Фактор роста фибробластов рецептора 3 представляет собой белок , который у человека кодируется FGFR3 гена . [5] FGFR3 также был обозначен как CD333 ( кластер дифференцировки 333). Ген, расположенный на хромосоме 4 в месте p16.3, экспрессируется в таких тканях, как хрящ, головной мозг, кишечник и почки. [6]
Ген FGFR3 продуцирует различные формы белка FGFR3; расположение варьируется в зависимости от изоформы белка FGFR3. Поскольку различные формы обнаруживаются в разных тканях, белок отвечает за взаимодействия множества факторов роста. [7] Усиление функциональных мутаций в FGFR3 ингибирует пролиферацию хондроцитов и лежит в основе ахондроплазии и гипохондроплазии .
Содержание
1 Функция
2 Мутации
3 Связь болезни
3.1 Рак мочевого пузыря
3.2 Ахондроплазия
3.3 Танатофорная дисплазия
4 В качестве мишени для лекарства
5 взаимодействий
6 См. Также
7 ссылки
8 Дальнейшее чтение
9 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства рецепторов фактора роста фибробластов , аминокислотная последовательность которого высококонсервативна между членами и на протяжении всей эволюции. Члены семейства FGFR отличаются друг от друга сродством к лигандам и тканевым распределением. Полноразмерный репрезентативный белок должен состоять из внеклеточной области, состоящей из трех иммуноглобулиноподобных доменов, одного гидрофобного трансмембранного сегмента и цитоплазматического тирозинкиназного домена. Внеклеточная часть белка взаимодействует с факторами роста фибробластов., приводя в движение каскад нисходящих сигналов, которые в конечном итоге влияют на митогенез и дифференцировку клеток.
Этот конкретный член семьи связывает как кислотный, так и основной фактор роста фибробластов и играет роль в развитии и поддержании костей. Белок FGFR3 играет роль в росте костей, регулируя оссификацию . [7] Произошел альтернативный сплайсинг и были описаны дополнительные варианты, в том числе с использованием альтернативного экзона 8, а не 9, но их полноразмерная природа не была определена. [8]
Мутации [ править ]
Упрощение по мутации 46 XX 4p16.3 (самка), 46XY 4p16.3 (самец). Мутации, связанные с усилением функции в этом гене, могут привести к развитию дисфункциональных белков, «препятствующих росту и развитию хрящей и влияющих на пролиферацию и кальцификацию хондроцитов» [6], что может привести к краниосиностозу и множественным типам скелетной дисплазии ( остеохондродисплазии ).
При ахондроплазии ген FGFR3 имеет миссенс-мутацию в нуклеотиде 1138, возникающую в результате либо G> A, либо G> C. [9] Эта точечная мутация в гене FGFR3 вызывает образование водородных связей между двумя боковыми цепями аргинина, что приводит к лиганд-независимой стабилизации димеров FGFR3. Повышенная активность FGFR3 подавляет пролиферацию хондроцитов и ограничивает длину длинных костей. [7]
Мутации FGFR3 также связаны со сперматоцитарной опухолью, которая чаще встречается у пожилых мужчин. [10]
Связь с заболеванием [ править ]
Дефекты гена FGFR3 были связаны с несколькими состояниями, включая краниосиностоз и себорейный кератоз . [11]
Рак мочевого пузыря [ править ]
Мутации слитых белков FGFR3, FGFR3– TACC3 и FGFR3– BAIAP2L1 часто связаны с раком мочевого пузыря , в то время как некоторые мутации FGFR3 также связаны с лучшим прогнозом. Следовательно, FGFR3 представляет собой потенциальную терапевтическую мишень для лечения рака мочевого пузыря. [12]
Посттрансляционная модификация FGFR3 происходит при раке мочевого пузыря, которая не встречается в нормальных клетках и может быть нацелена на иммунотерапевтические антитела. [13]
Ахондроплазия [ править ]
Ахондроплазия - это доминантное генетическое заболевание, вызванное мутациями в FGFR3, которые делают образующийся белок сверхактивным. Люди с этой мутацией имеют размер головы больше обычного и значительно короче в росте. [14] [15] Только одна копия мутировавшего гена FGFR3 приводит к ахондроплазии. [16] Обычно это вызвано спонтанными мутациями в половых клетках; примерно в 80% случаев родители с детьми, страдающими этим расстройством, имеют нормальный рост. [15] [16]
