• лейкоцитарный гомеостаз • регуляция апоптоза процесса • дендритных дифференцировки клеток • дифференцировки клеток • миелоидной дифференцировки клеток - предшественников • положительное регулирование MAP киназной активности • фосфорилирование • трансмембранный белок рецептора тирозинкиназы сигнальный путь • общей пролиферации миелоидных клеток - предшественников • положительное регулирование фосфорилирования тирозина Белок STAT • клеточный ответ на цитокиновый стимул • положительная регуляция активности фосфатидилинозитол-3-киназы • фосфорилирование белка • дифференцировка про-В-клеток • клеточный ответ на глюкокортикоидный стимул • регенерация органов животных • ответ на азоторганическое соединение • позитивная регуляция пролиферации клеток • пролиферация лимфоцитов • аутофосфорилирование • позитивная регуляция передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназой • фосфорилирование пептидил-тирозина • дифференцировка В-клеток • положительное регулирование MAPK каскада • фактор роста эндотелия сосудов сигнального пути • цитокин-опосредованного сигнального пути • гемопоэз • Каскад MAPK • процесс биосинтеза фосфатидилинозит-3-фосфата • негативная регуляция передачи сигнала • вирусный процесс GO: 0022415 • негативная регуляция апоптотического процесса • позитивная регуляция каскада ERK1 и ERK2 • дифференцировка гемопоэтических клеток-предшественников • дифференцировка лейкоцитов • дифференцировка лимфоцитов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
2322
14255
Ансамбль
ENSG00000122025
ENSMUSG00000042817
UniProt
P36888
Q00342
RefSeq (мРНК)
NM_004119
NM_010229
RefSeq (белок)
NP_004110
NP_034359
Расположение (UCSC)
Chr 13:28 - 28,1 Мб
Chr 5: 147.33 - 147,4 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Кластер дифференцирующего антигена 135 ( CD135 ), также известный как fms, такой как тирозинкиназа 3 ( FLT-3 ), тирозинкиназа рецепторного типа FLT3 или киназа-2 печени плода (Flk2), представляет собой белок, который у человека кодируется Ген FLT3 . FLT3 представляет собой рецептор цитокинов, который принадлежит к классу рецепторов тирозинкиназ III. CD135 является рецептором цитокинового лиганда Flt3 (FLT3L).
Он экспрессируется на поверхности многих гематопоэтических клеток-предшественников. Передача сигналов FLT3 важна для нормального развития гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников.
Ген FLT3 - один из наиболее часто мутирующих генов при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). [5] Высокие уровни FLT3 дикого типа были зарегистрированы для бластных клеток некоторых пациентов с AML без мутаций FLT3. Эти высокие уровни могут быть связаны с худшим прогнозом.
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
2 Функция
3 Клиническое значение
3.1 Маркер клеточной поверхности
3.2 Роль в развитии рака
3.3 Ингибиторы FLT3
4 См. Также
5 ссылки
6 Дальнейшее чтение
7 Внешние ссылки
Структура [ править ]
FLT3 состоит из пяти внеклеточных иммуноглобулиноподобных доменов , внеклеточного домена, трансмембранного домена, юкстамембранного домена и тирозинкиназного домена, состоящего из 2 долей, соединенных вставкой тирозинкиназы. Цитоплазматический FLT3 подвергается гликозилированию , что способствует локализации рецептора на мембране. [6]
Функция [ править ]
CD135 представляет собой рецепторную тирозинкиназу класса III . Когда этот рецептор связывается с FLT3L, образуется тройной комплекс, в котором две молекулы FLT3 соединяются одним (гомодимерным) FLT3L. [7] Образование такого комплекса сближает два внутриклеточных домена друг с другом, вызывая начальное трансфосфорилирование каждого киназного домена. Это начальное событие фосфорилирования дополнительно активирует внутреннюю активность тирозинкиназы, которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует молекулы передачи сигнала, которые распространяют сигнал в клетке. Передача сигналов через CD135 играет роль в выживании, пролиферации и дифференцировке клеток. CD135 важен для развития лимфоцитов ( В-клеток и Т-клеток ).
