Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эравациклин
Eravacycline structure.svg
Имена
Название ИЮПАК
(4 S , 4a S , 5a R , 12a S ) -4- (Диметиламино) -7-фтор-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9 - [(1-пирролидинилацетил) амино] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-2-тетраценкарбоксамид
Другие имена
Xerava
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ChemSpider
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C27H31FN4O8 / c1-31 (2) 20-13-8-11-7-12-14 (28) 9-15 (30-16 (33) 10-32-5-3-4-6- 32) 21 (34) 18 (12) 22 (35) 17 (11) 24 (37) 27 (13,40) 25 (38) 19 (23 (20) 36) 26 (29) 39 / h 9,11, 13,20,34,36-37,40H, 3-8,10H2,1-2H3, (H2,29,39) (H, 30,33) / t11-, 13-, 20-, 27- / m0 / с1
    Ключ: HLFSMUUOKPBTSM-ISIOAQNYSA-N
  • CN (C) [C @ H] 1 [C @@ H] 2C [C @@ H] 3CC4 = C (C = C (C (= C4C (= O) C3 = C ([C @@] 2 ( C (= O) C (= C1O) C (= O) N) O) O) O) NC (= O) CN5CCCC5) F
Характеристики
C 27 H 31 FN 4 O 8
Молярная масса558,555
Фармакология
J01AA13 ( ВОЗ )
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Эравациклин (TP-434, Xerava ) - синтетический галогенированный антибиотик класса тетрациклинов, разрабатываемый Tetraphase Pharmaceuticals. Он тесно связан с тигециклином . Он обладает широким спектром действия, включая многие штаммы бактерий с множественной лекарственной устойчивостью . Исследования фазы III осложненных внутрибрюшных инфекций (CIAI) [1] и осложненных инфекций мочевыводящих путей (CUTI) [2] были недавно завершены с неоднозначными результатами. Eravacycline получил ускоренное обозначение FDA . [3]

Медицинское использование [ править ]

Эравациклин продемонстрировал широкий спектр активности против множества грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью, такие как устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) и устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae . [4] В настоящее время разрабатывается как для внутривенного, так и для перорального введения.

Спектр активности [4] [5] [6] [7] [ править ]

Грамположительные организмы [ править ]

  • Staphylococcus aureus (как метициллинрезистентные, так и чувствительные штаммы)
  • Пневмококк
  • Enterococcus faecalis
  • Enterococcus faecium (включаяштаммы, устойчивые к ванкомицину )

Грамотрицательные организмы [ править ]

  • Acinetobacter baumannii
  • Stenotrophomonas maltophilia
  • Haemophilus influenzae
  • Moraxella catarrhalis
  • Neisseria gonorrhoeae
  • Энтеробактерии
    • Кишечная палочка (том числе БЛРСА -продуцирующих штаммов)
    • Klebsiella pneumoniae (включая штаммы, устойчивые к карбапенемам)
    • Клебсиелла окситока
    • Виды энтеробактер
    • Виды Citrobacter
    • Протей мирабилис
    • Serratia marcescens

Подобно другим производным тетрациклина, эравацилцин малоактивен против синегнойной палочки с МПК 90 = 16 мкг / мл (диапазон 0,06–64 мкг / мл) . Эравациклин поддерживает in vitro активность против Enterobacteriaceae, несущих ген mcr-1, ответственный за устойчивость к полимиксину b / колистину . [8]

Клинические испытания [ править ]

Информация о текущих и прошлых клинических испытаниях: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=eravacycline&cntry1=&state1=&recrs=

Испытания фазы 3 [ править ]

Осложненные внутрибрюшные инфекции (IGNITE 1) [1] [ править ]

В исследовании IGNITE 1 сравнивали эртапенем, вводимый дважды в день внутривенно, и эртапенем, принимаемый один раз в день для лечения ИИАИ. В исследование был включен 541 пациент, и эравациклин не уступал эртапенему. Дополнительный ключевой фазы 3 исследования (IGNITE 4) [9] запланировано на конец 2016 года с начальными результатами , вероятно , в четвертом квартале 2017 года [10]

Осложненные внутрибрюшные инфекции (IGNITE 4) [11] [12] [ править ]

IGNITE 4 оценивал внутривенное введение эравациклина два раза в день (1,0 мг / кг каждые 12 часов) по сравнению с теми, кто получал меропенем (1 г каждые 8 ​​часов). В исследование было включено 500 взрослых пациентов, основной конечной точкой которых был клинический ответ при посещении с целью проверки излечения, которое происходило через 25–31 день после первоначального приема препарата. Первичный анализ эффективности был проведен с использованием запаса не меньшей эффективности в 12,5% в популяции микробиологических пациентов, которым назначено лечение (micro-ITT).

25 июля 2017 г. компания Tetraphase Pharmaceuticals опубликовала в прессе главные данные, показывающие, что показатели клинического излечения в популяции микро-ITT составляют 90,8% и 91,2% для эравациклина (n = 195) и меропенема (n = 205), соответственно (95% доверительный интервал). : -6,3%, 5,3%). Первичный анализ проводился с использованием предела не меньшей эффективности в 12,5% для модифицированных популяций пациентов с намерением лечить (MITT) и клинически оцениваемых (CE) популяций пациентов. Показатели клинического излечения в популяции MITT составили 92,4% и 91,6% для эравациклина (n = 250) и меропенема (n = 249), соответственно (95% ДИ: -4,1%, 5,8%). Показатели клинического излечения в популяции CE составили 96,9% и 96,1% для эравациклина (n = 225) и меропенема (n = 231), соответственно (95% ДИ: -2,9%, 4,5%). Эравациклин соответствовал основным критериям эффективности в соответствии с рекомендациями FDA и EMA. Вторичные анализы соответствовали и поддерживалипервичный результат согласно Tetraphase.[11] В исследовании не было серьезных нежелательных явлений (СНЯ), связанных с лечением. Частота возникновения нежелательных явлений, связанных с лечением (НЯП), была одинаковой в обеих группах лечения, при этом наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приемом препарата, для эравациклина были реакции в месте инфузии, тошнота и рвота, каждое из которых происходило с частотой менее 5%. Наиболее распространенными грамотрицательными патогенами в исследовании были Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas и Bacteroides . Полные данные IGNITE4 станут доступны, когда компания готовится подать заявку на новый лекарственный препарат (NDA) в первом квартале 2018 года для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций эравациклином. [11] [12]

Осложненные инфекции мочевыводящих путей (IGNITE 2) [2] [ править ]

В исследовании IGNITE 2 сравнивали 7 дней внутривенного введения эравациклина с внутривенным введением левофлоксацина с возможностью перевода пациентов в любой группе на пероральную терапию через 3 дня для лечения ИМП. В целом эравацилин уступал левофлоксацину по частоте ответа (60,4 против 66,9%); однако было отмечено, что пациенты, завершившие терапию препаратом для внутривенного введения, имели более высокие показатели ответа, что предполагает проблемы с препаратом для перорального приема. [13] В связи с эффективностью состава для внутривенного введения, запланировано дополнительное исследование фазы 3 для поддержки дополнительного NDA по показаниям cUTI. [10]

Осложненные инфекции мочевыводящих путей (IGNITE 3) [14] [15] [ править ]

IGNITE3 в настоящее время продолжается, начиная с января 2017 года, ожидается, что завершится в декабре 2018 года. Это исследование оценивает внутривенное введение эравациклина (1,5 мг / кг каждые 24 часа) по сравнению с эртапенемом (1 г каждые 24 часа) для лечения cUTI. IGNITE3 в настоящее время набирает около 1000 пациентов, которые будут рандомизированы 1: 1 для внутривенного введения эравациклина или эртапенема в течение как минимум 5 дней, а затем будут иметь право на переход на пероральный левофлоксацин . [15]Первичные конечные точки - это доля участников в популяции микробиологического намерения лечить (micro-ITT), демонстрирующих клиническое излечение и микробиологический успех в конце внутривенного (EOI) посещения [Временные рамки: посещение EOI (в течение 1 дня после завершения внутривенное введение исследуемого лекарственного средства)] и доля участников в популяции микро-ITT, демонстрирующих клиническое излечение и микробиологический успех при посещении Test-Of-Cure (TOC) [Временные рамки: посещение TOC (14–17 дней после рандомизации)]. С тестированием вторичных конечных точек (результатов) Доля участников в популяции микробиологически модифицированного намерения лечить (micro-MITT) и популяции, поддающейся микробиологической оценке (ME), демонстрирующих микробиологический успех во время посещения ТОС [Временные рамки: посещение ТОС (14-17 дней после рандомизации)] [14]

Коммерческая информация [ править ]

Эравациклин разрабатывается компанией Tetraphase Pharmaceuticals Inc. Он продается под торговой маркой Xerava в США.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Соломкин, Иосиф; Эванс, Дэвид; Слепавичюс, Альгирдас; Ли, Патрик; Марш, Эндрю; Цай, Ларри; Сатклифф, Джойс А .; Хорн, Патрик (2016-11-16). «Оценка эффективности и безопасности эравациклина против эртапенема при осложненных внутрибрюшных инфекциях в исследовании грамотрицательных инфекций, леченных эравациклином (IGNITE 1): рандомизированное клиническое испытание». JAMA Surgery . 152 (3): 224–232. DOI : 10,1001 / jamasurg.2016.4237 . ISSN  2168-6262 . PMID  27851857 . S2CID  42977246 .
  2. ^ a b «Tetraphase объявляет о главных результатах клинических испытаний фазы 3 IGNITE2 эравациклина в cUTI (NASDAQ: TTPH)» . ir.tphase.com . Проверено 20 ноября 2016 .
  3. ^ «FDA присваивает обозначение QIDP эравациклину, ведущему кандидату антибиотика тетрафазы | Business Wire» . businesswire.com . 2013-07-15 . Проверено 20 ноября 2016 .
  4. ^ а б Жанель, Георгий Г .; Чунг, Дорис; Адам, Хизер; Зеленицкий, Шерил; Голден, Алисса; Швейцер, Франк; Горитяла, Бала; Lagacé-Wiens, Philippe RS; Уокти, Эндрю (2016-04-01). «Обзор эравациклина, нового антибактериального агента фтороциклина». Наркотики . 76 (5): 567–588. DOI : 10.1007 / s40265-016-0545-8 . ISSN 1179-1950 . PMID 26863149 . S2CID 36285428 .   
  5. ^ Сатклифф, JA; О'Брайен, В .; Файф, С .; Гроссман, TH (2013-11-01). «Антибактериальная активность эравациклина (TP-434), нового фтороциклина, против патогенов больниц и населения» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 57 (11): 5548–5558. DOI : 10,1128 / AAC.01288-13 . ISSN 1098-6596 . PMC 3811277 . PMID 23979750 .   
  6. ^ Соломкин, Иосиф С .; Рамеш, Маяконда Кришнамурти; Чеснаускас, Гинтарас; Новиковы, Николайы; Стефанова, Пенка; Сатклифф, Джойс А .; Уолпол, Сюзанна М .; Хорн, Патрик Т. (01.01.2014). «Фаза 2, рандомизированное двойное слепое исследование эффективности и безопасности двух режимов дозирования эравациклина и эртапенема при внебольничных осложненных внутрибрюшных инфекциях» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 58 (4): 1847–1854. DOI : 10,1128 / AAC.01614-13 . ISSN 1098-6596 . PMC 4023720 . PMID 24342651 .   
  7. ^ Абдалла, Мари; Олафисойе, Олаволе; Кортес, Кристофер; Урбан, Карл; Ландман, Дэвид; Куале, Джон (2015-03-01). «Активность эравациклина против Enterobacteriaceae и Acinetobacter baumannii, включая изоляты с множественной лекарственной устойчивостью, из Нью-Йорка» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 59 (3): 1802–1805. DOI : 10,1128 / AAC.04809-14 . ISSN 1098-6596 . PMC 4325809 . PMID 25534744 .   
  8. ^ Файф, Кори; ЛеБлан, Габриель; Близко, Брианна; Нордманн, Патрис; Дюма, Жак; Гроссман, Труди Х. (22.08.2016). «Эравациклин активен в отношении бактериальных изолятов, экспрессирующих ген устойчивости к полимиксину mcr-1» (PDF) . Противомикробные препараты и химиотерапия . 60 (11): 6989–6990. DOI : 10,1128 / AAC.01646-16 . ISSN 0066-4804 . PMC 5075126 . PMID 27550359 .    
  9. ^ "http://www.healio.com/infectious-disease/antimicrobials/news/online/%7B3b5e5b8a-a5eb-4739-a402-3c88c22621d4%7D/phase-3-ignite4-trial-to-examine-safety-efficacy -of-iv-eravacycline-in-ciais » . healio.com . Проверено 20 ноября 2016 . Внешняя ссылка в |title=( помощь )
  10. ^ a b «Тетрафазные фармацевтические препараты предоставляют обновленную информацию о нормативном регулировании и статусе разработки эравациклина (NASDAQ: TTPH)» . ir.tphase.com . Проверено 20 ноября 2016 .
  11. ^ a b c «Tetraphase объявляет о положительных результатах клинических испытаний фазы 3 IGNITE4 при осложненных внутрибрюшных инфекциях (NASDAQ: TTPH)» . ir.tphase.com . Проверено 27 июля 2017 .
  12. ^ a b «Исследование эффективности и безопасности эравациклина по сравнению с меропенемом при осложненных внутрибрюшных инфекциях - просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov . Проверено 27 июля 2017 .
  13. ^ "http://www.healio.com/infectious-disease/antimicrobials/news/online/%7B8b0a64f5-6a4c-4b88-b5ac-9c1fe100778c%7D/ignite2-eravacycline-inferior-to-levofloxacin-but-iv-formulation -показывает-обещает » . healio.com . Проверено 20 ноября 2016 . Внешняя ссылка в |title=( помощь )
  14. ^ a b «Исследование эффективности и безопасности эравациклина по сравнению с эртапенемом у участников с осложненными инфекциями мочевыводящих путей - просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov . Проверено 27 июля 2017 .
  15. ^ a b «Тетрафазные фармацевтические препараты вводят первого пациента в клиническое испытание фазы 3 IGNITE3 внутривенного введения эравациклина один раз в день в cUTI (NASDAQ: TTPH)» . ir.tphase.com . Проверено 27 июля 2017 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Tetraphase объявляет о лучших результатах клинических испытаний фазы 3 IGNITE2 эравациклина в cUTI: эравациклин не достиг первичной конечной точки в основной части исследования cUTI»
  • Тетрафазный трубопровод
  • Технологические исследования и разработки эравациклина: первого полностью синтетического фторциклина в клинической разработке