Танатофорная дисплазия [ править ]
Танатофорная дисплазия - это генетическое заболевание, вызванное мутациями увеличения функции в FGFR3, которое часто приводит к летальному исходу в перинатальный период, потому что ребенок не может дышать. [17] [18] Есть два типа. TD типа I вызывается мутацией стоп-кодона, которая находится в части гена, кодирующего внеклеточный домен белка. [17] TD типа II является результатом замены в Lsy650Glu, который расположен в области тирозинкиназы FGFR3. [17]
Как мишень для наркотиков [ править ]
Ингибиторы FGFR3 проходят ранние клинические испытания в качестве средства для лечения рака, например [ цитата необходима ] . BGJ398 для уротелиальной карциномы . [19] Рецептор FGFR3 имеет сигнальный путь тирозинкиназы, который связан со многими биологическими разработками в эмбрионе и в тканях. [ необходима цитата ] Изучение пути передачи сигналов тирозинкиназы, который отображает FGFR3, сыграло решающую роль в развитии исследований нескольких клеточных активностей, таких как пролиферация клеток и устойчивость клеток к противораковым препаратам. [ необходима цитата ]
Взаимодействия [ править ]
Рецептор фактора роста фибробластов 3, как было показано, взаимодействует с FGF8 [20] [21] и FGF9 . [20] [21]
См. Также [ править ]
Кластер дифференциации
Рецептор фактора роста фибробластов
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000068078 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000054252 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
Перейти ↑ Keegan K, Johnson DE, Williams LT, Hayman MJ (февраль 1991). «Выделение дополнительного члена семейства рецепторов фактора роста фибробластов, FGFR-3» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (4): 1095–9. Bibcode : 1991PNAS ... 88.1095K . DOI : 10.1073 / pnas.88.4.1095 . PMC 50963 . PMID 1847508 .
^ а б Ван И, Лю Цз, Лю Цз, Чжао Х, Чжоу Х, Цуй У, Хань Дж (май 2013 г.). «Достижения в исследованиях, диагностике и лечении ахондроплазии в Китае» . Исследование трудноизлечимых и редких заболеваний . 2 (2): 45–50. DOI : 10.5582 / irdr.2013.v2.2.45 . PMC 4204580 . PMID 25343101 .
^ a b c "Ген FGFR3" . Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 27 сентября 2018 .
^ Foldynova-Trantirkova S, Wilcox WR, Крейчи P (январь 2012). «Шестнадцать лет и подсчет: текущее понимание передачи сигналов рецептора 3 фактора роста фибробластов (FGFR3) при скелетных дисплазиях» . Мутация человека . 33 (1): 29–41. DOI : 10.1002 / humu.21636 . PMC 3240715 . PMID 22045636 .
^ Келлер FC, О'Салливан H, E Smyth, McDermott R, Витербо A (октябрь 2013). «Рецепторы фактора роста фибробластов, нарушение развития и злокачественные заболевания» . Канцерогенез . 34 (10): 2198–205. DOI : 10.1093 / carcin / bgt254 . PMID 23880303 .
Перейти ↑ Hafner C, Hartmann A, Vogt T (июль 2007 г.). «Мутации FGFR3 в эпидермальных невусах и себорейных кератозах: уроки уротелия и кожи». Журнал следственной дерматологии . 127 (7): 1572–3. DOI : 10.1038 / sj.jid.5700772 . PMID 17568799 .
^ ди Мартино Э, Томлинсон, округ Колумбия, Уильямс С.В., Ноулз М.А. (октябрь 2016 г.). «Место для точной медицины при раке мочевого пузыря: нацеливание на FGFR» . Онкология будущего (Лондон, Англия) . 12 (19): 2243–63. DOI : 10,2217 / фон-2016-0042 . PMC 5066128 . PMID 27381494 .
↑ Oo HZ, Seiler R, Black PC, Daugaard M (октябрь 2018 г.). «Посттрансляционные модификации рака мочевого пузыря: расширение репертуара опухолевых мишеней». Урологическая онкология . 38 (12): 858–866. DOI : 10.1016 / j.urolonc.2018.09.001 . PMID 30342880 .
^ «Ахондроплазия» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) .
^ a b «Ген FGFR3» . Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США.
^ a b «Узнав об ахондроплазии» . Национальный институт исследования генома человека . Проверено 15 июля, 2016 .
^ a b c Karczeski B, Cutting GR (1993). Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А., Уоллес С. Е., Бин Л. Дж., Стивенс К., Амемия А. (ред.). Танатофорная дисплазия . GeneReviews . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301540 . Проверено 17 ноября 2018 .