Два цитокина, которые снижают активность FLT3 (& блокируют индуцированную FLT3 гематопоэтическую активность):
TNF-альфа ( фактор некроза опухоли-альфа )
TGF-бета ( трансформирующий фактор роста бета )
В частности, TGF-бета снижает уровни белка FLT3 и обращает вызванное FLT3L уменьшение времени, которое гемопоэтические предшественники проводят в G1-фазе клеточного цикла. [6]
Клиническое значение [ править ]
Маркер клеточной поверхности [ править ]
Молекулы кластера дифференцировки (CD) представляют собой маркеры на поверхности клетки, распознаваемые конкретными наборами антител , которые используются для определения типа клетки, стадии дифференцировки и активности клетки. CD135 - важный маркер клеточной поверхности, используемый для идентификации определенных типов гематопоэтических (кроветворных) предшественников в костном мозге . В частности, мультипотентные предшественники (MPP) и общие лимфоидные предшественники (CLP) экспрессируют высокие поверхностные уровни CD135. Таким образом, этот маркер используется для дифференциации гемопоэтических стволовых клеток (HSC), которые являются CD135-отрицательными, от MPP, которые являются CD135-положительными. [ необходима цитата ] (см.Лимфопоэз # Маркировка лимфопоэза )
Роль в раке [ править ]
CD135 является протоонкогеном , а это означает, что мутации этого белка могут привести к раку. [8] Мутации рецептора FLT3 могут привести к развитию лейкемии , рака кроветворных предшественников костного мозга. Внутренние тандемные дупликации FLT3 (FLT3-ITD) являются наиболее частыми мутациями, связанными с острым миелогенным лейкозом (AML), и являются прогностическим индикатором, связанным с неблагоприятным исходом заболевания.
Ингибиторы FLT3 [ править ]
Гильтеритиниб , двойной ингибитор тирозинкиназы FLT3 -AXL [9] , завершил фазу 3 исследования рецидивирующего / рефрактерного острого миелоидного лейкоза у пациентов с мутациями FLT3 ITD или TKD. [10] В 2017 году гильтеритиниб получил статус орфанного препарата FDA для лечения ОМЛ. [11] В ноябре 2018 года FDA одобрило гильтеритиниб для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (AML) с мутацией FLT3, обнаруженной с помощью теста, одобренного FDA.
Квизартиниб (AC220) был протестирован в ходе клинических испытаний II фазы на пациентах с ОМЛ с мутациями FLT3. [12] [13]для рефрактерного ОМЛ - особенно у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток. [14]
Мидостаурин был одобрен FDA в апреле 2017 года для лечения взрослых пациентов с недавно диагностированным ОМЛ, положительных на онкогенный FLT3, в сочетании с химиотерапией. [15] Препарат одобрен для использования с сопутствующей диагностикой, тестом на мутацию LeukoStrat CDx FLT3, который используется для обнаружения мутации FLT3 у пациентов с ОМЛ.
Сообщалось, что сорафениб проявляет значительную активность в отношении Flt3-ITD-положительного острого миелогенного лейкоза . [16] [17]
Сунитиниб также подавляет Flt3.
Лестауртиниб проходит клинические испытания.
В статье, опубликованной в журнале Nature в апреле 2012 года, изучались пациенты, у которых развилась устойчивость к ингибиторам FLT3, были обнаружены определенные участки ДНК, способствующие этой устойчивости, и выделены возможности для будущей разработки ингибиторов, которые могли бы учитывать мутации, вызывающие устойчивость, для более эффективного лечения. [18]
См. Также [ править ]
Кластер дифференциации
рецептор цитокина
рецепторная тирозинкиназа
тирозинкиназа
онкоген
кроветворение
Лимфопоэз # Маркировка лимфопоэза
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000122025 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042817 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
↑ Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito Х, Уэда Р., Оно Р., Наое Т. (апрель 2001 г.). «Активирующая мутация D835 в петле активации FLT3 при гематологических злокачественных новообразованиях человека» . Кровь . 97 (8): 2434–9. DOI : 10.1182 / blood.V97.8.2434 . PMID 11290608 .
^ a b «Сигнализация FLT3» . Путь Центральный . SABiosciences. Архивировано из оригинала на 2017-11-11 . Проверено 18 декабря 2012 .
^ Verstraete K, Vandriessche G, Januar M, Elegheert J, Шкуматов А.В., Desfosses A, Van Craenenbroeck K, Svergun DI, Gutsche I, Vergauwen B, Savvides SN (февраль 2011 г.). «Структурные сведения о внеклеточной сборке гематопоэтического сигнального комплекса Flt3» . Кровь . 118 (1): 60–68. DOI : 10.1182 / кровь-2011-01-329532 . PMID 21389326 .
^ Huret JL. «FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3)» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Университетская клиника Пуатье.
Перейти ↑ Chew S, Mackey MC, Jabbour E (2020). «Гильтеритиниб в лечении рецидивирующего и рефрактерного острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3» . Обзор. Терапевтические достижения в гематологии . 11 : 2040620720930614. дои : 10,1177 / 2040620720930614 . PMC 7271272 . PMID 32547718 .
^ Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S и др. (Октябрь 2019 г.). «FLT3-Mutated AML» . Медицинский журнал Новой Англии . 381 (18): 1728–1740. DOI : 10.1056 / NEJMoa1902688 . PMID 31665578 .
^ «Гильтеритиниб предоставил статус орфанного препарата для лечения острого миелоидного лейкоза» . 20 июля 2017.
^ Номер клинического испытания NCT00989261 "Исследование эффективности AC220 для лечения острого миелоидного лейкоза (AML)" на ClinicalTrials.gov
^ Флетчер л, Джоши СК, Traer Е (2020). «Профиль хизартиниба для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим / рефрактерным FLT3-ITD-положительным острым миелоидным лейкозом: доказательства на сегодняшний день» . Обзор. Лечение рака и исследования . 12 : 151–163. DOI : 10.2147 / CMAR.S196568 . PMC 6955578 . PMID 32021432 .
^ Офис комиссара. «Сообщения для прессы - FDA одобряет новое комбинированное лечение острого миелоидного лейкоза» . www.fda.gov . Проверено 4 мая 2017 .
^ Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A, Eilers M, Enghofer E, Neubauer A, Burchert A (июнь 2009 г.). «Сострадательное использование сорафениба при FLT3-ITD-положительном остром миелоидном лейкозе: устойчивый регресс до и после трансплантации аллогенных стволовых клеток». Кровь . 113 (26): 6567–71. DOI : 10.1182 / кровь-2009-03-208298 . PMID 19389879 .
↑ Zhang W, Konopleva M, Shi YX, McQueen T, Harris D, Ling X, Estrov Z, Quintás-Cardama A, Small D, Cortes J, Andreeff M (февраль 2008 г.). «Мутант FLT3: прямая мишень сорафениба при остром миелолейкозе» . J. Natl. Cancer Inst . 100 (3): 184–98. DOI : 10,1093 / JNCI / djm328 . PMID 18230792 .
^ Смит CC, Ван Q, Чин CS, Салерно S, Дэймон LE, Левис MJ, и др. (Апрель 2012 г.). «Валидация мутаций ITD в FLT3 в качестве терапевтической мишени при остром миелоидном лейкозе человека» . Природа . 485 (7397): 260–3. Bibcode : 2012Natur.485..260S . DOI : 10.1038 / nature11016 . PMC 3390926 . PMID 22504184 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Кази Ю, Рённстранд Л. (2019). «FMS-подобная тирозинкиназа 3 / FLT3: от фундаментальной науки к клиническим последствиям» . Физиология Ред . 99 (3): 1433–1466. DOI : 10.1152 / Physrev.00029.2018 . PMID 31066629 .
Рейли Дж. Т. (2003). «FLT3 и его роль в патогенезе острого миелоидного лейкоза». Лейк. Лимфома . 44 (1): 1–7. DOI : 10.1080 / 1042819021000040233 . PMID 12691136 . S2CID 28533250 .
Коттаридис П.Д., Гейл Р.Э., Линч, округ Колумбия (2003). «Прогностические последствия наличия мутации FLT3 у пациентов с острым миелоидным лейкозом». Лейк. Лимфома . 44 (6): 905–13. DOI : 10.1080 / 1042819031000067503 . PMID 12854887 . S2CID 44447515 .
Гиллиланд Д.Г. (2004). «FLT3-активирующие мутации при остром промиелоцитарном лейкозе: обоснование адаптированной к риску терапии ингибиторами FLT3». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология . 16 (3): 409–17. DOI : 10.1016 / S1521-6926 (03) 00063-X . PMID 12935959 .
Дрекслер Х.Г., Квентмайер Х. (2005). «FLT3: рецептор и лиганд». Факторы роста . 22 (2): 71–3. DOI : 10.1080 / 08977190410001700989 . PMID 15253381 . S2CID 86614476 .
Наое Т., Киёи Х (2005). «Нормальный и онкогенный FLT3». Клетка. Мол. Life Sci. 61 (23): 2932–8. DOI : 10.1007 / s00018-004-4274-х . PMID 15583855 .
Штернберг DW, Licht JD (2005). «Терапевтическое вмешательство при лейкозах, которые экспрессируют активированную fms-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3): возможности и проблемы». Curr. Opin. Гематол . 12 (1): 7–13. DOI : 10.1097 / 01.moh.0000147891.06584.d7 . PMID 15604885 . S2CID 1590938 .
Маркучи Дж., Мрозек К., Bloomfield CD (2005). «Молекулярная гетерогенность и прогностические биомаркеры у взрослых с острым миелоидным лейкозом и нормальной цитогенетикой». Curr. Opin. Гематол . 12 (1): 68–75. DOI : 10.1097 / 01.moh.0000149608.29685.d1 . PMID 15604894 . S2CID 6183391 .
Маркович А., Маккензи К.Л., Лок РБ (2005). «FLT-3: новый подход в понимании острого лейкоза». Int. J. Biochem. Cell Biol. 37 (6): 1168–72. DOI : 10.1016 / j.biocel.2004.12.005 . PMID 15778081 .
Parcells BW, Ikeda AK, Simms-Waldrip T, et al. (2007). «FMS-подобная тирозинкиназа 3 при нормальном кроветворении и остром миелоидном лейкозе» . Стволовые клетки . 24 (5): 1174–84. DOI : 10.1634 / стволовые клетки.2005-0519 . PMID 16410383 .
Стаббс М.С., Армстронг С.А. (2007). «FLT3 как терапевтическая мишень при остром лейкозе у детей». Текущие цели в отношении лекарств . 8 (6): 703–14. DOI : 10,2174 / 138945007780830782 . PMID 17584026 .
Внешние ссылки [ править ]
Антиген CD135 + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Расположение генома человека FLT3 и страница сведений о гене FLT3 в браузере генома UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P36888 (тирозин-протеинкиназа рецепторного типа FLT3) в PDBe-KB .
vтеБелки : кластеры дифференцировки (см. Также список человеческих кластеров дифференциации )
1–50
CD1
ac
1А
1B
1D
1E
CD2
CD3
γ
δ
ε
CD4
CD5
CD6
CD7
CD8
а
CD9
CD10
CD11
а
б
c
d
CD13
CD14
CD15
CD16
А
B
CD18
CD19
CD20
CD21
CD22
CD23
CD24
CD25
CD26
CD27
CD28
CD29
CD30
CD31
CD32
А
B
CD33
CD34
CD35
CD36
CD37
CD38
CD39
CD40
CD41
CD42
а
б
c
d
CD43
CD44
CD45
CD46
CD47
CD48
CD49
а
б
c
d
е
ж
CD50
51–100
CD51
CD52
CD53
CD54
CD55
CD56
CD57
CD58
CD59
CD61
CD62
E
L
п
CD63
CD64
А
B
C
CD66
а
б
c
d
е
ж
CD68
CD69
CD70
CD71
CD72
CD73
CD74
CD78
CD79
а
б
CD80
CD81
CD82
CD83
CD84
CD85
а
d
е
час
j
k
CD86
CD87
CD88
CD89
CD90
CD91 - CD92
CD93
CD94
CD95
CD96
CD97
CD98
CD99
CD100
101–150
CD101
CD102
CD103
CD104
CD105
CD106
CD107
а
б
CD108
CD109
CD110
CD111
CD112
CD113
CD114
CD115
CD116
CD117
CD118
CD119
CD120
а
б
CD121
а
б
CD122
CD123
CD124
CD125
CD126
CD127
CD129
CD130
CD131
CD132
CD133
CD134
CD135
CD136
CD137
CD138
CD140b
CD141
CD142
CD143
CD144
CD146
CD147
CD148
CD150
151–200
CD151
CD152
CD153
CD154
CD155
CD156
а
б
c
CD157
CD158 ( а
d
е
я
л )
CD159
а
c
CD160
CD161
CD162
CD163
CD164
CD166
CD167
а
б
CD168
CD169
CD170
CD171
CD172
а
б
грамм
CD174
CD177
CD178
CD179
а
б
CD180
CD181
CD182
CD183
CD184
CD185
CD186
CD191
CD192
CD193
CD194
CD195
CD196
CD197
CDw198
CDw199
CD200
201–250
CD201
CD202b
CD204
CD205
CD206
CD207
CD208
CD209
CDw210
а
б
CD212
CD213a
1
2
CD217
CD218 ( а
б )
CD220
CD221
CD222
CD223
CD224
CD225
CD226
CD227
CD228
CD229
CD230
CD233
CD234
CD235
а
б
CD236
CD238
CD239
CD240CE
CD240D
CD241
CD243
CD244
CD246
CD247 - CD248
CD249
251–300
CD252
CD253
CD254
CD256
CD257
CD258
CD261
CD262
CD263
CD264
CD265
CD266
CD267
CD268
CD269
CD271
CD272
CD273
CD274
CD275
CD276
CD278
CD279
CD280
CD281
CD282
CD283
CD284
CD286
CD288
CD289
CD290
CD292
CDw293
CD294
CD295
CD297
CD298
CD299
301–350
CD300A
CD301
CD302
CD303
CD304
CD305
CD306
CD307
CD309
CD312
CD314
CD315
CD316
CD317
CD318
CD320
CD321
CD322
CD324
CD325
CD326
CD328
CD329
CD331
CD332
CD333
CD334
CD335
CD336
CD337
CD338
CD339
CD340
CD344
CD349
CD350
vтеНовообразование : гены-супрессоры опухолей / белки и онкогены / протоонкогены