Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
EZH2
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

4MI0 , 4MI5 , 5HYN , 5IJ8 , 5IJ7

Идентификаторы
ПсевдонимыEZH2 , ENX-1, ENX1, EZH1, EZH2b, KMT6, KMT6A, WVS, WVS2, энхансер субъединицы 2 репрессивного комплекса zeste 2 polycomb
Внешние идентификаторыOMIM : 601573 MGI : 107940 HomoloGene : 37926 GeneCards : Ezh2
Расположение гена ( человек )
Хромосома 7 (человек)
Chr.Хромосома 7 (человек) [1]
Хромосома 7 (человек)
Геномное расположение EZH2
Геномное расположение EZH2
Группа7q36.1Начинать148 807 383 п.н. [1]
Конец148 884 321 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 6 (мышь)
Chr.Хромосома 6 (мышь) [2]
Хромосома 6 (мышь)
Геномное расположение EZH2
Геномное расположение EZH2
Группа6 B2.3 | 6 22,92 смНачинать47 530 139 п.н. [2]
Конец47 595 341 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE EZH2 203358 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• метилтрансфераза активность
• связывание последовательности специфических ДНК
• трансферазной активность
• связывание промотора-специфического хроматин
• хроматина связывания
• гистонов-лизин N-метилтрансфераза активность
• белка-лизин N-метилтрансфераза активность
• ГО: связывание 0001948 белка
• РНК - связывающий
• рибонуклеопротеинового комплекс связывание
• хроматина связывания ДНК
• связывания РНК - полимеразы II , ядро промотора ДНК - последовательности конкретного
• связывания первичных микроРНК
• связывания ДНК
• гистона метилтрансферазы активности
• активность гистонметилтрансферазы (специфическая для H3-K27)
• GO: 0000980 Связывание ДНК с цис-регуляторной областью РНК-полимеразы II, специфичное для последовательности
• GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201, активность ДНК-связывающего фактора транскрипции, специфично
для РНК-полимеразы II • GO: 0001106 транскрипционная корепрессорная активность
Сотовый компонент• комплекс ESC / E (Z)
• пронуклеус
• ядерный хроматин
• ядро клетки
• нуклеоплазма
• цитоплазма
• хромосома, теломерная область
Биологический процесс• регуляция фосфорилирования белков
• регуляция глиогенеза
• ответ на эстрадиол
• регуляция транскрипции, определяемая ДНК
• позитивная регуляция активности MAP-киназы
• ритмический процесс
• негативная регуляция сигнального пути рецептора ретиноевой кислоты
• регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• отрицательная регуляция дифференцировки поперечно-полосатых мышечных клеток
• переход G1 в G0
• негативная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• позитивная регуляция развития дендритов
• положительная регуляция перехода эпителия в мезенхиму
• негативная регуляция элонгации транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• транскрипция, ДНК-шаблон
• негативная регуляция активности специфичного для последовательности ДНК связывающего фактора транскрипции
• позитивная регуляция активности протеин-серин / треонинкиназы
• негативная регуляция экспрессия гена
• негативная регуляция перехода G1 / S митотического клеточного цикла
• метилирование гистонов H3-K27
• GO: 0032320, GO: 0032321, GO: 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 позитивная регуляция активности GTPase
• метилирование ДНК
• отрицательное регулирование эпидермальной дифференцировки клеток
• метилирование
• негативная регуляция экспрессии генов, эпигенетические
• регулирование пролиферации клеток
• регулирование циркадного ритма
• скелетной поддержания мышц сателлитных клеток , участвующих в скелетной мышечной регенерации
• мозжечка развития коры головного мозга
• регуляции экспрессии генов
• негативной регуляции транскрипция, ДНК-шаблон
• локализация белка в хроматине
• развитие гиппокампа
• регуляция нейрогенеза
• клеточный ответ на перекись водорода
• ответ на тетрахлорметан
• клеточный ответ на трихостатин A
• триметилирование гистонов H3-K27
• гипертрофия сердечной мышцы в ответ на стресс
• гомеостаз гепатоцитов
• регенерация печени
• метилирование гистона
• негативная регуляция перехода G0 в G1
• организация хроматина
• позитивная регуляция пролиферации клеток
• положительная регуляция фазового перехода G1 / S клеточного цикла
• замалчивание хроматина на теломерах
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2146

14056

Ансамбль

ENSG00000106462

ENSMUSG00000029687

UniProt

Q15910

Q61188

RefSeq (мРНК)

NM_001203247
NM_001203248
NM_001203249
NM_004456
NM_152998

NM_001146689
NM_007971

RefSeq (белок)

NP_001190176
NP_001190177
NP_001190178
NP_004447
NP_694543

NP_001140161
NP_031997

Расположение (UCSC)Chr 7: 148,81 - 148,88 МбChr 6: 47,53 - 47,6 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Энхансер zeste гомолога 2 (Ezh2) является гистонов-лизина N-метилтрансферазы фермента ( EC 2.1.1.43 ) , кодируемой Ezh2 гена , который участвует в метилирования гистонов и, в конечном счете, репрессии транскрипции . [5] EZH2 катализирует присоединение метильных групп к гистону H3 по лизину 27, [6] с помощью кофактора S-аденозил-L-метионина . Активность метилирования EZH2 облегчает образование гетерохроматина, тем самым подавляя функцию гена. [5] Ремоделирование хромосомГетерохроматин EZH2 также необходим во время митоза клетки.