^ Nissenbaum M, Chung С.М., Розенберг HK, Buck ВЕ (август 1977). «Танатофорная карликовость. Два клинических случая и обзор литературы». Клиническая педиатрия . 16 (8): 690–7. DOI : 10.1177 / 000992287701600803 . PMID 872478 . S2CID 30837380 .
^ Pal SK, Rosenberg JE, Hoffman-Censits JH, Berger R, Quinn DI, Galsky MD, Wolf J, Dittrich C, Keam B, Delord JP, Schellens JH, Gravis G, Medioni J, Maroto P, Sriuranpong V, Charoentum C , Burris HA, Grünwald V, Petrylak D, Vaishampayan U, Gez E, De Giorgi U, Lee JL, Voortman J, Gupta S, Sharma S, Mortazavi A, Vaughn DJ, Isaacs R, Parker K, Chen X, Yu K, Портер Д., Граус Порта Д., Баджорин Д.Ф. (июль 2018 г.). «Изменения FGFR3» . Открытие рака . 8 (7): 812–821. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-18-0229 . PMC 6716598 . PMID 29848605 . Краткое резюме - Советник по терапии рака .
^ a b Сантос-Окампо С., Колвин Дж. С., Челлайя А., Орнитц Д.М. (январь 1996 г.). «Экспрессия и биологическая активность фактора роста фибробластов мыши-9» . Журнал биологической химии . 271 (3): 1726–31. DOI : 10.1074 / jbc.271.3.1726 . PMID 8576175 .
^ a b Chellaiah A, Yuan W, Chellaiah M, Ornitz DM (декабрь 1999 г.). «Картирование связывающих лиганд доменов в молекулах рецептора химерного фактора роста фибробластов. Множественные области определяют специфичность связывания лиганда» . Журнал биологической химии . 274 (49): 34785–94. DOI : 10.1074 / jbc.274.49.34785 . PMID 10574949 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Duperret EK, Oh SJ, McNeal A, Prouty SM, Ridky TW (2014). «Активирующие мутации FGFR3 вызывают умеренную гиперплазию кожи человека, но этого недостаточно для развития доброкачественных или злокачественных опухолей кожи» . Клеточный цикл . 13 (10): 1551–9. DOI : 10.4161 / cc.28492 . PMC 4050160 . PMID 24626198 .
Швейцер Д. Н., Грэм Дж. М., Лахман Р. С., Джабс Е. В., Окадзима К., Прзилепа К. А., Шанске А., Чен К., Нейдич Дж. А., Уилкокс В. Р. (январь 2001 г.). «Тонкие рентгенологические данные ахондроплазии у пациентов с синдромом Крузона с черным акантозом из-за замены Ala391Glu в FGFR3». Американский журнал медицинской генетики . 98 (1): 75–91. DOI : 10.1002 / 1096-8628 (20010101) 98: 1 <75 :: АИД-AJMG1010> 3.0.CO; 2-6 . PMID 11426459 .
Хортон WA, Lunstrum GP (декабрь 2002 г.). «Мутации рецептора фактора роста фибробластов 3 при ахондроплазии и родственных формах карликовости». Обзоры в эндокринных и метаболических расстройствах . 3 (4): 381–5. DOI : 10,1023 / A: 1020914026829 . PMID 12424440 . S2CID 7425804 .
Бонавентура Дж., Сильве С. (ноябрь 2005 г.). «[Наследственные скелетные дисплазии и пути передачи сигналов FGFR3 и PTHR1]» . Médecine / Sciences . 21 (11): 954–61. DOI : 10.1051 / medsci / 20052111954 . PMID 16274647 .
Эрнандес С., Толл А, Базельга Е, Рибе А, Азуа-Ромео Дж, Пухоль Р.М., Real FX (июль 2007 г.). «Мутации рецептора фактора роста фибробластов 3 в эпидермальных невусах и связанных опухолях мочевого пузыря низкой степени злокачественности». Журнал следственной дерматологии . 127 (7): 1664–6. DOI : 10.1038 / sj.jid.5700705 . PMID 17255960 .
Олсен С.К., Ибрахими О.А., Рауччи А., Чжан Ф., Елисеенкова А.В., Яйон А., Базилико С., Линхардт Р.Дж., Шлессингер Дж., Мохаммади М. (январь 2004 г.). «Понимание молекулярных основ аутоингибирования рецептора фактора роста фибробластов и неразборчивости связывания лиганда» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (4): 935–40. Bibcode : 2004PNAS..101..935O . DOI : 10.1073 / pnas.0307287101 . PMC 327120 . PMID 14732692 .
