Filaggrin ( фил Амент AGG regating PROTE в ) представляет собой нить-ассоциированный белок , который связывается с кератиновых волокон в эпителиальных клетках . От 10 до 12 единиц филаггрина посттрансляционно гидролизуются из большого белка-предшественника профилаггрина во время терминальной дифференцировки эпидермальных клеток. [3] У человека профилаггрин кодируется геном FLG , который является частью семейства слитых белков S100 (SFTP) в составе комплекса эпидермальной дифференцировки на хромосоме 1q 21. [4]
Профилаггрин
Мономеры филаггрина тандемно сгруппированы в большой предшественник белка 350 кДа, известный как профилаггрин. В эпидермисе эти структуры присутствуют в гранулах кератогиалина в клетках гранулезного слоя . Profilaggrin подвергается протеолитической обработки с получением индивидуальных Filaggrin мономеров при переходе между зернистым слоем и роговой слой , который может быть облегчено с помощью кальция -зависимых ферментов . [5]
Состав
Филаггрин характеризуется особенно высокой изоэлектрической точкой , которая является результатом относительно высокого присутствия гистидина в его первичной структуре. [6] В нем также относительно мало серосодержащих аминокислот метионина и цистеина .
Функция
Филаггрин необходим для регуляции эпидермального гомеостаза. В роговом слое мономеры филаггрина могут включаться в липидную оболочку, которая отвечает за барьерную функцию кожи. Альтернативно, эти белки могут взаимодействовать с кератиновыми промежуточными филаментами . Филаггрин подвергается дальнейшей переработке в верхнем роговом слое, чтобы высвободить свободные аминокислоты, которые помогают удерживать воду. [5]
Некоторые исследования приписывают важную роль в поддержании Filaggrin физиологический кислый рН кожи, через механизм разрыва вниз с образованием гистидин и затем транс- уроканиновая кислоты , [7] Однако другие показали , что кислота каскад филаггрин-гистидин-уроканиновая является не важен для закисления кожи. [8]
Клиническое значение
Лица с усеченными мутациями в гене, кодирующем филаггрин, сильно предрасположены к тяжелой форме сухой кожи, вульгарному ихтиозу и / или экземе . [9] [10]
Было показано, что почти в 50% всех тяжелых случаев экземы может быть хотя бы один мутировавший ген филаггрина. R501X и 2284del4 обычно не обнаруживаются у лиц не европеоидной расы, хотя новые мутации (3321delA и S2554X), дающие аналогичные эффекты, были обнаружены в популяциях японцев. [11] Усекающие мутации R501X и 2284del4 являются наиболее распространенными мутациями в популяции европеоидов , при этом от 7 до 10% популяции европеоидов несут по крайней мере одну копию этих мутаций. [9]
Аутоантитела в ревматоидном артрите , распознающие эпитоп из цитруллинированных пептидов являются перекрестно-реактивными с Filaggrin. [12]
Дефект барьера, наблюдаемый у нулевых носителей филаггрина, также, по-видимому, приводит к повышенной восприимчивости к астме и обострениям. [13] [14] [15] Дефицит филаггрина является одной из главных генетических детерминант астмы в масштабе всего генома, наряду с обнаруженными вариантами, которые регулируют экспрессию ORMDL3. [16]
В раннем младенчестве пенетрантность мутаций филаггрина может увеличиваться при контакте с кошками в домашних условиях. [17]
Смотрите также
- Ихтиоз обыкновенный
- Список кожных заболеваний, вызванных мутациями кератинов
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000143631 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Маркова Н.Г., Мареков Л.Н., Чипев С.С., Ган С.К., Холостой В.В., Штайнерт П.М. (январь 1993 г.). «Профилаггрин является основным эпидермальным кальций-связывающим белком» . Молекулярная и клеточная биология . 13 (1): 613–25. DOI : 10,1128 / MCB.13.1.613 . PMC 358940 . PMID 8417356 .
- ^ Киприоту М., Хубер М., Холь Д. (сентябрь 2012 г.). «Комплекс эпидермальной дифференцировки человека: предшественники ороговевшей оболочки, белки S100 и семейство« слитых генов »» . Экспериментальная дерматология . 21 (9): 643–9. DOI : 10.1111 / j.1600-0625.2012.01472.x . PMID 22507538 . S2CID 5435031 .
- ^ а б Ovaere P, Lippens S, Vandenabeele P, Declercq W. (сентябрь 2009 г.). «Новые роли каскадов сериновых протеаз в эпидермисе». Направления биохимических наук . 34 (9): 453–63. DOI : 10.1016 / j.tibs.2009.08.001 . PMID 19726197 .
- ^ Harding CR, Scott IR (ноябрь 1983 г.). «Богатые гистидином белки (филаггрины): структурная и функциональная гетерогенность во время дифференцировки эпидермиса». Журнал молекулярной биологии . 170 (3): 651–73. DOI : 10.1016 / s0022-2836 (83) 80126-0 . PMID 6195345 .
- ^ Jungersted JM, Scheer H, Mempel M, Baurecht H, Cifuentes L, Høgh JK, Hellgren LI, Jemec GB, Agner T, Weidinger S (июль 2010 г.). «Липиды рогового слоя, функция кожного барьера и мутации филаггрина у пациентов с атопической экземой». Аллергия . 65 (7): 911–8. DOI : 10.1111 / j.1398-9995.2010.02326.x . PMID 20132155 . S2CID 24679127 .
- ^ Fluhr JW, Elias PM, Man MQ, Hupe M, Selden C, Sundberg JP, Tschachler E, Eckhart L, Mauro TM, Feingold KR (август 2010). «Важен ли путь филагрин-гистидин-урокановая кислота для подкисления рогового слоя?» . Журнал следственной дерматологии . 130 (8): 2141–4. DOI : 10.1038 / jid.2010.74 . PMC 4548931 . PMID 20376063 .
- ^ а б Палмер К.Н., Ирвин А.Д., Террон-Квятковски А., Чжао Ю., Ляо Х., Ли С.П., Гоуди Д.Р., Сандиландс А., Кэмпбелл Л.Е., Смит Ф.Дж., О'Реган Г.М., Уотсон Р.М., Сесил Д.Э., Бейл С.Дж., Комптон Дж.Г., ДиДжиованна JJ, Fleckman P, Lewis-Jones S, Arseculeratne G, Sergeant A, Munro CS, El Houate B, McElreavey K, Halkjaer LB, Bisgaard H, Mukhopadhyay S, McLean WH (апрель 2006 г.). «Общие варианты с потерей функции белка эпидермального барьера филаггрина являются основным предрасполагающим фактором для атопического дерматита». Генетика природы . 38 (4): 441–6. DOI : 10.1038 / ng1767 . PMID 16550169 . S2CID 2500278 .
- ^ Weidinger S, Illig T, Baurecht H, Irvine AD, Rodriguez E, Diaz-Lacava A, Klopp N, Wagenpfeil S, Zhao Y, Liao H, Lee SP, Palmer CN, Jenneck C, Maintz L, Hagemann T, Behrendt H, Кольцо J, Nothen MM, McLean WH, Novak N (июль 2006 г.). «Вариации потери функции в гене филаггрина предрасполагают к атопическому дерматиту с аллергической сенсибилизацией». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 118 (1): 214–9. DOI : 10.1016 / j.jaci.2006.05.004 . PMID 16815158 .
- ^ Номура Т., Сандилэндс А., Акияма М., Ляо Х., Эванс А.Т., Сакаи К., Ота М., Сугиура Х., Ямамото К., Сато Х., Палмер С.Н., Смит Ф.Дж., Маклин У.Х., Симидзу Х. (февраль 2007 г.). «Уникальные мутации в гене филаггрина у японских пациентов с вульгарным ихтиозом и атопическим дерматитом». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 119 (2): 434–40. DOI : 10.1016 / j.jaci.2006.12.646 . PMID 17291859 .
- ^ Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van Venrooij WJ (январь 1998 г.). «Цитруллин является важным компонентом антигенных детерминант, распознаваемых аутоантителами, специфичными для ревматоидного артрита» . Журнал клинических исследований . 101 (1): 273–81. DOI : 10.1172 / JCI1316 . PMC 508564 . PMID 9421490 .
- ^ Басу К., Палмер С.Н., Липуорт Б.Дж., Маклин В.Х., Террон-Квятковски А., Чжао Ю., Ляо Х., Смит Ф.Дж., Митра А., Мукхопадхьяй С. (сентябрь 2008 г.). «Нулевые мутации филаггрина связаны с учащением обострений астмы у детей и молодых людей» (PDF) . Аллергия . 63 (9): 1211–7. DOI : 10.1111 / j.1398-9995.2008.01660.x . PMID 18307574 . S2CID 8105444 .
- ^ Палмер С.Н., Исмаил Т., Ли С.П., Террон-Квятковски А., Чжао Ю., Ляо Х., Смит Ф.Дж., Маклин У.Х., Мукхопадхьяй С. (июль 2007 г.). «Нулевые мутации филаггрина связаны с повышением тяжести астмы у детей и молодых людей». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 120 (1): 64–8. DOI : 10.1016 / j.jaci.2007.04.001 . PMID 17531295 .
- ^ Хендерсон Дж., Нортстоун К., Ли С.П., Ляо Х., Чжао Ю., Пембри М., Мукхопадхьяй С., Смит Г.Д., Палмер С.Н., Маклин У.Х., Ирвин А.Д. (апрель 2008 г.). «Бремя болезней, связанных с мутациями филаггрина: популяционное продольное когортное исследование». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 121 (4): 872–7.e9. DOI : 10.1016 / j.jaci.2008.01.026 . PMID 18325573 .
- ^ Тавендейл Р., Макгрегор Д. Ф., Мукхопадхьяй С., Палмер С. Н. (апрель 2008 г.). «Полиморфизм, контролирующий экспрессию ORMDL3, связан с астмой, которая плохо контролируется текущими лекарствами». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 121 (4): 860–3. DOI : 10.1016 / j.jaci.2008.01.015 . PMID 18395550 .
- ^ Бисгаард Х., Симпсон А., Палмер С.Н., Бённеликке К., Маклин И., Мукхопадхьяй С., Пиппер С.Б., Халкьяер Л.Б., Липворт Б., Хэнкинсон Дж., Вудкок А., Кустовик А. (июнь 2008 г.). «Взаимодействие генов с окружающей средой в начале экземы в младенчестве: мутации потери функции филаггрина, усиленные воздействием на новорожденных кошек» . PLOS Medicine . 5 (6): e131. DOI : 10.1371 / journal.pmed.0050131 . PMC 2504043 . PMID 18578563 .
Внешние ссылки
- Филаггрин в Национальной медицинской библиотеке США по предметным рубрикам по медицинским предметам (MeSH)