EZH2 - это функциональный ферментный компонент Polycomb Repressive Complex 2 ( PRC2 ), который отвечает за здоровое эмбриональное развитие посредством эпигенетической поддержки генов, ответственных за регуляцию развития и дифференцировки . [7] EZH2 отвечает за активность метилирования PRC2, и комплекс также содержит белки, необходимые для оптимального функционирования ( EED , SUZ12 , JARID2 , AEBP2 , RbAp46 / 48 и PCL ). [8]

Мутация или сверхэкспрессия EZH2 связана со многими формами рака. [9] EZH2 ингибирует гены, ответственные за подавление развития опухоли, а блокирование активности EZH2 может замедлить рост опухоли. EZH2 была ориентирована на ингибирование , потому что она повышалась в нескольких видов рака , включая, но не ограничиваясь ими, груди, [10] простаты , [11] меланому , [12] и рак мочевого пузыря. [13] Мутации в гене EZH2 также связаны с синдромом Уивера , редким врожденным заболеванием, [14] и EZH2 участвует в возникновении нейродегенеративных симптомов при расстройстве нервной системы, атаксии.телеангиэктазии . [15]

Функция [ править ]

Гистон-лизин-N-метилтрансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС2.1.1.43
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

EZH2 является каталитической субъединицей репрессивного комплекса Polycomb 2 (PRC2). [16] Каталитическая активность EZH2 зависит от его образования комплекса, по крайней мере, с двумя другими компонентами PRC2, SUZ12 и EED . [17]

Как гистон-метилтрансфераза (HMTase), основная функция EZH2 заключается в метилировании Lys-27 на гистоне 3 (H3K27me) путем переноса метильной группы из кофактора S-аденозил-L-метионина (SAM). EZH2 способен моно-, ди-, три- и метилирование из H3K27 и ассоциируется с различными биологическими функциями, в том числе регуляции транскрипции в кроветворении, развитие и дифференциация клеток . [17] [18] [19] [20]

Недавние исследования показали, что EZH2 также способен метилировать негистоновые белки. [17] [18]

Подавление транскрипции [ править ]

EZH2, как часть PRC2, катализирует триметилирование H3K27 ( H3K27me3 ), который представляет собой модификацию гистона, которая была охарактеризована как часть гистонового кода . [16] [20] [21] [22] Гистоновый код - это теория, согласно которой химические модификации, такие как метилирование , ацетилирование и убиквитинирование гистоновых белков, играют особую роль в эпигенетической регуляции транскрипции генов . EZH2-опосредованный катализ H3K27me3 связан с долговременной репрессией транскрипции. [16] [20] [21]

EZH2, как и другие белки группы Polycomb, участвуют в установлении и поддержании репрессии генов посредством деления клеток . [17] [20] Считается, что это репрессивное состояние транскрипции происходит из-за PRC2 / EZH2-EED-опосредованного метилирования H3K27 и последующего рекрутирования PRC1, что способствует конденсации хроматина и образованию гетерохроматина . [20] Гетерохроматин представляет собой плотно упакованный хроматин, который ограничивает доступность транскрипционного аппарата для лежащей в основе ДНК, тем самым подавляя транскрипцию. [23]

Во время деления клетки требуется образование гетерохроматина для правильной сегрегации хромосом . [24] Комплекс PRC2 / EED-EZH2 может также участвовать в рекрутировании ДНК-метилтрансфераз ( DNMT ), что приводит к усилению метилирования ДНК , другому эпигенетическому слою репрессии транскрипции. [16] [17] Специфические гены, которые были идентифицированы как мишени для EZH2-опосредованной репрессии транскрипции, включают HOXA9 , HOXC8 , MYT1 , CDKN2A и гены-мишени ретиноевой кислоты . [16]

Активация транскрипции [ править ]

При раке EZH2 может играть роль в активации транскрипции независимо от PRC2 . [17] В клетках рака груди EZH2, как было показано, активирует гены - мишени NF-κB , которые участвуют в ответах на стимулы. [17] Функциональная роль этой активности и ее механизм до сих пор неизвестны.

Развитие и дифференциация клеток [ править ]

EZH2 играет важную роль в развитии. В частности, он помогает контролировать репрессию транскрипции генов, регулирующих дифференцировку клеток. [17] [18] [20] [21] В эмбриональных стволовых клетках EZH2-опосредованное триметилирование H3K27me3 в регионах, содержащих онтогенетические гены, по-видимому, важно для поддержания нормальной дифференцировки клеток. [20] H3K27me3 также важен для запуска X-инактивации , подавления одной X-хромосомы у женщин во время развития. [22] Считается, что во время X-инактивации EZH2 участвует в инициации образования гетерохроматина путем триметилирования H3K27 и других гистоновых метилтрансфераз.и гистоновые метки могут участвовать в поддержании состояния молчания. [25]

Кроме того, EZH2 был идентифицирован как важный белок, участвующий в развитии и дифференцировке B-клеток и T-клеток . [18] H3K27me3 участвует в подавлении генов, которые способствуют дифференцировке, таким образом поддерживая недифференцированное состояние B- и T-клеток и играя важную роль в регуляции гемопоэза . [18]

Регулирование активности EZH2 [ править ]

Активность EZH2 регулируется пост-трансляционной фосфорилирования из треонина и серина остатков на EZH2. [26] В частности, фосфорилирование T350 было связано с увеличением активности EZH2, в то время как фосфорилирование T492 и S21 было связано со снижением активности EZH2. [21] [26] Было высказано предположение, что фосфорилирование T492 нарушает контакты между человеческим EZH2 и его партнерами по связыванию в комплексе PRC2, тем самым препятствуя его каталитической активности. [21]

Помимо фосфорилирования, также было показано, что активность PRC2 / EZH2-EED антагонизируется активирующими транскрипцию гистоновыми метками, такими как ацетилирование H3K27 ( H3K27ac ) и метилирование H3K36 ( H3K36me ). [21] [27]

Ферментативная активность [ править ]

Функция EZH2 сильно зависит от его рекрутирования комплексом PRC2. В частности, развитие эмбриональной эктодермы (EED) белка с повторами WD40 и супрессор белка цинковых пальцев zeste 12 (SUZ12) необходимы для стабилизации взаимодействия EZH2 с его гистоновым субстратом [28] [29]. Недавно были получены две изоформы EZH2, полученные из альтернативный сплайсинг был идентифицирован у людей: EZH2α и EZH2β. [30] Обе изоформы содержат элементы, которые были определены как важные для функции EZH2, включая сигнал ядерной локализации , сайты связывания EED и SUZ12, а также консервативный домен SET. [30]Большинство исследований до сих пор было сосредоточено на более длинной изоформе EZH2α, но было показано, что EZH2β, у которой отсутствуют экзоны 4 и 8, активен. [30] Кроме того, комплексы PRC2 / EZH2β действуют на гены, отличные от генов его аналога PRC2 / EZH2α, что позволяет предположить, что каждая изоформа может действовать, регулируя конкретную подгруппу генов. [30] Дополнительные данные свидетельствуют о том, что EZH2 также может быть способен к метилированию лизина независимо от ассоциации с PRC2, когда EZH2 сильно активирован. [17]

Метилирование лизина [ править ]

Лизин может быть метилирован до трех раз по своей концевой аммонийной группе.

Метилирование - это добавление -CH 3 или метильной группы к другой молекуле. В биологии метилирование обычно катализируется ферментами, а метильные группы обычно добавляют либо к белкам, либо к нуклеиновым кислотам. При метилировании, катализируемом EZH2, метилируется аминокислота лизин в гистоне h3. Этот аминокислотный остаток может быть метилирован до трех раз по своей концевой аммонийной группе. Эти метилированные лизины важны для контроля экспрессии генов млекопитающих и играют функциональную роль в образовании гетерохроматина , инактивации Х-хромосомы и регуляции транскрипции. [31]В хромосомах млекопитающих метилирование гистонового лизина может активировать или репрессировать гены, в зависимости от места метилирования. Недавняя работа показала, что по крайней мере часть функции подавления молчания комплекса EZH2 - это метилирование гистона H3 по лизину 27. [32] Метилирование и др. Модификации происходят на гистонах. Метильные модификации могут влиять на связывание белков с этими гистонами и либо активировать, либо ингибировать транскрипцию . [24]

Механизм катализа [ править ]

Выравнивание STAMP доменов SET EZH2 (желтый; PDB: 4MI0) и человека SET7 / 9 (голубой; PDB: 1O9S) со связанными SAM (красный) и лизином (синий).

EZH2 является членом домена SET семейства лизина метилтрансферазы , которые функционируют , чтобы добавить метильные группы к лизина боковых цепей субстрата белков. [33] Метилтрансферазы SET зависят от кофактора S-аденозилметионина (SAM), который действует как донор метила для их каталитической активности. Белки домена SET отличаются от других SAM-зависимых метилтрансфераз тем, что они связывают свой субстрат и кофактор SAM на противоположных сторонах активного центра фермента. Такая ориентация субстрата и кофактора позволяет SAM диссоциировать без нарушения связывания субстрата и может привести к множественным циклам метилирования лизина без диссоциации субстрата. [33]

Хотя ни субстрат-связанная, ни SAM-связанная кристаллическая структура для EZH2 не была определена, выравнивание структуры STAMP с метилтрансферазой SET7 / 9 человека показывает консервативные остатки тирозина в почти идентичных положениях в предполагаемом активном сайте EZH2.

Выравнивание STAMP остатков активного сайта EZH2 (желтый; PDB: 4MI0) и человеческого SET7 / 9 (голубой; PDB: 109S)

Ранее предполагалось, что тирозин 726 в активном центре EZH2 действовал как общее основание для депротонирования субстрата лизина, но кинетические изотопные эффекты показали, что остатки активного центра не принимают непосредственного участия в химии реакции метилтрансферазы. [34] Вместо этого эти эксперименты подтверждают механизм, в котором остатки снижают pKa остатка лизина субстрата, одновременно обеспечивая канал для воды для доступа к боковой цепи лизина внутри активного сайта. Вода в объеме растворителя может затем легко депротонировать боковую цепь лизина, активируя ее для нуклеофильной атаки кофактора SAM в S N 2.-подобная реакция, приводящая к переносу метильной группы от SAM к боковой цепи лизина. [34]

Предполагаемый каталитический механизм для EZH2

EZH2 в первую очередь катализирует моно- и диметилирование H3K27, но клинически значимая мутация остатка тирозина 641 в фенилаланин (Y641F) приводит к более высокой активности триметилирования H3K27. [34] Предполагается, что удаление гидроксильной группы на Y641 устраняет стерические препятствия и позволяет разместить третью метильную группу на субстрате лизине.

Клиническое значение [ править ]

Рак [ править ]

EZH2 является привлекательной мишенью для противораковой терапии, поскольку он помогает раковым клеткам делиться и размножаться. Он содержится в больших количествах, чем в здоровых клетках, при широком спектре раковых заболеваний, включая рак груди, простаты, мочевого пузыря, матки и почек , а также меланому и лимфому . EZH2 является генным супрессором, поэтому, когда он становится сверхэкспрессированным, многие гены-супрессоры опухолей, которые обычно включены, отключаются. Подавление функции EZH2 приводит к уменьшению размеров злокачественных опухолей в некоторых случаях, о которых сообщалось, потому что эти гены-супрессоры опухолей не подавляются EZH2. [35]EZH2 обычно не экспрессируется у здоровых взрослых; он обнаруживается только в активно делящихся клетках, подобных клеткам, активным во время внутриутробного развития. [36] Из-за этой характеристики сверхэкспрессия EZH2 может использоваться в качестве диагностического маркера рака и некоторых нейродегенеративных расстройств. [15] Однако есть случаи, когда трудно сказать, является ли избыточная экспрессия EZH2 причиной заболевания или просто следствием. Если это только следствие, нацеливание EZH2 на ингибирование может не излечить болезнь. Одним из примеров ракового пути, в котором EZH2 играет роль, является путь pRB-E2F. Он находится ниже по ходу пути от пути pRB-E2F , и сигналы от этого пути приводят к сверхэкспрессии EZH2. [37]Другой важной характеристикой EZH2 является то, что когда EZH2 сверхэкспрессируется, он может активировать гены без образования PRC2 . Это проблема, потому что это означает, что активность метилирования фермента не опосредуется образованием комплекса. В клетках рака груди EZH2 активирует гены, способствующие пролиферации и выживанию клеток. [17] Он также может активировать регуляторные гены, такие как c-myc и циклин D1, путем взаимодействия с сигнальными факторами Wnt . [38] Важно отметить, что мутация тирозина 641 в активном домене SET в ряд различных аминокислот является общей чертой некоторых В-клеточных лимфом. [39]

Схема, изображающая эффекты сверхэкспрессии EZH2 и мутации EZH2 на транскрипцию.
Ингибиторы EZH2. а ; [40] b ; [41] c ; [42] d ; [43] e ; [36] f [44]

Ингибиторы [ править ]

Разработка ингибитора EZH2 и предотвращение нежелательного метилирования гистонов генов-супрессоров опухолей является жизнеспособной областью исследований рака. Разработка ингибитора EZH2 была сосредоточена на нацеливании на активный сайт домена SET белка. По состоянию на 2015 год были разработаны несколько ингибиторов EZH2, включая 3-дезазанепланоцин A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126 и UNC1999. DZNep обладает потенциальными противовирусными и противораковыми свойствами, поскольку снижает уровень EZH2 и вызывает апоптоз в раковых клетках груди и толстой кишки. [40]DZNep ингибирует гидролиз S-аденозил-L-гомоцистеина (SAH), который является основанным на продукте ингибитором всех метилтрансфераз белка, что приводит к увеличению клеточных концентраций SAH, который, в свою очередь, ингибирует EZH2. Однако DZNep не специфичен для EZH2, а также ингибирует другие метилтрансферазы ДНК.

В 2012 году компания Epizyme представила EPZ005687, конкурентный ингибитор S-аденозилметионина ( SAM ), который более селективен, чем DZNep; он имеет 50-кратное увеличение селективности к EZH2 по сравнению с EZH1 . Препарат блокирует активность EZH2 путем связывания с активным сайтом домена SET фермента. EPZ005687 может также ингибировать мутанты Y641 и A677 EZH2, что может быть применимо для лечения неходжкинской лимфомы. [41] В 2013 г. компания Epizyme начала фазу I клинических испытаний другого ингибитора EZH2, таземетостата ( EPZ -6438), для пациентов с В-клеточной лимфомой. [45] В 2020 году таземетостат.под торговой маркой Tazverik, был одобрен FDA для лечения метастатической или местно-распространенной эпителиоидной саркомы и был одобрен для лечения пациентов с рецидивом фолликулярной лимфомы позже в том же году. [46]

Синефунгин является еще одним SAM-конкурентным ингибитором, однако, как и DZNep, он не специфичен для EZH2. [44] Он работает путем связывания в кармане связывания кофактора метилтрансфераз ДНК, чтобы блокировать перенос метила. EI1 - еще один ингибитор, разработанный Novartis , который показал ингибирующую активность EZH2 в опухолевых клетках лимфомы, включая клетки с мутацией Y641. [42] Механизм действия этого ингибитора также включает конкуренцию с кофактором SAM за связывание с EZH2. [42] GSK126 - мощный, конкурентный по отношению к SAM ингибитор EZH2, разработанный GlaxoSmithKline , обладающий 150-кратной селективностью по сравнению с EZH1 и K i 0,5–3 нМ. [43]UNC1999 был разработан как аналог GSK126 и был первым пероральным биодоступным ингибитором EZH2, проявившим активность. Однако он менее селективен, чем его аналог GSK126, и он также связывается с EZH1, увеличивая потенциал нецелевых эффектов.

Комбинированные методы лечения изучаются как возможные методы лечения, когда первичное лечение начинает неэффективно. Этопозид , ингибитор топоизомеразы , в сочетании с ингибитором EZH2 становится более эффективным при немелкоклеточном раке легких с мутациями BRG1 и EGFR . [35] Однако, EZH2 и лизина метилирование может иметь опухоли подавления активности, например , в МДС , [47] , указывающий , что ингибирование EZH2 не может быть полезным во всех случаях.

Синдром Уивера [ править ]

Мутации в гене EZH2 были связаны с синдромом Уивера , редким заболеванием, характеризующимся пожилым костным возрастом, макроцефалией и гипертелоризмом . [14] гистидин остаток в активном центре дикого типа Ezh2 был заменен на тирозин у пациентов с диагнозом синдрома Weaver. [14] Мутация, вероятно, мешает связыванию кофактора и вызывает нарушение естественной функции белка. [14]

Таксономическое распределение [ править ]

Ensembl Генное дерево гомологов EZH2. [48] Это дерево генов было создано с использованием базы данных Ensembl с использованием всех 587 генов EZH2 и видов, в которых обнаружен каждый ген.

Энхансер zeste (E (z)) был первоначально идентифицирован у Drosophila melanogaster , а его гомологи у млекопитающих были впоследствии идентифицированы и названы EZH1 (энхансер гомолога zeste 1) и EZH2 (энхансер гомолога zeste 2). [49] EZH2 высоко сохраняется в процессе эволюции . Он и его гомологи играют важную роль в развитии, дифференцировке и делении клеток у растений, насекомых, рыб и млекопитающих. [17] [21] [50] [51] Следующее таксономическое древо представляет собой изображение распределения EZH2 среди самых разных видов. [52] [53]

См. Также [ править ]

  • Еж2 ген

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000106462 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029687 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ а б Вире Э, Бреннер С., Деплюс Р., Бланшон Л., Фрага М., Дидело С. и др. (2006). «Белок группы Polycomb EZH2 напрямую контролирует метилирование ДНК». Природа . 439 (7078): 871–4. DOI : 10,1038 / природа04431 . PMID 16357870 . S2CID 4409726 .  
  6. ↑ Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Jones RS, Zhang Y (2002). «Роль метилирования гистона H3 лизина 27 в сайленсинге Polycomb-группы». Наука . 298 (5595): 1039–43. DOI : 10.1126 / science.1076997 . PMID 12351676 . S2CID 6265267 .  
  7. Перейти ↑ Morey L, Helin K (2010). «Белок-опосредованная репрессия транскрипции группы Polycomb». Trends Biochem. Sci . 35 (6): 323–32. DOI : 10.1016 / j.tibs.2010.02.009 . PMID 20346678 . 
  8. ^ Margueron R, Reinberg D (2011). «Комплекс Polycomb PRC2 и его след в жизни» . Природа . 469 (7330): 343–9. DOI : 10,1038 / природа09784 . PMC 3760771 . PMID 21248841 .  
  9. ^ Ким, Кимберли; Робертс, Чарльз (18 декабря 2015 г.). «Ориентация на EZH2 при раке» . Природная медицина . 22 (2): 128–134. DOI : 10.1038 / nm.4036 . PMC 4918227 . PMID 26845405 .  
  10. ^ Yoo KH, Hennighausen L (2012). «Метилтрансфераза EZH2 и метилирование H3K27 при раке груди» . Int. J. Biol. Sci . 8 (1): 59–65. DOI : 10.7150 / ijbs.8.59 . PMC 3226033 . PMID 22211105 .  
  11. ^ Varambally S, Dhanasekaran С.М., Чжоу М, заколка TR, Кумар Синха-C, Санда MG, Гоша D, Pienta KJ, Sewalt Р.Г., Otte А.П., Рубин М.А., Chinnaiyan AM (2002). «Белок группы поликомб EZH2 участвует в прогрессировании рака простаты» (PDF) . Природа . 419 (6907): 624–9. DOI : 10,1038 / природа01075 . ЛВП : 2027,42 / 62896 . PMID 12374981 . S2CID 4414767 . Краткое содержание - Scientific American .   
  12. ^ Zingg D, Debbache J, Schaefer SM, Tuncer E, Frommel SC, Cheng P и др. (2015). «Эпигенетическая модификатор рост EZH2 управляет меланому и метастазирование через глушитель из различных опухолевых супрессоров» . Nat Commun . 6 : 6051. DOI : 10.1038 / ncomms7051 . PMID 25609585 . Краткое содержание - MedicalResearch.com . 
  13. ^ Arisan S, Buyuktuncer Е.Д., Палаван-Унсал Н, Caşkurlu Т, Джакир ОО, Эргенекон Е (2005). «Повышенная экспрессия EZH2, белка группы поликомб, при карциноме мочевого пузыря». Урол. Int . 75 (3): 252–7. DOI : 10.1159 / 000087804 . PMID 16215315 . S2CID 26843362 .  
  14. ^ а б в г Гибсон В.Т., Худ Р.Л., Жан Ш., Булман Д.Е., Фейес А.П., Мур Р. и др. (2012). «Мутации в EZH2 вызывают синдром Уивера» . Являюсь. J. Hum. Genet . 90 (1): 110–8. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2011.11.018 . PMC 3257956 . PMID 22177091 .  
  15. ^ a b Ли Дж, Харт Р.П., Маллимо Э.М., Свердел М.Р., Куснецов А.В., Херруп К. (2013). «EZH2-опосредованное триметилирование H3K27 опосредует нейродегенерацию при атаксии-телеангиэктазии» . Nat. Neurosci . 16 (12): 1745–53. DOI : 10.1038 / nn.3564 . PMC 3965909 . PMID 24162653 .  
  16. ^ a b c d e Доступный номер универсального белкового ресурса Q15910 в UniProt .
  17. ^ Б с д е е г ч я J K Тан JZ, Ян Y, Ван XX, Цзян У, Сюй ОН (2014). «EZH2: биология, болезни и открытие лекарств на основе структуры» . Acta Pharmacol. Грех . 35 (2): 161–74. DOI : 10.1038 / aps.2013.161 . PMC 3914023 . PMID 24362326 .  
  18. ^ а б в г д Лунд К., Адамс П.Д., Копленд М. (2014). «ЭЖ2 при нормальном и злокачественном кроветворении». Лейкоз . 28 (1): 44–9. DOI : 10.1038 / leu.2013.288 . PMID 24097338 . S2CID 736796 .  
  19. ^ "RefSeq" . RefSeq Gene EZH2 . Проверено 1 февраля 2015 года .
  20. ^ Б с д е е г Дин X, X, Ван Зонтаг S, Qin J, P, Wanek Lin Q, Zenke M (2014). «Белок поликомб Ezh2 влияет на индуцированную генерацию плюрипотентных стволовых клеток» . Stem Cells Dev . 23 (9): 931–40. DOI : 10,1089 / scd.2013.0267 . PMC 3996971 . PMID 24325319 .  
  21. ^ Б с д е е г О'Мира М.М., Simon JA (2012). «Внутренние механизмы и регулирующие факторы, которые контролируют репрессивный комплекс Polycomb 2» . Хромосома . 121 (3): 221–34. DOI : 10.1007 / s00412-012-0361-1 . PMC 3351537 . PMID 22349693 .  
  22. ^ а б «Гистон H3K27» . EpiGenie .
  23. ^ Греуол SI, Цзя S (2007). «Возвращение к гетерохроматину» . Nat. Преподобный Жене . 8 (1): 35–46. DOI : 10.1038 / nrg2008 . PMID 17173056 . S2CID 31811880 .  
  24. ^ a b Стюарт, доктор медицины, Ли Дж, Вонг Дж (2005). «Взаимосвязь между метилированием лизина 9 гистона H3, репрессией транскрипции и привлечением гетерохроматинового белка 1» . Мол. Клетка. Биол . 25 (7): 2525–2538. DOI : 10.1128 / MCB.25.7.2525-2538.2005 . PMC 1061631 . PMID 15767660 .  
  25. ^ Жантьер, Филипп (2008). Эпигенетика и хроматин . Springer. ISBN 9783540852360.
  26. ^ a b Канеко С., Ли Дж., Сон Дж., Сюй К.Ф., Маргерон Р., Нойберт Т.А., Рейнберг Д. (2010). «Фосфорилирование компонента PRC2 Ezh2 регулируется клеточным циклом и усиливает его связывание с нкРНК» . Genes Dev . 24 (23): 2615–20. DOI : 10,1101 / gad.1983810 . PMC 2994035 . PMID 21123648 .  
  27. ^ Осевой Р, Р Банерджи, Страттон СА, Прасад-СИНХ Дж, Stepanik В, Злобине А, Диас МО, Scacheri ПК, PJ Гарт (2009). "CBP-опосредованное ацетилирование гистона H3 лизина 27 противодействует подавлению Drosophila Polycomb" . Развитие . 136 (18): 3131–41. DOI : 10.1242 / dev.037127 . PMC 2730368 . PMID 19700617 .  
  28. Перейти ↑ Cao R, Zhang Y (2004). «SUZ12 необходим как для активности гистон-метилтрансферазы, так и для функции сайленсинга комплекса EED-EZH2». Мол. Cell . 15 (1): 57–67. DOI : 10.1016 / j.molcel.2004.06.020 . PMID 15225548 . 
  29. ^ Денисенко О, Шнырева М, Судзуки Х, Бомштык К (1998). «Точечные мутации в домене WD40 Eed блокируют его взаимодействие с Ezh2» . Мол. Клетка. Биол . 18 (10): 5634–42. DOI : 10,1128 / MCB.18.10.5634 . PMC 109149 . PMID 9742080 .  
  30. ^ Б с д Grzenda А, Lomberk G, Svingen Р, Матисон А, Кальво Е, Iovanna Дж, Сюн Y, Faubion Вт, Уррутиа R (28 февраля, 2013). «Функциональная характеристика EZH2β показывает повышенную сложность изоформ EZH2, участвующих в регуляции экспрессии генов млекопитающих» . Эпигенетика и хроматин . 6 (1): 3. DOI : 10,1186 / 1756-8935-6-3 . PMC 3606351 . PMID 23448518 .  
  31. Перейти ↑ Martin C, Zhang Y (2005). «Разнообразные функции метилирования гистонового лизина». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol . 6 (11): 838–849. DOI : 10.1038 / nrm1761 . PMID 16261189 . S2CID 31300025 .  
  32. ↑ Brien GL, Gambero G, O'Connell DJ, Jerman E, Turner SA, Egan CM и др. (2012). «Polycomb PHF19 связывает H3K36me3 и привлекает PRC2 и деметилазу NO66 к генам эмбриональных стволовых клеток во время дифференцировки». Nat. Struct. Мол. Биол . 19 (12): 1273–1281. DOI : 10.1038 / nsmb.2449 . PMID 23160351 . S2CID 1017805 .  
  33. ^ a b Диллон SC, Чжан X, Trievel RC, Cheng X (2005). «Суперсемейство белков SET-домена: протеин-лизинметилтрансферазы» (PDF) . Genome Biol . 6 (8): 227. DOI : 10,1186 / GB-2005-6-8-227 . PMC 1273623 . PMID 16086857 . Проверено 1 февраля 2015 года .   
  34. ^ a b c Кипп Д.Р., Куинн С.М., Фортин П.Д. (2013). «Фермент-зависимое депротонирование лизина в катализе EZH2». Биохимия . 52 (39): 6866–78. DOI : 10.1021 / bi400805w . PMID 24000826 . 
  35. ^ a b «Окно уязвимости» . Гарвардская медицинская школа .
  36. ^ a b Конзе К.Д., Ма А., Ли Ф, Барсайт-Лавджой Д., Партон Т., Макневин С.Дж., Лю Ф., Гао Ц., Хуанг XP, Кузнецова Э, Руги М., Цзян А., Паттенден С.Г., Норрис Дж.Л., Джеймс Л.И., Рот Б.Л., Браун П.Дж., Фрай С.В., Эроусмит С.Х., Хан К.М., Ван Г.Г., Ведади М., Джин Дж. (2013). «Пероральный биодоступный химический зонд лизинметилтрансфераз EZH2 и EZH1» . ACS Chem. Биол . 8 (6): 1324–34. DOI : 10.1021 / cb400133j . PMC 3773059 . PMID 23614352 .  
  37. ^ Bracken AP, Pasini D, Capra M, Prosperini E, Colli E, Helin K (2003). «EZH2 находится ниже по ходу пути пути pRB-E2F, необходим для пролиферации и амплифицируется при раке» . EMBO J . 22 (20): 5323–35. DOI : 10,1093 / emboj / cdg542 . PMC 213796 . PMID 14532106 .  
  38. ^ Ши Б, Лян Дж, Ян X, Ван Y, Чжао Y, Ву Х, Сун L, Чжан Y, Чен Y, Ли Р, Чжан Y, Хун М., Шан Y (2007). «Интеграция сигнальных цепей эстрогена и Wnt с помощью белка группы поликомб EZH2 в клетках рака груди» . Мол. Клетка. Биол . 27 (14): 5105–19. DOI : 10.1128 / MCB.00162-07 . PMC 1951944 . PMID 17502350 .  
  39. ^ Морин Р.Д., Джонсон Н.А., Северсон Т.М., Мунгалл А.Дж., Ан Дж., Гойя Р. и др. (2010). «Соматические мутации, изменяющие EZH2 (Tyr641) в фолликулярных и диффузных больших B-клеточных лимфомах происхождения из зародышевого центра» . Nat. Genet . 42 (2): 181–5. DOI : 10.1038 / ng.518 . PMC 2850970 . PMID 20081860 .  
  40. ^ а б Тан Дж, Ян Х, Чжуан Л., Цзян Х, Чен В., Ли П.Л., Карутури Р.К., Тан ПБ, Лю ET, Юй Q (2007). «Фармакологическое нарушение репрессии гена, опосредованной Polycomb-репрессивным комплексом 2, избирательно индуцирует апоптоз в раковых клетках» . Genes Dev . 21 (9): 1050–63. DOI : 10,1101 / gad.1524107 . PMC 1855231 . PMID 17437993 .  
  41. ^ a b Knutson SK, Wigle TJ, Warholic NM, Sneeringer CJ, Allain CJ, Klaus CR и др. (2012). «Селективный ингибитор EZH2 блокирует метилирование H3K27 и убивает мутантные клетки лимфомы». Nat. Chem. Биол . 8 (11): 890–6. DOI : 10.1038 / nchembio.1084 . PMID 23023262 . 
  42. ^ a b c Qi W, Chan H, Teng L, Li L, Chuai S, Zhang R и др. (2012). «Селективное ингибирование Ezh2 низкомолекулярным ингибитором блокирует пролиферацию опухолевых клеток» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 109 (52): 21360–5. DOI : 10.1073 / pnas.1210371110 . PMC 3535655 . PMID 23236167 .  
  43. ^ а б МакКейб М.Т., Отт Х.М., Ганджи Г., Коренчук С., Томпсон С., Ван Аллер Г.С. и др. (2012). «Ингибирование EZH2 как терапевтическая стратегия лимфомы с мутациями, активирующими EZH2». Природа . 492 (7427): 108–12. DOI : 10.1038 / nature11606 . PMID 23051747 . S2CID 4385729 .  
  44. ^ a b Couture JF, Hauk G, Thompson MJ, Blackburn GM, Trievel RC (2006). «Каталитические роли для углерод-кислородных водородных связей в метилтрансферазах лизина домена SET» . J. Biol. Chem . 281 (28): 19280–7. DOI : 10.1074 / jbc.M602257200 . PMID 16682405 . 
  45. ^ Epizyme объявила о клинических данных фазы 1 испытания ингибитора EZH2 EPZ-6438 (E7438), которые будут представлены на симпозиуме EORTC-NCI-AACR. (2014, 1 октября).
  46. ^ https://www.fda.gov/drugs/fda-granted-accelerated-approval-tazemetostat-follicular-lymphoma
  47. ^ Николоски Г., Лангемейер С.М., Койпер Р.П., Кнопс Р., Массоп М., Тонниссен Э.Р. и др. (2010). «Соматические мутации гена гистон-метилтрансферазы EZH2 при миелодиспластических синдромах». Nat. Genet . 42 (8): 665–7. DOI : 10.1038 / ng.620 . PMID 20601954 . S2CID 5814891 .  
  48. ^ "Ансамбль" . Генное дерево EZH2 . Проверено 19 февраля 2015 года .
  49. ^ Laible G, Вольф А, Дорн R, G Рейтера, Nislow С, Lebersorger А, D Popkin, Pillus л, Jenuwein Т (1997). «Гомологи млекопитающих гена Polycomb-группы Enhancer zeste опосредуют молчание гена в гетерохроматине дрозофилы и теломерах S. cerevisiae» . EMBO J . 16 (11): 3219–32. DOI : 10.1093 / emboj / 16.11.3219 . PMC 1169939 . PMID 9214638 .  
  50. ^ "NCBI UniGene" . Энхансер гомолога 2 zeste (Drosophila) (EZH2) . Проверено 1 февраля 2015 года .
  51. ^ «Генные карты» . Усилитель Zeste Homolog 2 (Drosophila) . Проверено 1 февраля 2015 года .
  52. ^ "Ансамбль" . Генное дерево EZH2 . Проверено 1 февраля 2015 года .
  53. ^ Фличек П., Амод М. Р., Баррелл Д., Бил К., Биллис К., Брент С. и др. (2014). «Ансамбл 2014» . Nucleic Acids Res . 42 (выпуск базы данных): D749–55. DOI : 10.1093 / NAR / gkt1196 . PMC 3964975 . PMID 24316576 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Zeidler M, Kleer CG (сентябрь 2006 г.). «Усилитель белка группы Polycomb из Zeste 2: его связь с репарацией ДНК и раком груди». Журнал молекулярной гистологии . 37 (5–7): 219–23. дои : 10.1007 / s10735-006-9042-9 . PMID  16855786 . S2CID  2332105 .
  • Де Хаан Дж., Герритс А. (июнь 2007 г.). «Эпигенетический контроль старения гемопоэтических стволовых клеток на примере Еж2». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1106 (1): 233–9. DOI : 10.1196 / annals.1392.008 . PMID  17332078 . S2CID  25177748 .
  • Хоберт О., Джаллал Б., Ульрих А. (июнь 1996 г.). «Взаимодействие Vav с ENX-1, предполагаемым транскрипционным регулятором экспрессии гена гомеобокса» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (6): 3066–73. DOI : 10,1128 / MCB.16.6.3066 . PMC  231301 . PMID  8649418 .
  • Боналду М.Ф., Леннон Г., Соарес МБ (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов» . Геномные исследования . 6 (9): 791–806. DOI : 10.1101 / gr.6.9.791 . PMID  8889548 .
  • Abel KJ, Brody LC, Valdes JM, Erdos MR, McKinley DR, Castilla LH, Merajver SD, Couch FJ, Friedman LS, Ostermeyer EA, Lynch ED, King MC, Welcsh PL, Osborne-Lawrence S, Spillman M, Bowcock AM, Коллинз Ф.С., Вебер Б.Л. (октябрь 1996 г.). «Характеристика EZH1, человеческого гомолога Drosophila Enhancer zeste около BRCA1». Геномика . 37 (2): 161–71. DOI : 10.1006 / geno.1996.0537 . PMID  8921387 .
  • Laible G, Wolf A, Dorn R, Reuter G, Nislow C, Lebersorger A, Popkin D, Pillus L, Jenuwein T (июнь 1997 г.). «Гомологи млекопитающих гена Polycomb-группы Enhancer zeste опосредуют молчание гена в гетерохроматине дрозофилы и теломерах S. cerevisiae» . Журнал EMBO . 16 (11): 3219–32. DOI : 10.1093 / emboj / 16.11.3219 . PMC  1169939 . PMID  9214638 .
  • Cardoso C, Timsit S, Villard L, Khrestchatisky M, Fontès M, Colleaux L (апрель 1998 г.). «Специфическое взаимодействие между продуктом гена XNP / ATR-X и доменом SET белка EZH2 человека» . Молекулярная генетика человека . 7 (4): 679–84. DOI : 10.1093 / HMG / 7.4.679 . PMID  9499421 .
  • van Lohuizen M, Tijms M, Voncken JW, Schumacher A, Magnuson T., Wientjens E (июнь 1998 г.). «Взаимодействие белков поликомб-группы (Pc-G) мыши Enx1 и Enx2 с Eed: указание для отдельных комплексов Pc-G» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (6): 3572–9. DOI : 10,1128 / MCB.18.6.3572 . PMC  108938 . PMID  9584197 .
  • Sewalt RG, van der Vlag J, Gunster MJ, Hamer KM, den Blaauwen JL, Satijn DP, Hendrix T., van Driel R, Otte AP (июнь 1998 г.). «Характеристика взаимодействий между белками поликомб-группы млекопитающих Enx1 / EZH2 и EED предполагает существование различных белковых комплексов поликом-группы млекопитающих» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (6): 3586–95. DOI : 10.1128 / mcb.18.6.3586 . PMC  108940 . PMID  9584199 .
  • Денисенко О., Шнырева М., Сузуки Х, Бомштык К. (октябрь 1998 г.). «Точечные мутации в домене WD40 Eed блокируют его взаимодействие с Ezh2» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (10): 5634–42. DOI : 10,1128 / MCB.18.10.5634 . PMC  109149 . PMID  9742080 .
  • ван дер Влаг Дж., Отте А. П. (декабрь 1999 г.). «Репрессия транскрипции, опосредованная человеческим белком поликомб-группы EED, включает деацетилирование гистонов». Генетика природы . 23 (4): 474–8. DOI : 10,1038 / 70602 . PMID  10581039 . S2CID  6748531 .
  • Cardoso C, Mignon C, Hetet G, Grandchamps B, Fontes M, Colleaux L (март 2000 г.). «Ген EZH2 человека: геномная организация и пересмотренное картирование в 7q35 в критической области для злокачественных миелоидных заболеваний» . Европейский журнал генетики человека . 8 (3): 174–80. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5200439 . PMID  10780782 .
  • Raaphorst FM, Otte AP, van Kemenade FJ, Blokzijl T., Fieret E, Hamer KM, Satijn DP, Meijer CJ (май 2001 г.). «Отчетливые паттерны экспрессии BMI-1 и EZH2 в тимоцитах и ​​зрелых Т-клетках предполагают роль генов Polycomb в дифференцировке Т-клеток человека» . Журнал иммунологии . 166 (10): 5925–34. DOI : 10.4049 / jimmunol.166.10.5925 . PMID  11342607 .
  • О'Коннелл С., Ван Л., Роберт С., Джонс Калифорния, Сент Р., Джонс Р.С. (ноябрь 2001 г.). «Поликомбоподобные пальцы PHD опосредуют консервативное взаимодействие с энхансером белка zeste» . Журнал биологической химии . 276 (46): 43065–73. DOI : 10.1074 / jbc.M104294200 . PMID  11571280 .
  • Варамбалли С., Дханасекаран С.М., Чжоу М., Барретт Т.Р., Кумар-Синха С., Санда М.Г., Гош Д., Пиента К.Дж., Сьюальт Р.Г., Отте А.П., Рубин М.А., Чиннайян А.М. (октябрь 2002 г.). «Белок группы поликомб EZH2 участвует в прогрессировании рака простаты» (PDF) . Природа . 419 (6907): 624–9. DOI : 10,1038 / природа01075 . ЛВП : 2027,42 / 62896 . PMID  12374981 . S2CID  4414767 .
  • Kleer CG, Cao Q, Varambally S, Shen R, Ota I, Tomlins SA, Ghosh D, Sewalt RG, Otte AP, Hayes DF, Sabel MS, Livant D, Weiss SJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM (сентябрь 2003 г.). «EZH2 является маркером агрессивного рака груди и способствует неопластической трансформации эпителиальных клеток груди» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (20): 11606–11. DOI : 10.1073 / pnas.1933744100 . PMC  208805 . PMID  14500907 .