Внешние ссылки [ править ]
GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о синдромах краниосиностоза, связанных с FGFR
GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о синдроме Мюнке
GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о гипохондроплазии
FGFR3 + белок, + человеческий в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P22607 (рецептор фактора роста фибробластов 3) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , которая находится в свободном доступе .
vтеPDB галерея
1ry7 : Кристаллическая структура формы 3 Ig FGFR3c в комплексе с FGF1
vтеРецепторы : рецепторы фактора роста
Цитокиновый рецептор I типа
Факторы роста нервов : Цилиарный нейротрофический фактор.
Эритропоэтин
Рецепторный протеин серин / треонинкиназа
Путь TGF : TGF-бета
1
2
Активин
1
2
Костный морфогенетический белок
1
2
Рецепторная тирозинкиназа
Фактор роста фибробластов
1
2
3
4
Факторы роста нервов : высокое сродство Trk
TrkA
TrkB
TrkC
Фактор роста гепатоцитов
Соматомедин
Инсулиноподобный фактор роста 1
ErbB / эпидермальный фактор роста
VEGF
1
2
3
Рецептор фактора некроза опухоли
Факторы роста нервов : низкое сродство / p75
Надсемейство Ig
Фактор роста тромбоцитов
А
B
Фактор стволовых клеток
Другое / разгруппировано
Соматомедин
Инсулиноподобный фактор роста 2
vтеБелки : кластеры дифференцировки (см. Также список человеческих кластеров дифференциации )
1–50
CD1
ac
1А
1B
1D
1E
CD2
CD3
γ
δ
ε
CD4
CD5
CD6
CD7
CD8
а
CD9
CD10
CD11
а
б
c
d
CD13
CD14
CD15
CD16
А
B
CD18
CD19
CD20
CD21
CD22
CD23
CD24
CD25
CD26
CD27
CD28
CD29
CD30
CD31
CD32
А
B
CD33
CD34
CD35
CD36
CD37
CD38
CD39
CD40
CD41
CD42
а
б
c
d
CD43
CD44
CD45
CD46
CD47
CD48
CD49
а
б
c
d
е
ж
CD50
51–100
CD51
CD52
CD53
CD54
CD55
CD56
CD57
CD58
CD59
CD61
CD62
E
L
п
CD63
CD64
А
B
C
CD66
а
б
c
d
е
ж
CD68
CD69
CD70
CD71
CD72
CD73
CD74
CD78
CD79
а
б
CD80
CD81
CD82
CD83
CD84
CD85
а
d
е
час
j
k
CD86
CD87
CD88
CD89
CD90
CD91 - CD92
CD93
CD94
CD95
CD96
CD97
CD98
CD99
CD100
101–150
CD101
CD102
CD103
CD104
CD105
CD106
CD107
а
б
CD108
CD109
CD110
CD111
CD112
CD113
CD114
CD115
CD116
CD117
CD118
CD119
CD120
а
б
CD121
а
б
CD122
CD123
CD124
CD125
CD126
CD127
CD129
CD130
CD131
CD132
CD133
CD134
CD135
CD136
CD137
CD138
CD140b
CD141
CD142
CD143
CD144
CD146
CD147
CD148
CD150
151–200
CD151
CD152
CD153
CD154
CD155
CD156
а
б
c
CD157
CD158 ( а
d
е
я
л )
CD159
а
c
CD160
CD161
CD162
CD163
CD164
CD166
CD167
а
б
CD168
CD169
CD170
CD171
CD172
а
б
грамм
CD174
CD177
CD178
CD179
а
б
CD180
CD181
CD182
CD183
CD184
CD185
CD186
CD191
CD192
CD193
CD194
CD195
CD196
CD197
CDw198
CDw199
CD200
201–250
CD201
CD202b
CD204
CD205
CD206
CD207
CD208
CD209
CDw210
а
б
CD212
CD213a
1
2
CD217
CD218 ( а
б )
CD220
CD221
CD222
CD223
CD224
CD225
CD226
CD227
CD228
CD229
CD230
CD233
CD234
CD235
а
б
CD236
CD238
CD239
CD240CE
CD240D
CD241
CD243
CD244
CD246
CD247 - CD248
CD249
251–300
CD252
CD253
CD254
CD256
CD257
CD258
CD261
CD262
CD263
CD264
CD265
CD266
CD267
CD268
CD269
CD271
CD272
CD273
CD274
CD275
CD276
CD278
CD279
CD280
CD281
CD282
CD283
CD284
CD286
CD288
CD289
CD290
CD292
CDw293
CD294
CD295
CD297
CD298
CD299
301–350
CD300A
CD301
CD302
CD303
CD304
CD305
CD306
CD307
CD309
CD312
CD314
CD315
CD316
CD317
CD318
CD320
CD321
CD322
CD324
CD325
CD326
CD328
CD329
CD331
CD332
CD333
CD334
CD335
CD336
CD337
CD338
CD339
CD340
CD344
CD349
CD350
vтеПротеинкиназы : тирозинкиназы ( EC 2.7.10)
Рецепторные тирозинкиназы (EC 2.7.10.1)
Рецепторы фактора роста
Семейство рецепторов EGF
EGFR
ERBB2
ERBB3
ERBB4
Семейство рецепторов инсулина
IGF1R
INSR
INSRR
Семейство рецепторов PDGF
CSF1R
FLT3
КОМПЛЕКТ
PDGFR ( PDGFRA
PDGFRB )
Семейство рецепторов FGF
FGFR1
FGFR2
FGFR3
FGFR4
Семейство рецепторов VEGF
VEGFR1
VEGFR2
VEGFR3
Семейство рецепторов HGF
ВСТРЕТИЛИСЬ
РОН
Семейство рецепторов Trk
НТРК1
НТРК2
НТРК3
Семейство рецепторов EPH
EPHA1
EPHA2
EPHA3
EPHA4
EPHA5
EPHA6
EPHA7
EPHA8
EPHB1
EPHB2
EPHB3
EPHB4
EPHB5
EPHB6
EPHX
Семейство рецепторов LTK
ЛТК
ALK
Семейство рецепторов TIE
ГАЛСТУК
TEK
Семейство рецепторов ROR
ROR1
ROR2
Семейство рецепторов DDR
DDR1
DDR2
Семейство рецепторов PTK7
PTK7
Рецептора RYK семьи
RYK
Рецептор MuSK семья
МУСКУС
Семейство рецепторов ROS
ROS1
Рецептора AATYK семьи
ААТЫК
ААТЫК2
Семейство рецепторов AXL
AXL
MER
TYRO3
Семейство рецепторов RET
RET
без категории
STYK1
Нерецепторные тирозинкиназы (EC 2.7.10.2)
Семья ABL
ABL1
ARG
Семья ACK
ACK1
ТНК1
Семья ЦСК
ЦСК
MATK
Семья ФАК
ФАК
PYK2
Семья ФЭС
ФЭС
FER
Семья ФРК
FRK
BRK
SRMS
Семья JAK
JAK1
JAK2
JAK3
TYK2
Семья SRC-A
SRC
FGR
FYN
ДА1
Семейство SRC-B
BLK
HCK
LCK
LYN
Семья ТИК
TEC
BMX
БТК
ITK
TXK
Семья SYK
SYK
ZAP70
vтеФерменты
Мероприятия
Активный сайт
Сайт привязки
Каталитическая триада
Оксианионная дыра
Ферментная распущенность
Каталитически совершенный фермент
Коэнзим
Кофактор
Ферментный катализ
Регулирование
Аллостерическая регуляция
Сотрудничество
Ингибитор ферментов
Активатор ферментов
Классификация
Номер ЕС
Ферментное суперсемейство
Семейство ферментов
Список ферментов
Кинетика
Кинетика ферментов
Диаграмма Иди – Хофсти
Заговор Ханеса – Вульфа
Заговор Лайнуивера – Берка
Кинетика Михаэлиса – Ментен
Типы
EC1 Оксидоредуктазы ( список )
EC2 Трансферазы ( список )
EC3 Гидролазы ( список )
EC4 Lyases ( список )
EC5 Изомеразы ( список )
Лигазы EC6 ( список )
EC7 Translocases ( список )
vте Модуляторы рецепторов факторов роста
Ангиопоэтин
Агонисты: Ангиопоэтин 1
Ангиопоэтин 4
Антагонисты: Ангиопоэтин 2
Ангиопоэтин 3
Ингибиторы киназ : Альтиратиниб
CE-245677
Ребастиниб
Антитела: Эвинакумаб (против ангиопоэтина 3)
Несвакумаб (против ангиопоэтина 2)
CNTF
Агонисты: Аксокин
CNTF
Дапиклермин
EGF (ErbB)
EGF (ErbB1 / HER1)
Агонисты : Амфирегулин
Бетацеллулин
EGF (урогастрон)
Эпиген
Эпирегулин
Гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF)