• организация актиновых филаментов • передача сигналов между клетками • морфогенез анатомической структуры • установление или поддержание полярности клеток • клеточная адгезия • миграция клеток • гомофильная клеточная адгезия через молекулы адгезии плазматической мембраны • межклеточная адгезия • морфогенез эпителиальных клеток • создание или поддержание эпителиального апикальная / базальная полярность клеток • морфогенез глаза по типу камеры
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
2195
14107
Ансамбль
ENSG00000083857
ENSMUSG00000070047
UniProt
Q14517
н / д
RefSeq (мРНК)
NM_005245
NM_001081286
RefSeq (белок)
NP_005236
н / д
Расположение (UCSC)
Chr 4: 186,59 - 186,73 Мб
Chr 8: 44.94 - 45.05 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Протокадгерин FAT1 является белком , который в организме человека кодируется FAT1 геном . [5] [6]
Содержание
1 Функция
2 Структура
3 Клиническое значение
3.1 Рак
4 ссылки
5 Дальнейшее чтение
Функция [ править ]
Этот ген представляет собой ортолог из Drosophila гена жира, который кодирует опухолевый супрессор важное значение для контроля пролиферации клеток во время развития Drosophila. Продукт гена является членом суперсемейства кадгеринов , группы интегральных мембранных белков, характеризующихся присутствием повторов кадгеринового типа. Этот ген экспрессируется на высоком уровне в ряде эпителий плода . Существуют варианты транскриптов, полученные в результате альтернативного сплайсинга и / или альтернативного использования промотора, но они полностью не описаны. [6]
Мыши с нокаутом Fat1 не являются эмбрионально летальными, но детеныши умирают в течение 48 часов из-за аномального слияния отростков стопы подоцитов в почке. Эти FAT1 нокаут мышей также показали частично пенетранта , но часто серьезные дефекты срединной линии , включая holoprosencephaly , микрофтальмии - анофтальмии и в редких случаях циклопии . [7]
Было показано, что мотивы EVH в цитоплазматическом хвосте мышиного Fat1 взаимодействуют с Ena / VASP, а удаление Fat1 с помощью РНКи приводит к снижению клеточной миграции эпителиальных клеток крыс [8]
Также было показано, что цитоплазматический хвост Fat1 связывает репрессор транскрипции Атрофин в гладкомышечных клетках сосудов крыс [9].
На карбоксильном конце FAT1 лежит мотив лиганда домена PDZ (PSD95 / Dlg1 / ZO-1) (-HTEV). Было обнаружено, что Fat1 рыбок данио связывает белковые наброски и регулирует передачу сигналов Hippo [10]
Используя человеческую SHSY5Y клеточной линии в качестве модели нейрональной дифференцировки, человеческий FAT1 был показан, регулирует Бегемот киназу компоненты с потерей FAT1 , ведущей к цитоплазматическому перемещении TAZ и усиленной транскрипции гена - мишени Hippo CTGF. То же исследование также показало, что FAT1 способен регулировать передачу сигналов TGF-бета [11]
Было обнаружено, что FAT1 связывает бета-катенин и регулирует передачу сигналов Wnt при колоректальном раке. [12]
Было обнаружено, что человеческий FAT1 связывает глипикан-3 (GPC3) и регулирует миграцию клеток в раковых клетках печени. [13]
Структура [ править ]
Ген кадгерина FAT1 человека был клонирован в 1995 г. из линии клеток Т-лейкемии человека (T-ALL) и состоит из 27 экзонов, расположенных на хромосоме 4q34–35. [5] Структурно белок FAT1 представляет собой однопроходный трансмембранный белок с внеклеточной частью, состоящей из 34 повторов кадгерина, 5 EGF- подобных доменов и ламинин-G- подобного домена. [14]
После трансляции белок FAT1 подвергается опосредованному фурином расщеплению S1 с образованием нековалентного гетеродимера до достижения экспрессии на поверхности клетки, хотя этот процессинг часто нарушается в раковых клетках, которые экспрессируют нерасщепленный FAT1 на поверхности клетки. [15]
Кадгерин FAT1 многократно фосфорилируется на своем эктодомене, но фосфорилирование не катализируется FJX1 . [16] Эктодомен FAT1 также может быть пролит с клеточной поверхности с помощью шеддазы ADAM10, с выходом этого эктодомена возможными новые биомаркер в раке поджелудочной железы . [17]
Также было обнаружено, что FAT1 подвергается альтернативному сплайсингу в клетках рака молочной железы, претерпевающих переход от эпителия к мезенхиме (EMT) с добавлением 12 аминокислот в цитоплазматическом хвосте. [18] Подобные варианты сплайсинга также были описаны для мышиного Fat1, где альтернативный сплайсинг цитоплазматического хвоста регулирует миграцию клеток. [19]
Клиническое значение [ править ]
Рак [ править ]
Кадгерин FAT1 был приписан как предполагаемый супрессор опухоли, так и онкоген в различных контекстах. Утрата гетерозиготности по FAT1 сообщается при первичных карциномах полости рта [20] и астроцитарных опухолях. [21] Имеются также сообщения о чрезмерной экспрессии FAT1 при различных раковых заболеваниях, включая рак груди DCIS, [22] меланому [15] и лейкоз. [23]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000083857 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000070047 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ а б Данн Дж., Хэнби А.М., Полсом Р., Джонс Т.А., Шир Д., Чин В.Г. и др. (Ноябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование и тканевая экспрессия FAT, человеческого гомолога гена жира дрозофилы, который расположен на хромосоме 4q34-q35 и кодирует предполагаемую молекулу адгезии». Геномика . 30 (2): 207–23. DOI : 10.1006 / geno.1995.9884 . PMID 8586420 .
^ a b «Ген Entrez: FAT FAT гомолог 1 опухолевого супрессора (Drosophila)» .
^ Ciani L, Patel A, Allen ND, французский-Constant C (май 2003 г.). «Мыши, лишенные гигантского протокадгерина mFAT1, демонстрируют аномалии щелевого соединения почек и фенотип частично проникающей циклопии и анофтальмии» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (10): 3575–82. DOI : 10.1128 / mcb.23.10.3575-3582.2003 . PMC 164754 . PMID 12724416 .
^ Moeller MJ, Soofi A, Braun GS, Ли X, Watzl C, Криз W, Holzman LB (октябрь 2004). «Протокадгерин FAT1 связывает белки Ena / VASP и необходим для динамики актина и поляризации клеток» . Журнал EMBO . 23 (19): 3769–79. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600380 . PMC 522787 . PMID 15343270 .
^ Hou R, Sibinga NE (март 2009). «Белки атрофина взаимодействуют с кадгерином Fat1 и регулируют миграцию и ориентацию в гладкомышечных клетках сосудов» . Журнал биологической химии . 284 (11): 6955–65. DOI : 10.1074 / jbc.M809333200 . PMC 2652288 . PMID 19131340 .
^ Skouloudaki K, Puetz M, Simons M, Courbard JR, Boehlke C, Hartleben B и др. (Май 2009 г.). «Scribble участвует в передаче сигналов Hippo и необходим для нормального развития пронефроса у рыбок данио» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (21): 8579–84. Bibcode : 2009PNAS..106.8579S . DOI : 10.1073 / pnas.0811691106 . PMC 2688978 . PMID 19439659 .
^ Ahmed AF, де Бок CE, Lincz LF, Pundavela J, Zouikr I, Зонтаг Е и др. (Декабрь 2015 г.). «Кадгерин FAT1 действует выше передачи сигналов Hippo через TAZ, регулируя дифференцировку нейронов». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 72 (23): 4653–69. DOI : 10.1007 / s00018-015-1955-6 . PMID 26104008 . S2CID 15861327 .
^ Моррис Л.Г., Кауфман А.М., Гонг Y, Рамасвами Д., Уолш Л.А., Цуркан Ş и др. (Март 2013 г.). «Рецидивирующая соматическая мутация FAT1 при множественных раковых заболеваниях человека приводит к аберрантной активации Wnt» . Генетика природы . 45 (3): 253–61. DOI : 10.1038 / ng.2538 . PMC 3729040 . PMID 23354438 .
^ Meng P, Zhang YF, Zhang W, Chen X, Xu T, Hu S и др. (Январь 2021 г.). «Идентификация атипичного кадгерина FAT1 как нового белка, взаимодействующего с глипиканом-3 в раковых клетках печени» . Научные отчеты . 11 (1): 40. DOI : 10.1038 / s41598-020-79524-3 . PMC 7794441 . PMID 33420124 .
^ Sadeqzadeh Е, де Бок CE, Thorne РФ (январь 2014). «Спящие гиганты: новые роли жирных кадгеринов в здоровье и болезнях». Обзоры медицинских исследований . 34 (1): 190–221. DOI : 10.1002 / med.21286 . PMID 23720094 . S2CID 27462828 .
^ a b Sadeqzadeh E, de Bock CE, Zhang XD, Shipman KL, Scott NM, Song C и др. (Август 2011 г.). «Обработка двойная из FAT1 кадгерина белка клеток меланомы человека вырабатывает различные белковые продукты» . Журнал биологической химии . 286 (32): 28181–91. DOI : 10.1074 / jbc.M111.234419 . PMC 3151063 . PMID 21680732 .
^ Sadeqzadeh Е, де Бок CE, O'Donnell MR, Тимофеева А, Burns Г.Ф., Thorne РФ (сентябрь 2014). «Кадгерин FAT1 многократно фосфорилируется на своем эктодомене, но фосфорилирование не катализируется четырехчленым гомологом» . Письма FEBS . 588 (18): 3511–7. DOI : 10.1016 / j.febslet.2014.08.014 . PMID 25150169 . S2CID 23869464 .
^ Войталевич Н., Садекзаде Е., Вайсс СП, Тегеран М.М., Кляйн-Скори С., Хан С. и др. (2014). «Растворимая форма гигантского кадгерина Fat1 высвобождается из клеток рака поджелудочной железы путем выделения эктодомена, опосредованного ADAM10» . PLOS ONE . 9 (3): e90461. Bibcode : 2014PLoSO ... 990461W . DOI : 10.1371 / journal.pone.0090461 . PMC 3953070 . PMID 24625754 .
^ Шапиро IM, Cheng AW, Flytzanis NC, Balsamo M, Condeelis JS, Oktay MH, et al. (Август 2011 г.). «Программа альтернативного сплайсинга, управляемая ЕМТ, применяется при раке груди человека и модулирует клеточный фенотип» . PLOS Genetics . 7 (8): e1002218. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002218 . PMC 3158048 . PMID 21876675 .
^ Браун Г.С., Kretzler М, Хайдер Т, Floege Дж, Хольцман Л.Б., Криз Вт, Moeller МДж (август 2007 г.). «Дифференциально сплайсированные изоформы FAT1 асимметрично распределены внутри мигрирующих клеток» . Журнал биологической химии . 282 (31): 22823–33. DOI : 10.1074 / jbc.M701758200 . PMID 17500054 .
^ Накайя К, Ямагата HD, Арита N, Nakashiro К.И., Нос М, Miki Т, Hamakawa Н (август 2007 г.). «Идентификация гомозиготных делеций гена-супрессора опухоли FAT при раке полости рта с использованием CGH-массива» . Онкоген . 26 (36): 5300–8. DOI : 10.1038 / sj.onc.1210330 . PMID 17325662 .
^ Чосдол К., Мисра А., Пури С., Шривастава Т., Чаттопадхьяй П., Саркар С. и др. (Январь 2009 г.). «Частая потеря гетерозиготности и измененная экспрессия кандидата гена-супрессора опухоли« FAT »в астроцитарных опухолях человека» . BMC Рак . 9 : 5. DOI : 10.1186 / 1471-2407-9-5 . PMC 2631005 . PMID 19126244 .
^ Kwaepila N, Burns G, Леонг AS (апрель 2006). «Иммуногистологическая локализация человеческого белка FAT1 (hFAT) в 326 раках молочной железы. У этой молекулы адгезии есть роль в патогенезе?». Патология . 38 (2): 125–31. DOI : 10.1080 / 00313020600559975 . PMID 16581652 . S2CID 36772164 .
^ de Bock CE, Ardjmand A, Molloy TJ, Bone SM, Johnstone D, Campbell DM, et al. (Май 2012 г.). «Кадгерин Fat1 сверхэкспрессируется и является независимым прогностическим фактором для выживаемости в парных образцах диагноза и рецидива предшественника В-клеточного острого лимфобластного лейкоза» . Лейкоз . 26 (5): 918–26. DOI : 10.1038 / leu.2011.319 . PMID 22116550 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Боналдо М.Ф., Леннон Г., Соарес МБ (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов» . Геномные исследования . 6 (9): 791–806. DOI : 10.1101 / gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
Мацуёси Н., Танака Т., Тода К., Имамура С. (июнь 1997 г.). «Идентификация новых кадгеринов, экспрессируемых в клетках меланомы человека». Журнал следственной дерматологии . 108 (6): 908–13. DOI : 10.1111 / 1523-1747.ep12292703 . PMID 9182820 .
Мацуёси Н., Имамура С. (июнь 1997 г.). «Множественные кадгерины экспрессируются в фибробластах человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 235 (2): 355–8. DOI : 10.1006 / bbrc.1997.6707 . PMID 9199196 .
Диас Нето Э., Корреа Р.Г., Верджовски-Алмейда С., Брионес М.Р., Нагаи М.А., да Силва В. и др. (Март 2000 г.). «Дробовое секвенирование человеческого транскриптома с помощью тегов последовательности, экспрессируемой ORF» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (7): 3491–6. Bibcode : 2000PNAS ... 97.3491D . DOI : 10.1073 / pnas.97.7.3491 . PMC 16267 . PMID 10737800 .
Бранденбергер Р., Вэй Х., Чжан С., Лей С., Мурадж Дж., Фиск Г.Дж. и др. (Июнь 2004 г.). «Характеристика транскриптома проясняет сигнальные сети, которые контролируют рост и дифференцировку ES-клеток человека». Природа Биотехнологии . 22 (6): 707–16. DOI : 10,1038 / NBT971 . PMID 15146197 . S2CID 27764390 .
Tanoue T, Takeichi M (май 2004 г.). «Кадгерин Fat1 млекопитающих регулирует динамику актина и межклеточный контакт» . Журнал клеточной биологии . 165 (4): 517–28. DOI : 10.1083 / jcb.200403006 . PMC 2172355 . PMID 15148305 .
Судзуки Ю., Ямасита Р., Широта М., Сакакибара Ю., Чиба Дж., Мидзусима-Сугано Дж. И др. (Сентябрь 2004 г.). «Сравнение последовательностей генов человека и мыши выявляет гомологичную блочную структуру в промоторных областях» . Геномные исследования . 14 (9): 1711–8. DOI : 10.1101 / gr.2435604 . PMC 515316 . PMID 15342556 .
Ву Q (апрель 2005 г.). «Сравнительная геномика и диверсификация отбора кластеризованных генов протокадгерина позвоночных» . Генетика . 169 (4): 2179–88. DOI : 10.1534 / genetics.104.037606 . PMC 1449604 . PMID 15744052 .
Мэгг Т., Шрейнер Д., Солис Г.П., Баде Э.Г., Хофер Х.В. (июль 2005 г.). «Обработка человеческого протокадгерина Fat1 и транслокация его цитоплазматического домена в ядро». Экспериментальные исследования клеток . 307 (1): 100–8. DOI : 10.1016 / j.yexcr.2005.03.006 . PMID 15922730 .
Блэр И.П., Четкути А.Ф., Баденхоп Р.Ф., Сцимон А., Моисей М.Дж., Адамс Л.Дж. и др. (Апрель 2006 г.). «Позиционное клонирование, ассоциативный анализ и исследования экспрессии предоставляют конвергентные доказательства того, что ген кадгерина FAT содержит аллель предрасположенности к биполярному расстройству» . Молекулярная психиатрия . 11 (4): 372–83. DOI : 10.1038 / sj.mp.4001784 . PMID 16402135 .
Шрайнер Д., Мюллер К., Хофер Х.В. (октябрь 2006 г.). «Внутриклеточный домен человеческого протокадгерина hFat1 взаимодействует с белками, передающими сигналы Homer» . Письма FEBS . 580 (22): 5295–300. DOI : 10.1016 / j.febslet.2006.08.079 . PMID 16979624 . S2CID 10267922 .
Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф, Мацек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Cell . 127 (3): 635–48. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
Накая К., Ямагата HD, Арита Н., Накаширо К.И., Нос М., Мики Т., Хамакава Х. (август 2007 г.). «Идентификация гомозиготных делеций гена-супрессора опухоли FAT при раке полости рта с использованием CGH-массива» . Онкоген . 26 (36): 5300–8. DOI : 10.1038 / sj.onc.1210330 . PMID 17325662 .
Браун Г.С., Кретцлер М., Хайдер Т., Флёге Дж., Хольцман Л. Б., Криз В., Мёллер М. Дж. (Август 2007 г.). «Дифференциально сплайсированные изоформы FAT1 асимметрично распределены внутри мигрирующих клеток» . Журнал биологической химии . 282 (31): 22823–33. DOI : 10.1074 / jbc.M701758200 . PMID 17500054 .
