Ядерный антиген Эпштейна-Барра 1 (EBNA1) представляет собой многофункциональный димерный вирусный белок, связанный с вирусом Эпштейна-Барра (EBV). [1] Это единственный белок ВЭБ, обнаруженный при всех злокачественных новообразованиях, связанных с ВЭБ. [2] [3] Это важно для установления и поддержания измененного состояния, которое клетки принимают при заражении EBV. [2] EBNA1 имеет глицин - аланин последовательность повтора, отделяющую белок в амино- и карбокси-концевых доменов. [3] Эта последовательность, по-видимому, также стабилизирует белок, предотвращая протеасомный распад , а также нарушая процессинг антигена иПрезентация антигена, ограниченная MHC класса I. Таким образом, это подавляет ограниченный CD8 цитотоксический Т-клеточный ответ против инфицированных вирусом клеток. [4] EBNA1 экспрессируется промотором Qp во время всех латентных программ. [3] Это единственный вирусный белок, экспрессируемый в латентной программе I. [1] [4]
Ядерный антиген-1 вируса Эпштейна-Барра, ДНК-связывающий домен | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
Символ | EBV-NA1 | |||||||
Pfam | PF02905 | |||||||
ИнтерПро | IPR004186 | |||||||
SCOP2 | 1b3t / SCOPe / SUPFAM | |||||||
|
Функция
EBNA1 является неотъемлемой частью многих функций EBV, включая регуляцию генов , внехромосомную репликацию и поддержание эписомального генома EBV посредством положительной и отрицательной регуляции вирусных промоторов. [2] [5] Исследования показывают, что фосфорилирование десяти специфических сайтов на EBNA1 регулирует эти функции. Когда фосфорилирование не происходит, активность репликации и транскрипции белка значительно снижается. [2] EBNA1 связывается со специфическими для последовательности сайтами в ориджине вирусной репликации ( oriP ) внутри вирусной эписомы . OriP имеет четыре сайта связывания EBNA1 (называемых диадной симметрией; DS), где инициируется репликация, а также сегмент повтора с 20 сайтами (называемый семейством повторов; FR). [6] Специфическая связывающая способность EBNA1, а также его способность связывать ДНК EBV с хромосомной ДНК [7] позволяют EBNA1 опосредовать репликацию и разделение эписомы во время деления клетки-хозяина. [3] [4] EBNA1 также взаимодействует с некоторыми вирусными промоторами через несколько механизмов, [5] внося дополнительный вклад в регуляцию транскрипции самого EBNA1, а также других EBNA (2 и 3) и латентного мембранного белка EBV 1 (LMP1). [3]
Хотя EBNA1 является хорошо изученным белком, его роль в онкогенезе менее четко определена. Он постоянно экспрессируется в опухолях, связанных с EBV . [1] EBNA1 - единственный идентифицированный латентный белок, кодирующий гены, который он постоянно экспрессируется в клетках лимфомы Беркитта [6] и, как полагают, вносит вклад в злокачественные новообразования EBV посредством экспрессии, направляемой В-клетками . Эта экспрессия обладает способностью продуцировать В-клеточные лимфомы у трансгенных мышей и способствует выживанию лимфомы Беркитта in vitro. [3] EBNA1 может регулировать клеточные гены во время латентной фазы EBV и, таким образом, регулировать опухоли, связанные с EBV. [5] Некоторые исследования предполагают, что EBNA1 может участвовать в поддерживающей функции опухолей. [6] Трансгенные мыши, экспрессирующие EBNA1 в B-клеточных линиях, показали предрасположенность к развитию B-клеточной лимфомы, тем самым демонстрируя, что EBNA1 является вирусным онкогеном и, вероятно, играет роль в B-клеточной неоплазии . [8] Данные также показывают, что, несмотря на свою роль во внехромосомной репликации, EBNA1 также увеличивает рост В-клеток [1], тем самым способствуя образованию злокачественных новообразований. Адоптивный перенос ex vivo EBNA-1-специфических Т-клеток является возможным и хорошо переносимым терапевтическим вариантом [9], однако для оптимальной эффективности протоколов распространения следует использовать антигенные последовательности из соответствующих штаммов EBV. [10]
Роль в переходе от эпителия к мезенхиме
EBNA1 был связан с переходом от эпителия к мезенхиме (EMT) в клетках карциномы носоглотки . [11] Связь была связана с путем TGF-β1 / miR-200 / ZEB .
Рекомендации
- ^ a b c d Хамм, Сиблиль; и другие. (2003). «Ядерный антиген 1 EBV (EBNA1) увеличивает иммортализацию В-клеток в несколько тысяч раз» . PNAS . 100 (19): 10989–10994. Bibcode : 2003PNAS..10010989H . DOI : 10.1073 / pnas.1832776100 . PMC 1969 14 . PMID 12947043 .
- ^ а б в г Duellman, Сара Дж .; Кэти Л. Томпсон; Джошуа Дж. Кун; Ричард Р. Берджесс (2009). «Сайты фосфорилирования EBNA1 вируса Эпштейна-Барра регулируют его функцию» . J Gen Virol . 90 (9): 2251–9. DOI : 10.1099 / vir.0.012260-0 . PMC 2786306 . PMID 19439552 .
- ^ а б в г д е Янг, Лоуренс С .; Алан Б. Рикинсон (2004). «Вирус Эпштейна – Барра: 40 лет спустя». Обзоры природы Рак . 4 (10): 757–68. DOI : 10.1038 / nrc1452 . PMID 15510157 .
- ^ а б в Левицкая Ю., Корам М., Левицкий В. и др. (1995). «Ингибирование процессинга антигена областью внутреннего повтора ядерного антигена-1 вируса Эпштейна-Барра». Природа . 375 (6533): 685–8. Bibcode : 1995Natur.375..685L . DOI : 10.1038 / 375685a0 . PMID 7540727 .
- ^ а б в Кеннеди, Грегори; Билл Сагден (2003). «EBNA1, бифункциональный активатор транскрипции» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (19): 6901–6908. DOI : 10.1128 / MCB.23.19.6901-6908.2003 . PMC 193932 . PMID 12972608 .
- ^ а б в Янг, Лоуренс С .; Пол Г. Мерри (2003). «Вирус Эпштейна – Барра и онкогенез: от латентных генов к опухолям» . Онкоген . 22 (33): 5108–5121. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206556 . PMID 12910248 .
- ^ Нанбо, Аска; Артур Сагден; Билл Сагден (2007). «Сочетание синтеза и разделения репликона плазмиды EBV обнаружено в живых клетках» . Журнал EMBO . 26 (19): 4252–4262. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7601853 . PMC 2000340 . PMID 17853891 .
- ^ Wilson, JB; JL Bell; А. Дж. Левин (1996). «Экспрессия ядерного антигена-1 вируса Эпштейна-Барра вызывает неоплазию В-клеток у трансгенных мышей» . Журнал Европейской организации молекулярной биологии . 15 (12): 3117–3126. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00674.x . PMC 450254 . PMID 8670812 .
- ^ Ичева В., Кайзер С., Вольф Д., Тув С., Кизиракос С., Бетге В., Грейл Дж., Альберт М. Х., Швингер В., Натрат М., Шумм М., Стеванович С., Хандгретингер Р., Ланг П., Фейхтингер Т. (январь 2013 г.). «Адаптивный перенос Т-клеток, специфичных к ядерному антигену 1 вируса Эпштейна-Барра (EBV), как лечение реактивации EBV и лимфопролиферативных нарушений после трансплантации аллогенных стволовых клеток». J Clin Oncol . 31 (1): 39–48. DOI : 10.1200 / JCO.2011.39.8495 . PMID 23169501 .
- ^ Джонс, К; Nourse JP; Моррисон Л; Нгуен-Ван Д; Moss DJ; Берроуз SR; Ганди MK. (Сентябрь 2010 г.). «Экспансия EBNA1-специфических эффекторных Т-клеток при посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваниях» . Кровь . 116 (13): 2245–52. DOI : 10.1182 / кровь-2010-03-274076 . PMID 20562330 .
- ^ Ван, Лу; Тиан Вен-Донг; Сюй, Ся; Не, Бяо; Лу, Хуан; Лю, Сюн; Чжан, Бао; Дун, Ци; Sunwoo, Джон Б.; Ли, банда; Ли, Сян-Пин (1 февраля 2014 г.). «Индукция белка ядерного антигена 1 вируса Эпштейна-Барра (EBNA1) эпителиально-мезенхимального перехода в клетках карциномы носоглотки» . Рак . 120 (3): 363–372. DOI : 10.1002 / cncr.28418 . PMID 24190575 .