S2CID 24730356 .
Кимура К., Вакамацу А., Судзуки Ю., Ота Т., Нисикава Т., Ямасита Р. и др. (Январь 2006 г.). «Диверсификация транскрипционной модуляции: широкомасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека» . Геномные исследования . 16 (1): 55–65. DOI : 10.1101 / gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
Шифф М., Фруассар Р., Олсен Р.К., Аквавива С., Виани-Сабан С. (июнь 2006 г.). «Дефицит флавопротеидов электронного переноса: функциональные и молекулярные аспекты». Молекулярная генетика и метаболизм . 88 (2): 153–8. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2006.01.009 . PMID 16510302 .
Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф, Мацек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Cell . 127 (3): 635–48. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
Чионг М.А., Сим К.Г., Карпентер К., Рхед В., Хо Г., Олсен Р.К., Христодулу Дж. (2007). «Преходящий множественный дефицит дегидрирования ацил-КоА у новорожденного женского пола, вызванный материнской недостаточностью рибофлавина». Молекулярная генетика и метаболизм . 92 (1–2): 109–14. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2007.06.017 . PMID 17689999 .
Эта статья о гене на хромосоме 15 человека - незавершенная . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .