Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для коробки для кремниевых пластин см. FOUP .

FOSB
Идентификаторы
ПсевдонимыFOSB , AP-1, G0S3, GOS3, GOSB, FosB, ΔFosB, протоонкоген FosB, субъединица фактора транскрипции AP-1
Внешние идентификаторыOMIM: 164772 MGI: 95575 HomoloGene: 31403 GeneCards: FOSB
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человека) [1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение FOSB
Геномное расположение FOSB
Группа19q13.32Начинать45 467 995 п.н. [1]
Конец45 475 179 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Хромосома 7 (мышь)
Chr.Хромосома 7 (мышь) [2]
Хромосома 7 (мышь)
Геномное расположение FOSB
Геномное расположение FOSB
Группа7 A3 | 7 9,56 смНачинать19 302 696 п.н. [2]
Конец19 310 051 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE FOSB 202768 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• Связывание ДНК • Связывание ДНК, специфичное
для последовательности
• GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции
• GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 ДНК-связывающий активатора транскрипции , активность РНК - полимеразы II , специфичные
• транскрипционный фактор связывания
• двухцепочечной ДНК - связывающий
• GO: 0000980 РНК - полимераза область ДНК последовательности специфических II цис-регуляторных связывания
• GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции, специфическая к РНК-полимеразе II
Сотовый компонент• внутриклеточная мембраносвязанная органелла
• ядро клетки
• нуклеоплазма
Биологический процесс• клеточный ответ на ион кальция
• регуляция транскрипции по шаблону ДНК
• регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• ответ на прогестерон
• беременность у женщин
• ответ на кортикостерон
• ответ на механический стимул
• негативная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• транскрипция с промотора РНК-полимеразы II
• ответ на морфин
• клеточный ответ на гормональный стимул
• ответ на цАМФ
• ответ на лекарство
• положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2354

14282

Ансамбль

ENSG00000125740

ENSMUSG00000003545

UniProt

P53539

P13346

RefSeq (мРНК)

NM_001114171
NM_006732

NM_008036
NM_001347586

RefSeq (белок)

NP_001107643
NP_006723

NP_001334515
NP_032062

Расположение (UCSC)Chr 19: 45.47 - 45.48 МбChr 7: 19.3 - 19.31 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок fosB , также известный как FosB и G0 / G1 переключатель регулирующий белок 3 (G0S3), представляет собой белок , который у человека кодируется мышиной остеосаркомы вирусного онкогена гомолога B Fbj ( FOSB ) гена . [5] [6] [7]

Семейство генов FOS состоит из четырех членов: FOS , FOSB , FOSL1 и FOSL2 . Эти гены кодируют белки лейциновой молнии, которые могут димеризоваться с белками семейства JUN (например, c-Jun , JunD ), тем самым образуя комплекс факторов транскрипции AP-1 . По существу, белки FOS используются как регуляторы пролиферации, дифференцировки и трансформации клеток. [5] FosB и его усеченный сплайсинга варианты , ΔFosB и дополнительно усечены Δ2ΔFosB , все вовлечены востеосклероз , хотя Δ2ΔFosB лишен известного домена трансактивации, что , в свою очередь, не позволяет ему влиять на транскрипцию через комплекс AP-1. [8]

ΔFosB сплайс вариант был идентифицирован как играющий центральную, решающую ( необходимое и достаточное ) [9] [10] роль в развитии и поддержании наркомании . [9] [11] [12] Сверхэкспрессия ΔFosB (т. Е. Аномально и чрезмерно высокий уровень экспрессии ΔFosB, который вызывает выраженный фенотип, связанный с генами ) запускает развитие связанной с зависимостью нейропластичности во всей системе вознаграждения и вызывает поведенческий фенотип, который характерен для зависимости.[9] [12] [13] ΔFosB отличается от полной длины FosB и дополнительно усеченного Δ2ΔFosB в его способности производить эти эффекты,как только accumbal ΔFosB избыточная экспрессия ассоциируется с патологическими ответами на лекарственные средства. [14]

DeltaFosB [ править ]

DeltaFosB  - более обычно записывается в виде ΔFosB  - это усеченный сплайс вариант из FOSB гена. [15] ΔFosB считается критическим фактором в развитии практически всех форм поведенческой и наркотической зависимости . [10] [11] [16] В системе вознаграждения мозга это связано с изменениями в ряде других генных продуктов, таких как CREB и сиртуины . [17] [18] [19] В организме ΔFosB регулирует связывание мезенхимальных клеток-предшественников с адипоцитами.или происхождение остеобластов . [20]

В прилежащем ядре ΔFosB действует как «устойчивый молекулярный переключатель» и «главный управляющий белок» в развитии зависимости . [9] [21] [22] Другими словами, однажды «включенный» (достаточно сверхэкспрессированный) ΔFosB запускает серию событий транскрипции, которые в конечном итоге вызывают аддиктивное состояние (т. Е. Компульсивное стремление к вознаграждению с использованием определенного стимула); это состояние сохраняется в течение месяцев после прекращения употребления наркотиков из-за аномального и исключительно длительного периода полужизни изоформ ΔFosB. [9] [21] [22] Экспрессия ΔFosB в прилежащем ядре D1-типа в средних шиповатых нейронахпрямо и положительно регулирует самостоятельное введение лекарств и поощряет сенсибилизацию через положительное подкрепление , снижая при этом чувствительность к отвращению . [9] [12] Основываясь на накопленных доказательствах, в медицинском обзоре, проведенном в конце 2014 года, утверждалось, что накопленная экспрессия ΔFosB может использоваться в качестве биомаркера зависимости и что степень индукции накопительной ΔFosB лекарственным средством является показателем того, насколько она вызывает привыкание. другим. [9]

Роль в зависимости [ править ]

Глоссарий по наркомании и зависимости [12] [23] [24] [25]
  • наркомания - биопсихосоциальное расстройство, характеризующееся постоянным употреблением наркотиков (включая алкоголь), несмотря на значительный вред и неблагоприятные последствия
  • аддиктивное поведение - поведение, которое одновременно поощряет и подкрепляет
  • наркотик, вызывающий привыкание - препарат, который одновременно вознаграждает и укрепляет
  • зависимость - адаптивное состояние, связанное с абстинентным синдромом после прекращения многократного воздействия раздражителя (например, приема лекарств)
  • сенсибилизация к лекарствам или обратная толерантность - нарастающий эффект лекарственного средства в результате повторного введения в данной дозе
  • абстиненция - симптомы, возникающие после прекращения повторного употребления наркотиков
  • физическая зависимость - зависимость, которая включает стойкие физико- соматические симптомы отмены (например, усталость и алкогольный делирий )
  • психологическая зависимость - зависимость, которая включает эмоционально-мотивационные симптомы отмены (например, дисфорию и ангедонию )
  • подкрепляющие стимулы - стимулы, которые увеличивают вероятность повторения сочетанного с ними поведения
  • Вознаграждающие стимулы - стимулы, которые мозг интерпретирует как положительные и желательные или как нечто, к чему нужно приблизиться
  • сенсибилизация - усиленный ответ на раздражитель в результате многократного воздействия на него
  • расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ - состояние, при котором употребление психоактивных веществ приводит к клинически и функционально значимым нарушениям или стрессу
  • толерантность - уменьшение эффекта препарата в результате повторного приема в данной дозе
  • v
  • т
  • е

Хроническое употребление наркотиков вызывает изменения в экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции , которые возникают через транскрипционные и эпигенетические механизмы. [10] [32] [33] Наиболее важными факторами транскрипции , вызывающими эти изменения, являются ΔFosB, белок, связывающий элемент ответа на циклический аденозинмонофосфат ( цАМФ ) ( CREB ), и ядерный фактор каппа B ( NF-κB ). [10] ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом в зависимости от зависимости, поскольку избыточная экспрессия ΔFosB в D1-типе средние колючие нейроны в прилежащем ядре является необходимым и достаточным для многих нейронной адаптации и поведенческих эффектов (например, выражение в зависимости от увеличения наркотиков самоуправления и награды сенсибилизации ) видела в наркомании. [9] [10] [12] Сверхэкспрессия ΔFosB связана с зависимостью от алкоголя (этанола) , каннабиноидов , кокаина , метилфенидата , никотина , опиоидов , фенциклидина , пропофола и замещенных амфетаминов., среди прочего. [9] [10] [32] [34] [35] ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , гистон-метилтрансфераза , противостоят функции ΔFosB и ингибируют увеличение его экспрессии. [10] [12] [36] Повышение экспрессии ΔJunD ядра прилежащего ядра (посредством передачи гена, опосредованной вирусным вектором ) или экспрессии G9a (с помощью фармакологических средств) снижает или даже при большом увеличении может даже блокировать многие нейронные и поведенческие изменения наблюдается при хроническом злоупотреблении наркотиками (т. е. изменениях, опосредованных ΔFosB). [13] [10] Подавление c-Fos с помощью ΔFosB, которое, следовательно, дополнительно индуцирует экспрессию ΔFosB, формирует петлю положительной обратной связи, которая служит для сохранения на неопределенное время состояния зависимости.

ΔFosB также играет важную роль в регулировании поведенческих реакций на естественные награды , такие как вкусная еда, секс и упражнения. [10] [16] Естественные вознаграждения, подобные наркотикам, вызывающим злоупотребление, вызывают экспрессию гена ΔFosB в прилежащем ядре, и хроническое получение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому состоянию привыкания из-за сверхэкспрессии ΔFosB. [10] [11] [16] Следовательно, ΔFosB также является ключевым механизмом, участвующим в пристрастиях к естественным вознаграждениям (т.е. поведенческих пристрастиях); [10] [11] [16] в частности, ΔFosB в прилежащем ядре имеет решающее значение для усиливающих эффектов сексуального вознаграждения.[16] Исследования взаимодействия между естественными и лекарственными вознаграждениями показывают, что дофаминергические психостимуляторы (например, амфетамин ) и сексуальное поведение действуют на аналогичные биомолекулярные механизмы, вызывая ΔFosB в прилежащем ядре, и обладают двунаправленнымиэффектами перекрестной сенсибилизации с вознаграждением [примечание 1], которые являются опосредовано через ΔFosB. [11] [37] Этот феномен примечателен тем, что у людей синдром дисрегуляции дофамина , характеризующийся вызванным наркотиками компульсивным вовлечением в естественные награды (в частности, сексуальная активность, покупки и азартные игры), также наблюдался у некоторых людей, принимавших дофаминергические препараты. [11]

Ингибиторы ΔFosB (лекарства или методы лечения, которые препятствуют его действию или снижают его экспрессию) могут быть эффективным средством лечения зависимости и аддиктивных расстройств. [38] Текущие медицинские обзоры исследований с участием лабораторных животных выявили препарат класса I ингибиторы гистондеацетилазы [примечание 2], который косвенно подавляет функцию и дополнительно увеличивает экспрессию прилежащего ΔFosB, индуцируя экспрессию G9a в прилежащем ядре после длительное использование. [13] [36] [39] [40] Эти обзоры и последующие предварительные данные о пероральном или внутрибрюшинном введении натриевой солимасляная кислота или другие ингибиторы HDAC класса I в течение длительного периода времени указывают на то, что эти препараты обладают эффективностью в снижении аддиктивного поведения у лабораторных животных [примечание 3] , у которых развилось пристрастие к этанолу, психостимуляторам (например, амфетамину и кокаину), никотину и опиатам; [36] [40] [41] [42] однако, по состоянию на август 2015 года , было проведено несколько клинических испытаний с участием людей-наркоманов и любых ингибиторов HDAC класса I для проверки эффективности лечения у людей или определения оптимального режима дозирования. [примечание 4]

Пластичность кокаиновой зависимости [ править ]

Смотрите также: Эпигенетика кокаиновой зависимости

Было обнаружено, что уровни ΔFosB повышаются при употреблении кокаина. [44] Каждая последующая доза кокаина продолжает увеличивать уровень ΔFosB без ограничения толерантности. [ цитата необходима ] Повышенные уровни ΔFosB приводят к увеличению уровней нейротрофического фактора головного мозга ( BDNF ), что, в свою очередь, увеличивает количество дендритных ветвей и шипов, присутствующих на нейронах, связанных с прилежащим ядром и областями префронтальной коры головного мозга. Это изменение может быть выявлено довольно быстро и может сохраняться через несколько недель после приема последней дозы препарата.

Трансгенные мыши, демонстрирующие индуцируемую экспрессию ΔFosB, прежде всего в прилежащем ядре и спинном полосатом теле, демонстрируют сенсибилизированные поведенческие реакции на кокаин. [45] Они самостоятельно вводят кокаин в более низких дозах, чем в контрольной группе , [46], но имеют большую вероятность рецидива при отказе от приема препарата. [22] [46] ΔFosB увеличивает экспрессию субъединицы рецептора AMPA GluR2 [45], а также снижает экспрессию динорфина , тем самым повышая чувствительность к вознаграждению. [22]

Нейронные и поведенческие эффекты проверенных мишеней транскрипции ΔFosB [9] [17]
Целевой
ген		Целевое
выражение		Нейронные эффектыПоведенческие эффекты
c-Fos↓Молекулярный переключатель, обеспечивающий постоянную
индукцию ΔFosB [примечание 5]		-
динорфин↓
[примечание 6]		 • Подавление петли обратной связи κ-опиоидов • Снижение самозатухающей реакции на наркотики.
NF-κB↑ • Расширение дендритных процессов Nacc
 • Воспалительная реакция NF-κB в NAcc
 • Воспалительная реакция NF-κB в CP
 • Повышена награда наркотиков
 • Увеличение награда наркотиков
 • Опорно - двигательный сенсибилизация
GluR2↑ • Пониженная чувствительность к глутамату. • Повышенное вознаграждение за лекарства
Cdk5↑ • Фосфорилирование синаптического белка GluR1
 • Расширение дендритных отростков NAcc		 • Снижение награды за лекарство
(чистый эффект)

Резюме пластичности, связанной с зависимостью [ править ]

Форма нейропластичности
или поведенческой пластичности		Тип подкрепленияИсточники
ОпиатыПсихостимуляторыПища с высоким содержанием жира или сахараПоловой актФизические упражнения (аэробика)Обогащение окружающей среды
Экспрессия ΔFosB в MSN D1-типа
прилежащего ядра 		↑↑↑↑↑↑[11]
Поведенческая пластичность
Эскалация приемададада[11]
Перекрестная сенсибилизация с помощью психостимуляторов
даНепригодныйдадаОслабленныйОслабленный[11]
Самостоятельное введение психостимуляторов
↑↑↓↓↓[11]
Психостимулятор с
условным предпочтением места		↑↑↓↑↓↑[11]
Восстановление поведения, связанного с поиском наркотиков↑↑↓↓[11]
Нейрохимическая пластичность
Фосфорилирование CREB
в прилежащем ядре		↓↓↓↓↓[11]
Сенсибилизированный дофаминовый ответ
в прилежащем ядре		НетдаНетда[11]
Измененная передача сигналов дофамина в полосатом теле ↓ DRD2 , ↑ DRD3↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3↑ DRD2↑ DRD2[11]
Измененная передача сигналов опиоидов в полосатом телеБез изменений или
↑ μ-опиоидных рецепторов		↑ μ-опиоидные рецепторы
↑ κ-опиоидные рецепторы		↑ μ-опиоидные рецепторы↑ μ-опиоидные рецепторыБез измененийБез изменений[11]
Изменения опиоидных пептидов полосатого тела↑ динорфин
Без изменений: энкефалин		↑ динорфин↓ энкефалин↑ динорфин↑ динорфин[11]
Мезокортиколимбическая синаптическая пластичность
Количество дендритов в прилежащем ядре↓↑↑[11]
Дендритный позвоночник плотность
в прилежащем ядре		↓↑↑[11]

Другие функции мозга [ править ]

Вирусная сверхэкспрессия ΔFosB в выходных нейронах нигростриатного дофаминового пути (то есть в нейронах со средними шипами в спинном полосатом теле ) индуцирует дискинезию, индуцированную леводопой, на животных моделях болезни Паркинсона . [47] [48] Дорсальный полосатый ΔFosB сверхэкспрессируется у грызунов и приматов с дискинезиями; [48] патологоанатомические исследования пациентов с болезнью Паркинсона, которые лечились леводопой , также выявили аналогичную гиперэкспрессию ΔFosB в дорсальном полосатом теле. [48] Леветирацетам , противоэпилептическое средство.препарат, как было показано, дозозависимо снижает индукцию экспрессии ΔFosB в дорсальном полосатом теле у крыс при совместном введении с леводопой; [48] трансдукция сигнала участвует в этом эффекте неизвестна. [48]

Экспрессия ΔFosB в оболочке прилежащего ядра увеличивает устойчивость к стрессу и вызывается в этой области острым воздействием стресса социального поражения . [49] [50] [51]

Было показано, что антипсихотические препараты также увеличивают ΔFosB, в частности в префронтальной коре . Было обнаружено, что это увеличение является одной из причин негативных побочных эффектов, которые вызывают такие лекарства. [52]

См. Также [ править ]

  • AP-1 (фактор транскрипции)

Примечания [ править ]

  1. ^ Проще говоря, это означает, что когда либо амфетамин, либо секс воспринимаются как «более привлекательные или желанные» из-за сенсибилизации за вознаграждение , этот эффект проявляется и в другом.
  2. ^ Ингибиторыферментов гистондеацетилазы I класса(HDAC) - это препараты, которые ингибируют четыре специфических гистон-модифицирующих фермента : HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 и HDAC8 . Большинство исследований на животных с ингибиторами HDAC проводилось с четырьмя препаратами: солями бутирата (в основном бутират натрия ), трихостатином А , вальпроевой кислотой и SAHA ; [39] [40] масляная кислота - это встречающаяся в природе короткоцепочечная жирная кислота человека, в то время как последние два соединения одобрены FDA.медицинские показания, не связанные с зависимостью.
  3. ^ В частности, длительное введение ингибитора HDAC класса I, по-видимому, снижает мотивацию животного к приобретению и употреблению вызывающего привыкание наркотика, не влияя на мотивацию животных для получения других наград (т. Е. Не вызывает мотивационной ангедонии ) и уменьшает количество препарат, который вводится самостоятельно, когда он легко доступен. [36] [40] [41]
  4. ^ Среди немногих клинических испытаний, в которых использовался ингибитор HDAC класса I, в одном использовался вальпроат для лечения метамфетаминовой зависимости. [43]
  5. ^ Другими словами, репрессия c-Fos позволяет ΔFosB накапливаться в средних шиповатых нейронах прилежащего ядра быстрее, потому что в этом состоянии он избирательно индуцируется. [12]
  6. ^ ΔFosB был причастен как к увеличению, так и к снижению экспрессии динорфина в различных исследованиях; [9] [17] эта запись в таблице отражает только уменьшение.
Легенда изображения
  1. ^
      Ионный канал
      G-белки и связанные рецепторы
      (Цвет текста) Факторы транскрипции

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000125740 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003545 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b «Ген Entrez: FOSB FBJ мышиный гомолог вирусного онкогена B остеосаркомы» .
  6. ^ Siderovski DP, Blum S, Forsdyke RE, Forsdyke DR (октябрь 1990). «Набор предполагаемых генов переключения G0 / G1 лимфоцитов человека включает гены, гомологичные генам, кодирующим цитокин грызунов и генам, кодирующим белок цинкового пальца». ДНК и клеточная биология . 9 (8): 579–87. DOI : 10.1089 / dna.1990.9.579 . PMID 1702972 . 
  7. ^ Мартин-Галлардо A, Маккомби WR, Гокейн JD, Фитцджеральд MG, Уоллес S, Ли BM, Lamerdin J, Trapp S, Келли JM, Лю LI (апрель 1992). «Автоматическое секвенирование ДНК и анализ 106 килобаз из хромосомы человека 19q13.3». Генетика природы . 1 (1): 34–9. DOI : 10.1038 / ng0492-34 . PMID 1301997 . S2CID 1986255 .  
  8. ^ Sabatakos G, Rowe GC, Kveiborg M, Wu M, Neff L, Chiusaroli R, Philbrick WM, Baron R (май 2008 г.). «Дважды усеченная изоформа FosB (Delta2DeltaFosB) индуцирует остеосклероз у трансгенных мышей и модулирует экспрессию и фосфорилирование Smads в остеобластах независимо от внутренней активности AP-1» . Журнал исследований костей и минералов . 23 (5): 584–95. DOI : 10,1359 / jbmr.080110 . PMC 2674536 . PMID 18433296 .  
  9. ^ a b c d e f g h i j k Ruffle JK (ноябрь 2014 г.). «Молекулярная нейробиология зависимости: что такое (Δ) FosB?». Американский журнал злоупотребления наркотиками и алкоголем . 40 (6): 428–37. DOI : 10.3109 / 00952990.2014.933840 . PMID 25083822 . S2CID 19157711 . ΔFosB как терапевтический биомаркер  

    Сильная корреляция между хроническим воздействием лекарств и ΔFosB открывает новые возможности для таргетной терапии при зависимости (118) и предлагает методы анализа их эффективности (119). За последние два десятилетия исследования продвинулись от выявления индукции ΔFosB к изучению его последующего действия (38). Вполне вероятно, что исследования ΔFosB перейдут в новую эру - использование ΔFosB в качестве биомаркера. Если обнаружение ΔFosB указывает на хроническое воздействие лекарственного средства (и, по крайней мере, частично отвечает за зависимость от вещества), то его мониторинг терапевтической эффективности в интервенционных исследованиях является подходящим биомаркером (рисунок 2). Здесь обсуждаются примеры терапевтических возможностей. ...

    Выводы
    ΔFosB является важным фактором транскрипции, участвующим в молекулярных и поведенческих механизмах привыкания после многократного воздействия наркотиков. Образование ΔFosB во многих областях мозга и молекулярный путь, ведущий к образованию комплексов АР-1, хорошо изучены. Установление функционального назначения ΔFosB позволило дополнительно определить некоторые ключевые аспекты его молекулярных каскадов, включая такие эффекторы, как GluR2 (87,88), Cdk5 (93) и NFkB (100). Более того, многие из этих выявленных молекулярных изменений теперь напрямую связаны со структурными, физиологическими и поведенческими изменениями, наблюдаемыми после хронического воздействия лекарств (60,95,97,102). Новые горизонты исследований молекулярной роли ΔFosB открыли эпигенетические исследования,а недавние достижения продемонстрировали роль ΔFosB, действующего на ДНК и гистоны, действительно как «молекулярный переключатель» (34). Благодаря нашему более глубокому пониманию ΔFosB при зависимости, появилась возможность оценивать вызывающий привыкание потенциал текущих лекарств (119), а также использовать его в качестве биомаркера для оценки эффективности терапевтических вмешательств (121, 122, 124). Некоторые из этих предложенных вмешательств имеют ограничения (125) или находятся в зачаточном состоянии (75). Однако есть надежда, что некоторые из этих предварительных результатов могут привести к инновационным методам лечения, которые так необходимы при зависимости.а также использовать его в качестве биомаркера для оценки эффективности терапевтических вмешательств (121, 122, 124). Некоторые из этих предложенных вмешательств имеют ограничения (125) или находятся в зачаточном состоянии (75). Однако есть надежда, что некоторые из этих предварительных результатов могут привести к инновационным методам лечения, которые так необходимы при зависимости.а также использовать его в качестве биомаркера для оценки эффективности терапевтических вмешательств (121, 122, 124). Некоторые из этих предложенных вмешательств имеют ограничения (125) или находятся в зачаточном состоянии (75). Однако есть надежда, что некоторые из этих предварительных результатов могут привести к инновационным методам лечения, которые так необходимы при зависимости.
  10. ^ a b c d e f g h i j k Робисон AJ, Nestler EJ (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости» . Обзоры природы. Неврология . 12 (11): 623–37. DOI : 10.1038 / nrn3111 . PMC 3272277 . PMID 21989194 .  ΔFosB был напрямую связан с несколькими зависимостями поведения ... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-отрицательного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой AP-1-опосредованной транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует их. ключевые эффекты воздействия наркотиков 14,22–24 . Это указывает на то, что ΔFosB необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием лекарств. ΔFosB также индуцируется в MSN NAc D1-типа при хроническом потреблении нескольких естественных наград, включая сахарозу, пищу с высоким содержанием жиров, секс, бег на колесах, что способствует этому потреблению 14,26–30 . Это означает, что ΔFosB участвует в регуляции естественного вознаграждения в нормальных условиях и, возможно, во время состояний, подобных патологическому привыканию.
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Olsen CM (декабрь 2011 г.). «Естественные награды, нейропластичность и немедикаментозные зависимости» . Нейрофармакология . 61 (7): 1109–22. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010 . PMC 3139704 . PMID 21459101 .  Перекрестная сенсибилизация также является двунаправленной, поскольку введение амфетамина в анамнезе способствует сексуальному поведению и усиливает связанное с этим повышение NAc DA ... Как описано для пищевого вознаграждения, сексуальный опыт также может привести к активации связанных с пластичностью сигнальных каскадов. Фактор транскрипции delta FosB увеличивается в NAc, PFC, дорсальном полосатом теле и VTA после повторяющегося сексуального поведения (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Это естественное увеличение delta FosB или вирусная сверхэкспрессия delta FosB внутри NAc модулирует половую активность, а блокада NAc delta FosB ослабляет это поведение (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Более того, вирусная сверхэкспрессия delta FosB усиливает обусловленное предпочтение места для окружающей среды в сочетании с сексуальным опытом (Hedges et al., 2009). ... У некоторых людейпроисходит переход от «нормального» к компульсивному вовлечению в естественные награды (например, еда или секс), состояние, которое некоторые называют поведенческой или немедикаментозной зависимостью (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). ... У людей роль дофаминовой передачи сигналов в процессах стимулирования-сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома дисрегуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется усилением (или навязчивым) вовлечением в немедикаментозное вознаграждение, например азартными играми, покупками или сексом, вызванным приемом лекарственных препаратов (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).роль дофаминовой передачи сигналов в процессах стимулирования-сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома дисрегуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется усилением (или компульсивным) вовлечением в немедикаментозное вознаграждение, например азартными играми, покупками или сексом (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).роль дофаминовой передачи сигналов в процессах стимулирования-сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома дисрегуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется усилением (или компульсивным) вовлечением в немедикаментозное вознаграждение, например азартными играми, покупками или сексом (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
    Таблица 1
  12. ^ Б с д е е г Нестлер EJ (декабрь 2013 г. ). «Клеточная основа памяти при зависимости» . Диалоги в клинической неврологии . 15 (4): 431–443. PMC 3898681 . PMID 24459410 .  Несмотря на важность многочисленных психосоциальных факторов, по своей сути наркомания включает в себя биологический процесс: способность многократного воздействия наркотика, вызываемого злоупотреблением, вызывать изменения в уязвимом мозге, которые вызывают компульсивный поиск и прием наркотиков, а также потерю контроля. над употреблением наркотиков, которые определяют состояние зависимости. ... Большое количество литературы продемонстрировало, что такая индукция ΔFosB в нейронах D1-типа [прилежащее ядро] увеличивает чувствительность животного к лекарству, а также увеличивает естественное вознаграждение и способствует самостоятельному введению лекарства, предположительно за счет процесса положительного подкрепления. Другой мишенью для ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при многократном воздействии лекарственного средства, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством чего ΔFosB селективно индуцируется в состоянии хронического лечения лекарственным средством. 41 год ... Более того, появляется все больше свидетельств того, что, несмотря на ряд генетических рисков зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительных периодов времени может превратить человека с относительно более низкой генетической нагрузкой в ​​наркомана.
  13. ^ a b c Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). «Эпигенетическая регуляция при наркозависимости». Анналы сельскохозяйственной и экологической медицины . 19 (3): 491–6. PMID 23020045 . По этим причинам ΔFosB считается первичным и причинным фактором транскрипции в создании новых нейронных связей в центре вознаграждения, префронтальной коре и других регионах лимбической системы. Это отражается в повышенном, стабильном и продолжительном уровне чувствительности к кокаину и другим наркотикам, а также в тенденции к рецидивам даже после длительных периодов воздержания. Эти недавно построенные сети функционируют очень эффективно с помощью новых путей, как только начинают принимать наркотики ... Таким образом, индукция экспрессии гена CDK5 происходит вместе с подавлением гена G9A, кодирующего диметилтрансферазу, действующую на гистон H3. Механизм обратной связи можно наблюдать в регуляции этих 2 решающих факторов, которые определяют адаптивный эпигенетический ответ на кокаин. Это зависит от того, ингибирует ли ΔFosB экспрессию гена G9a, т.е.Синтез H3K9me2, который, в свою очередь, ингибирует факторы транскрипции ΔFosB. По этой причине наблюдаемая гиперэкспрессия G9a, которая обеспечивает высокие уровни диметилированной формы гистона H3, устраняет эффекты нейрональной структуры и пластичности, вызванные кокаином, посредством этой обратной связи, которая блокирует транскрипцию ΔFosB.
  14. ^ Ohnishi Ю.Н., Ohnishi YH, Vialou В, музон Е, LaPlant Q, Ниси А, Нестлер Е.Ю. (январь 2015). «Функциональная роль N-концевого домена ΔFosB в ответ на стресс и злоупотребление наркотиками» . Неврология . 284 : 165–70. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2014.10.002 . PMC 4268105 . PMID 25313003 .  
  15. ^ Nakabeppu Y, Натанс D (февраль 1991). «Встречающаяся в природе усеченная форма FosB, которая ингибирует транскрипционную активность Fos / Jun». Cell . 64 (4): 751–9. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90504-R . PMID 1900040 . S2CID 23904956 .  
  16. ^ a b c d e Блюм К., Вернер Т., Карнес С., Карнес П., Бовиррат А., Джордано Дж., Оскар-Берман М., Голд М. (2012). «Секс, наркотики и рок-н-ролл: гипотеза общей мезолимбической активации как функция полиморфизма гена вознаграждения» . Журнал психоактивных препаратов . 44 (1): 38–55. DOI : 10.1080 / 02791072.2012.662112 . PMC 4040958 . PMID 22641964 .  
  17. ^ a b c Nestler EJ (октябрь 2008 г.). «Обзор. Транскрипционные механизмы зависимости: роль DeltaFosB» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 363 (1507): 3245–55. DOI : 10.1098 / rstb.2008.0067 . PMC 2607320 . PMID 18640924 .  Недавние данные показали, что ΔFosB также репрессирует ген c-fos, который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарственного средства на преимущественное накопление ΔFosB после хронического воздействия лекарственного средства - цитировалось ранее (Renthal и др. в печати). Механизм, ответственный за репрессию ΔFosB экспрессии c-fos, сложен и описан ниже. ...
    Примеры подтвержденных мишеней для ΔFosB в прилежащем ядре ... GluR2 ... динорфин ... Cdk5 ... NFκB ... c-Fos
    Таблица 3
  18. ^ Renthal W, Нестлер EJ (август 2008). «Эпигенетические механизмы в наркозависимости» . Тенденции молекулярной медицины . 14 (8): 341–50. DOI : 10.1016 / j.molmed.2008.06.004 . PMC 2753378 . PMID 18635399 .  
  19. ^ Ренталь В., Кумар А., Сяо Г., Уилкинсон М., Ковингтон Х. Э., Лабиринт I, Сикдер Д., Робисон А. Дж., ЛаПлант Q, Дитц Д. М., Руссо С. Дж., Виалоу В., Чакраварти С., Кодадек Т. Дж., Стек A, Каббадж М., Нестлер EJ (май 2009 г.). «Полногеномный анализ регуляции хроматина с помощью кокаина показывает роль сиртуинов» . Нейрон . 62 (3): 335–48. DOI : 10.1016 / j.neuron.2009.03.026 . PMC 2779727 . PMID 19447090 .  
  20. ^ Sabatakos G, Симс Н.А., Чен Дж, Аки К, КЭЛЗЛИ МБ, Amling М, Bouali Y, Mukhopadhyay К, Форд К, Нестлеру Е.Ю., барон Р (сентябрь 2000 г.). «Сверхэкспрессия фактора (ов) транскрипции DeltaFosB увеличивает образование костей и подавляет адипогенез». Природная медицина . 6 (9): 985–90. DOI : 10.1038 / 79683 . PMID 10973317 . S2CID 20302360 .  
  21. ^ a b c d e Робисон AJ, Nestler EJ (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости» . Обзоры природы Неврология . 12 (11): 623–637. DOI : 10.1038 / nrn3111 . PMC 3272277 . PMID 21989194 . ΔFosB служит одним из основных контрольных белков, регулирующих эту структурную пластичность. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечный результат - активация гена и повышенная экспрессия CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с c-fos  ген и привлекает несколько корепрессоров, включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Конечный результат - репрессия гена c-fos .
    Рисунок 4: Эпигенетическая основа лекарственной регуляции экспрессии генов
  22. ^ a b c d e Nestler EJ, Barrot M, Self DW (сентябрь 2001 г.). «DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель от зависимости» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (20): 11042–6. DOI : 10.1073 / pnas.191352698 . PMC 58680 . PMID 11572966 .  
  23. ^ Malenka RC, Нестлер EJ, Хайман SE (2009). «Глава 15: Закрепление и аддиктивные расстройства». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. С. 364–375. ISBN 9780071481274.
  24. ^ «Глоссарий терминов» . Медицинская школа горы Синай . Отделение неврологии . Дата обращения 9 февраля 2015 .
  25. ^ Volkow ND, Кооб GF, McLellan AT (январь 2016). "Нейробиологические достижения модели зависимости от болезни мозга" . Медицинский журнал Новой Англии . 374 (4): 363–371. DOI : 10.1056 / NEJMra1511480 . PMC 6135257 . PMID 26816013 .  Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), относящийся к повторяющемуся употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем, инвалидность, и невыполнение основных обязанностей на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это заболевание классифицируется как легкое, умеренное или тяжелое.
    Зависимость: термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при котором наблюдается существенная потеря самоконтроля, на что указывает компульсивный прием наркотиков, несмотря на желание прекратить прием наркотика. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
  26. ^ a b c Рентал В., Нестлер Э.Дж. (сентябрь 2009 г.). «Регулирование хроматина при наркомании и депрессии» . Диалоги в клинической неврологии . 11 (3): 257–268. PMC 2834246 . PMID 19877494 . [Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, который активирует протеинкиназу А (ПКА) и приводит к фосфорилированию ее мишеней. Это включает белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого индуцирует его ассоциацию с гистонацетилтрансферазой, связывающим белком CREB (CBP) для ацетилирования гистонов и облегчения активации гена. Известно, что это происходит со многими генами, включая fosB и c-fos.  в ответ на воздействие психостимулятора. ΔFosB также активируется при хроническом лечении психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например, c-fos ), где он задействует HDAC1 в качестве корепрессора. ... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [сигнальную] передачу от префронтальной коры к NAc. Глутаматергическая передача сигналов повышает уровни Ca2 + в постсинаптических элементах NAc, где активирует передачу сигналов CaMK (кальций / кальмодулин-протеинкиназы), которые, помимо фосфорилирования CREB, также фосфорилируют HDAC5.
    Рисунок 2: Сигнальные события, вызванные психостимуляторами
  27. ↑ Broussard JI (январь 2012 г.). «Совместная передача дофамина и глутамата» . Журнал общей физиологии . 139 (1): 93–96. DOI : 10,1085 / jgp.201110659 . PMC 3250102 . PMID 22200950 .  Совпадающий и сходящийся вход часто вызывает пластичность постсинаптического нейрона. NAc объединяет обработанную информацию об окружающей среде из базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (ПФК), а также прогнозы дофаминовых нейронов среднего мозга. Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс. Например, высокочастотная стимуляция усиливает входы гиппокампа в NAc, одновременно подавляя синапсы PFC (Goto and Grace, 2005). Обратное также оказалось верным; стимуляция в PFC усиливает синапсы PFC-NAc, но подавляет синапсы гиппокампа-NAc. В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина / глутамата в среднем мозге (ссылки выше),Новые эксперименты с функцией NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входы среднего мозга или отфильтровывают лимбические или корковые входы для управления целенаправленным поведением.
  28. ^ Kanehisa Laboratories (10 октября 2014). «Амфетамин - Homo sapiens (человек)» . KEGG Pathway . Проверено 31 октября 2014 года . Большинство препаратов, вызывающих привыкание, увеличивают внеклеточные концентрации дофамина (DA) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), областях проекции мезокортиколимбических нейронов DA и ключевых компонентах «цепи вознаграждения мозга». Амфетамин достигает этого повышения внеклеточных уровней DA за счет оттока из синаптических окончаний. ... Хроническое воздействие амфетамина индуцирует уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в мозге.
  29. ^ Кадетская JL, Браннки С, Jayanthi S, Краснова И.Н. (2015). «Транскрипционные и эпигенетические субстраты метамфетаминовой зависимости и абстиненции: данные из модели длительного самостоятельного введения на крысах» . Молекулярная нейробиология . 51 (2): 696–717. DOI : 10.1007 / s12035-014-8776-8 . PMC 4359351 . PMID 24939695 . Рисунок 1  
  30. ^ a b c d Nestler EJ (декабрь 2012 г.). «Транскрипционные механизмы наркомании» . Клиническая психофармакология и неврология . 10 (3): 136–143. DOI : 10,9758 / cpn.2012.10.3.136 . PMC 3569166 . PMID 23430970 . Изоформы ΔFosB с массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии лекарств из-за их чрезвычайно длинного периода полураспада. ... Благодаря своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия лекарственного средства. ... Сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB репрессировать  Ген c-Fos возникает во взаимодействии с привлечением гистондеацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистон-метилтрансфераза.
  31. ^ Нестлер EJ (октябрь 2008). «Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB» . Философские труды Королевского общества B: биологические науки . 363 (1507): 3245–3255. DOI : 10.1098 / rstb.2008.0067 . PMC 2607320 . PMID 18640924 . Недавние данные показали, что ΔFosB также репрессирует ген c-fos , который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарственного средства до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия лекарственного средства.  
  32. ^ а б Хайман С.Е., Маленка Р.С., Нестлер Э.Дж. (2006). «Нейронные механизмы зависимости: роль обучения и памяти, связанных с вознаграждением». Ежегодный обзор неврологии . 29 : 565–98. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 . PMID 16776597 . 
  33. ^ Steiner H, Ван Waes V (январь 2013). «Регулирование генов, связанных с зависимостью: риски воздействия когнитивных усилителей по сравнению с другими психостимуляторами» . Прогресс нейробиологии . 100 : 60–80. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2012.10.001 . PMC 3525776 . PMID 23085425 .  
  34. ^ Kanehisa Лаборатории (29 октября 2014). «Алкоголизм - Homo sapiens (человек)» . KEGG Pathway . Проверено 31 октября 2014 года .
  35. ^ Ким Y, Teylan MA, Baron M, Сэндс A, Наим AC, Грингард P (февраль 2009). «Метилфенидат-индуцированное образование дендритных шипов и экспрессия DeltaFosB в прилежащем ядре» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (8): 2915–20. DOI : 10.1073 / pnas.0813179106 . PMC 2650365 . PMID 19202072 .  
  36. ↑ a b c d Nestler EJ (январь 2014 г.). «Эпигенетические механизмы наркомании» . Нейрофармакология . 76 Pt B: 259–268. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.004 . PMC 3766384 . PMID 23643695 .  Кратковременное повышение ацетилирования гистонов обычно способствует поведенческой реакции на лекарства, в то время как устойчивое повышение противодействует эффектам кокаина, основанным на действиях системного или внутри-NAc введения ингибиторов HDAC. ... Генетическая или фармакологическая блокада G9a в NAc потенцирует поведенческие реакции на кокаин и опиаты, тогда как усиление функции G9a оказывает противоположный эффект (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). Такое индуцированное лекарствами подавление G9a и H3K9me2 также повышает чувствительность животных к пагубным эффектам последующего хронического стресса (Covington et al., 2011). Подавление G9a увеличивает дендритное ветвление нейронов NAc и связано с повышенной экспрессией многих белков, участвующих в синаптической функции,который напрямую связывает измененные G9a / H3K9me2 в синаптической пластичности, связанной с зависимостью (Maze et al., 2010).
    G9a, по-видимому, является критической контрольной точкой для эпигенетической регуляции в NAc, поскольку мы знаем, что он функционирует в двух петлях отрицательной обратной связи. Он противодействует индукции ΔFosB, фактора долгосрочной транскрипции, важного для наркозависимости (Robison and Nestler, 2011), тогда как ΔFosB, в свою очередь, подавляет экспрессию G9a (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). ... Кроме того, G9a индуцируется в NAc при длительном ингибировании HDAC, что объясняет парадоксальное ослабление поведенческих эффектов кокаина, наблюдаемых в этих условиях, как отмечалось выше (Kennedy et al., 2013). Гены субъединицы рецептора GABAA относятся к числу тех, которые контролируются этой петлей обратной связи. Таким образом, хронический кокаин или длительное ингибирование HDAC индуцирует несколько субъединиц рецептора GABAA в NAc, что связано с повышенной частотой ингибирующих постсинаптических токов (IPSC). В разительном контрастекомбинированное воздействие кокаина и ингибирование HDAC, которое запускает индукцию G9a и повышение глобальных уровней H3K9me2, приводит к блокаде рецептора GABAA и регуляции IPSC.
  37. ^ Кувшины К.К., Vialou В, Нестлер Е.Ю., Laviolette С.Р., Леман М.Н., Coolen Л.М. (февраль 2013 г. ). «Естественные и лекарственные награды действуют на общие механизмы нейронной пластичности с ΔFosB в качестве ключевого посредника» . Журнал неврологии . 33 (8): 3434–42. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 . PMC 3865508 . PMID 23426671 .  
  38. ^ Malenka RC, Нестлер EJ, Хайман SE (2009). «Глава 15: Закрепление и аддиктивные расстройства». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. С. 384–385. ISBN 9780071481274.
  39. ^ a b МакКоуэн Т.Дж., Дхасарати А., Карвелли Л. (февраль 2015 г.). «Эпигенетические механизмы амфетамина» . J. Addict. Пред . 2015 (Приложение 1). PMC 4955852 . PMID 27453897 .  Эпигенетические модификации, вызываемые наркотиками, вызывающими привыкание, играют важную роль в пластичности нейронов и в поведенческих реакциях, вызванных лекарствами. Хотя несколько исследований изучали влияние AMPH на регуляцию генов (Таблица 1), текущие данные предполагают, что AMPH действует на нескольких уровнях, изменяя взаимодействие гистонов / ДНК и рекрутируя факторы транскрипции, которые в конечном итоге вызывают репрессию некоторых генов и активацию других генов. Важно отметить, что некоторые исследования также коррелировали эпигенетическую регуляцию, вызванную AMPH, с поведенческими исходами, вызванными этим препаратом, предполагая, таким образом, что эпигенетическое ремоделирование лежит в основе поведенческих изменений, вызванных AMPH. Если это подтвердится, использование определенных препаратов, ингибирующих ацетилирование гистонов,Метилирование или метилирование ДНК может быть важной терапевтической альтернативой для предотвращения и / или обращения вспять зависимости от AMPH и смягчения побочных эффектов, генерируемых AMPH при использовании для лечения СДВГ.
  40. ^ a b c d Walker DM, Cates HM, Heller EA, Nestler EJ (февраль 2015 г.). «Регулирование состояний хроматина наркотическими средствами» . Curr. Мнение. Neurobiol . 30 : 112–121. DOI : 10.1016 / j.conb.2014.11.002 . PMC 4293340 . PMID 25486626 . Исследования, посвященные общему подавлению HDAC на поведенческие исходы, дали разные результаты, но похоже, что эффекты зависят от времени воздействия (до, во время или после воздействия наркотиков, вызывающих злоупотребление), а также от продолжительности воздействия  
  41. ^ a b Основные источники, содержащие бутират натрия:

     • Kennedy PJ, Feng J, Robison AJ, Maze I, Badimon A, Mouzon E, Chaudhury D, Damez-Werno DM, Haggarty SJ, Han MH, Bassel-Duby R, Olson EN, Нестлер EJ (апрель 2013 г.). «Ингибирование HDAC класса I блокирует вызванную кокаином пластичность за счет целенаправленных изменений метилирования гистонов» . Nat. Neurosci . 16 (4): 434–440. DOI : 10.1038 / nn.3354 . PMC 3609040 . PMID 23475113 . В то время как острое ингибирование HDAC усиливает поведенческие эффекты кокаина или амфетамина 1,3,4,13,14  , исследования показывают, что более длительные схемы лечения блокируют пластичность, вызванную психостимуляторами 3,5,11,12 . ... Влияние фармакологического ингибирования HDAC на пластичность, вызванную психостимулятором, по-видимому, зависит от времени ингибирования HDAC. Исследования, в которых используются процедуры совместного введения, при которых ингибиторы назначаются в кратчайшие сроки , непосредственно перед введением психостимулятора, сообщают об усилении поведенческих реакций на препарат 1,3,4,13,14 . Напротив, экспериментальные парадигмы, подобные используемой здесь, в которой ингибиторы HDAC вводятся более хронически, в течение нескольких дней до воздействия психостимулятора, демонстрируют ингибированную экспрессию 3 или снижение приобретения поведенческой адаптации к лекарству 5,11,12. Группирование кажущихся противоречивыми результатов на основе экспериментальных методологий интересно в свете наших настоящих результатов. И ингибиторы HDAC, и психостимуляторы повышают глобальный уровень ацетилирования гистонов в NAc. Таким образом, при остром введении эти препараты могут иметь синергетические эффекты, приводящие к повышенной транскрипционной активации регулируемых психостимуляторами генов-мишеней. Напротив, когда психостимулятор назначается в контексте длительного гиперацетилирования, индуцированного ингибитором HDAC, гомеостатические процессы могут направлять связывание AcH3 с промоторами генов (например, G9a), ответственных за индукцию конденсации хроматина и репрессии генов (например, через H3K9me2). чтобы ослабить уже повышенную активацию транскрипции.Таким образом, наши настоящие результаты демонстрируют четкую перекрестную связь между гистоновыми PTM и предполагают, что снижение поведенческой чувствительности к психостимуляторам после длительного ингибирования HDAC может быть опосредовано снижением активности HDAC1 на промоторах H3K9 KMT и последующим увеличением H3K9me2 и репрессией гена.

     • Саймон-О'Брайен Э., Ало-Кантин С., Варно V, Буттоло Р., Наассила М., Вилпу С. (июль 2015 г.). «Бутират натрия, ингибитор гистондеацетилазы, снижает чрезмерное потребление этанола у зависимых животных». Addict Biol . 20 (4): 676–689. DOI : 10.1111 / adb.12161 . PMID 25041570 . S2CID 28667144 . В целом, наши результаты ясно продемонстрировали эффективность NaB в предотвращении чрезмерного потребления этанола и рецидивов и подтверждают гипотезу о том, что HDACi может иметь потенциальное применение при лечении алкогольной зависимости.  

     • Castino MR, Cornish JL, Clemens KJ (апрель 2015 г.). «Ингибирование деацетилаз гистона способствует исчезновению и ослабляет восстановление самовведения никотина у крыс» . PLOS ONE . 10 (4): e0124796. Bibcode : 2015PLoSO..1024796C . DOI : 10.1371 / journal.pone.0124796 . PMC 4399837 . PMID 25880762 .  лечение NaB значительно ослабляет никотин и никотин + восстановление репликации при немедленном введении ... Эти результаты являются первой демонстрацией того, что ингибирование HDAC способствует исчезновению ответа на внутривенно вводимое самостоятельно лекарство и дополнительно подчеркивает потенциал ингибиторов HDAC в лечение наркозависимости.
  42. ^ Kyzar EJ, Пандей SC (август 2015). «Молекулярные механизмы синаптического ремоделирования при алкоголизме» . Neurosci. Lett . 601 : 11–9. DOI : 10.1016 / j.neulet.2015.01.051 . PMC 4506731 . PMID 25623036 .  Повышенная экспрессия HDAC2 снижает экспрессию генов, важных для поддержания плотности дендритных шипов, таких как BDNF, Arc и NPY, что приводит к повышенной тревожности и алкогольному поведению. Снижение HDAC2 обращает вспять как молекулярные, так и поведенческие последствия алкогольной зависимости, тем самым делая этот фермент потенциальной мишенью для лечения (рис. 3). HDAC2 также важен для индукции и поддержания структурной синаптической пластичности в др. Неврологических доменах, таких как формирование памяти [115]. Взятые вместе, эти результаты подчеркивают потенциальную полезность ингибирования HDAC в лечении расстройств, связанных с употреблением алкоголя ... Учитывая способность ингибиторов HDAC сильно модулировать синаптическую пластичность обучения и памяти [118], эти препараты обладают потенциалом для лечения злоупотребления психоактивными веществами - связанные расстройства. ...Наша и другие лаборатории опубликовали множество публикаций о способности ингибиторов HDAC устранять дефицит экспрессии генов, вызванный множеством моделей алкоголизма и злоупотребления алкоголем, результаты которых обсуждались выше [25, 112, 113]. Эти данные подтверждают дальнейшее изучение агентов, модифицирующих гистоны, в качестве потенциальных терапевтических препаратов для лечения алкогольной зависимости ... В будущих исследованиях следует продолжить выяснение конкретных эпигенетических механизмов, лежащих в основе компульсивного употребления алкоголя и алкоголизма, поскольку это может обеспечить новые молекулярные мишени для клинических исследований. вмешательство.Эти данные подтверждают дальнейшее изучение агентов, модифицирующих гистоны, в качестве потенциальных терапевтических препаратов для лечения алкогольной зависимости ... В будущих исследованиях следует продолжить выяснение конкретных эпигенетических механизмов, лежащих в основе компульсивного употребления алкоголя и алкоголизма, поскольку это может обеспечить новые молекулярные мишени для клинических исследований. вмешательство.Эти данные подтверждают дальнейшее изучение агентов, модифицирующих гистоны, в качестве потенциальных терапевтических препаратов для лечения алкогольной зависимости ... В будущих исследованиях следует продолжить выяснение конкретных эпигенетических механизмов, лежащих в основе компульсивного употребления алкоголя и алкоголизма, поскольку это может обеспечить новые молекулярные мишени для клинических исследований. вмешательство.
  43. ^ Kheirabadi ГР, Гавы М, МР Maracy, Салехи М, Sharbafchi MR (2016). «Влияние добавления вальпроата на тягу к метамфетамину у зависимых пациентов: рандомизированное исследование» . Передовые биомедицинские исследования . 5 : 149. DOI : 10,4103 / 2277-9175.187404 . PMC 5025910 . PMID 27656618 .  
  44. ↑ Надежда BT (май 1998 г.). «Кокаин и комплекс факторов транскрипции AP-1» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 844 (1): 1–6. Bibcode : 1998NYASA.844 .... 1H . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1998.tb08216.x . PMID 9668659 . S2CID 11683570 .  
  45. ^ a b Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ , Neve RL, Duman RS, Picciotto MR , Nestler EJ (сентябрь 1999 г.). «Экспрессия фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину». Природа . 401 (6750): 272–6. DOI : 10,1038 / 45790 . PMID 10499584 . S2CID 4390717 .  
  46. ^ a b Колби CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (март 2003 г.). «Сверхэкспрессия DeltaFosB, специфичная для стриатальных клеток, усиливает стимул к употреблению кокаина» . Журнал неврологии . 23 (6): 2488–93. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.23-06-02488.2003 . PMC 6742034 . PMID 12657709 .  
  47. ^ Као X, Ясуда T, Uthayathas S, Вт RL, Mouradian MM, Мочизуки H, папа SM (май 2010). «Стриатальная сверхэкспрессия DeltaFosB воспроизводит хронические непроизвольные движения, вызванные леводопой» . Журнал неврологии . 30 (21): 7335–43. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0252-10.2010 . PMC 2888489 . PMID 20505100 .  
  48. ↑ a b c d e Du H, Nie S, Chen G, Ma K, Xu Y, Zhang Z, Papa SM, Cao X (2015). «Леветирацетам улучшает L-DOPA-индуцированную дискинезию у гемипаркинсонических крыс, вызывая критические молекулярные изменения в полосатом теле» . Болезнь Паркинсона . 2015 : 253878. дои : 10,1155 / 2015/253878 . PMC 4322303 . PMID 25692070 .  Более того, трансгенная сверхэкспрессия ΔFosB воспроизводит AIM у гемипаркинсонических крыс без хронического воздействия L-DOPA [13]. ... Иммунореактивные нейроны FosB / ΔFosB увеличились в дорсолатеральной части полосатого тела на стороне поражения с использованным антителом, которое распознает всех членов семейства FosB. Все дозы леветирацетама снижали количество FosB / ΔFosB-положительных клеток (с 88,7 ± 1,7 / секцию в контрольной группе до 65,7 ± 0,87, 42,3 ± 1,88 и 25,7 ± 1,2 / секцию в группах 15, 30 и 60 мг. соотв .; рисунок 2). Эти результаты указывают на дозозависимые эффекты леветирацетама на экспрессию FosB / ΔFosB. ... Кроме того, факторы транскрипции, экспрессируемые с хроническими событиями, такими как ΔFosB (усеченный вариант сплайсинга FosB), сверхэкспрессируются в полосатом теле грызунов и приматов с дискинезиями [9, 10]. ... Более того,Сверхэкспрессия ΔFosB наблюдалась в посмертных исследованиях полосатого тела у пациентов с паркинсонизмом, хронически лечившихся L-DOPA [26]. ... Следует отметить, что наиболее заметным эффектом леветирацетама было снижение экспрессии ΔFosB, что не может быть объяснено никаким из его известных действий на везикулярные белковые или ионные каналы. Таким образом, точный механизм (ы), лежащий в основе противоэпилептических эффектов леветирацетама, остается неясным.
  49. ^ «РОЛЬ ΔFOSB В НАКОПЛЕНИИ ЯДРА» . Медицинская школа горы Синай . NESTLER LAB: ЛАБОРАТОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ПСИХИАТРИИ . Проверено 6 сентября 2014 года .
  50. ^ Furuyashiki T, Дегучи Y (август 2012). «[Роль измененной функции полосатого тела при большой депрессии]». Мозг и нерв = Shinkei Kenkyū No Shinpo (на японском). 64 (8): 919–26. PMID 22868883 . 
  51. ^ Нестлер EJ (апрель 2015). «∆FosB: транскрипционный регулятор стрессовых и антидепрессивных ответов» . Европейский журнал фармакологии . 753 : 66–72. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 . PMC 4380559 . PMID 25446562 .  В последние годы длительная индукция ∆FosB также наблюдалась в NAc в ответ на хроническое введение определенных форм стресса. Все больше данных указывает на то, что эта индукция представляет собой позитивную гомеостатическую адаптацию к хроническому стрессу, поскольку избыточная экспрессия ∆FosB в этой области мозга способствует устойчивости к стрессу, тогда как блокада его активности способствует стрессоустойчивости. Хроническое введение нескольких антидепрессантов также индуцирует ∆FosB в NAc, и эта индукция необходима для терапевтического действия этих препаратов на моделях мышей. Подтверждением этих результатов на грызунах является демонстрация того, что у людей с депрессией при вскрытии обнаруживаются пониженные уровни ∆FosB в NAc. Как фактор транскрипции,ΔFosB производит этот поведенческий фенотип, регулируя экспрессию определенных генов-мишеней, которые в настоящее время исследуются. Эти исследования ΔFosB дают новое понимание молекулярных основ депрессии и антидепрессивного действия, что определяет множество новых целей для возможной терапевтической разработки.
  52. ^ Dietz Д.М., Кеннеди PJ, ВС H, Maze I, Gancarz AM, Vialou V, Koo JW, музон E, S Гхош, Tamminga CA, Нестлер EJ (февраль 2014). «Индукция ΔFosB в префронтальной коре головного мозга антипсихотическими препаратами связана с негативными поведенческими исходами» . Нейропсихофармакология . 39 (3): 538–44. DOI : 10.1038 / npp.2013.255 . PMC 3895248 . PMID 24067299 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Schuermann M, Jooss K, Müller R (апрель 1991 г.). «fosB представляет собой трансформирующий ген, кодирующий активатор транскрипции». Онкоген . 6 (4): 567–76. PMID  1903195 .
  • Браун Дж. Р., Йе Х., Бронсон Р. Т., Диккес П., Гринберг М. Е. (июль 1996 г.). «Дефект в воспитании мышей, лишенных непосредственного раннего гена fosB». Cell . 86 (2): 297–309. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80101-4 . PMID  8706134 . S2CID  17266171 .
  • Heximer SP, Cristillo AD, Russell L, Forsdyke DR (декабрь 1996 г.). «Анализ последовательности и экспрессия в культивируемых лимфоцитах гена FOSB человека (G0S3)». ДНК и клеточная биология . 15 (12): 1025–38. DOI : 10.1089 / dna.1996.15.1025 . PMID  8985116 .
  • Либерати Н.Т., Датто М.Б., Фредерик Дж. П., Шен X, Вонг С., Ружье-Чепмен Е.М., Ван XF (апрель 1999 г.). «Smads связываются непосредственно с семейством Jun факторов транскрипции AP-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (9): 4844–9. Полномочный код : 1999PNAS ... 96.4844L . DOI : 10.1073 / pnas.96.9.4844 . PMC  21779 . PMID  10220381 .
  • Ямамура Ю., Хуа Х, Бергельсон С., Лодиш Х.Ф. (ноябрь 2000 г.). «Критическая роль Smads и комплекса AP-1 в трансформации фактора роста-бета-зависимого апоптоза» . Журнал биологической химии . 275 (46): 36295–302. DOI : 10.1074 / jbc.M006023200 . PMID  10942775 .
  • Бергман М.Р., Ченг С., Хонбо Н., Пьячентини Л., Карлинер Дж. С., Ловетт Д.Х. (февраль 2003 г.). «Функциональный сайт активирующего протеина 1 (AP-1) регулирует транскрипцию матриксной металлопротеиназы 2 (ММР-2) сердечными клетками посредством взаимодействия с гетеродимерами JunB-Fra1 и JunB-FosB» . Биохимический журнал . 369 (Pt 3): 485–96. DOI : 10.1042 / BJ20020707 . PMC  1223099 . PMID  12371906 .
  • Милде-Лангош К., Каппес Х., Ритдорф С., Лёнинг Т., Бамбергер А.М. (февраль 2003 г.). «FosB высоко экспрессируется в нормальном эпителии молочной железы, но подавляется в низкодифференцированных карциномах молочной железы». Исследование и лечение рака груди . 77 (3): 265–75. DOI : 10,1023 / A: 1021887100216 . PMID  12602926 . S2CID  987857 .
  • Бауманн С., Хесс Дж., Эйххорст С.Т., Крюгер А., Ангел П., Краммер П. Н., Кирхгоф С. (март 2003 г.). «Неожиданная роль FosB в вызванной активацией гибели Т-клеток» . Онкоген . 22 (9): 1333–9. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206126 . PMID  12618758 .
  • Холмс Д.И., Захари И. (январь 2004 г.). «Фактор роста плаценты индуцирует экспрессию генов FosB и c-Fos через рецепторы Flt-1» . Письма FEBS . 557 (1–3): 93–8. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (03) 01452-2 . PMID  14741347 . S2CID  6596900 .
  • Консман Дж. П., Бломквист А. (май 2005 г.). "Паттерны переднего мозга индукции c-Fos и FosB во время связанной с раком анорексии-кахексии у крыс". Европейский журнал нейробиологии . 21 (10): 2752–66. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2005.04102.x . PMID  15926923 . S2CID  40045788 .

Внешние ссылки [ править ]

  • РОЛЬ ΔFOSB В НАКОПЛЕНИИ ЯДРА
  • KEGG Pathway - алкогольная зависимость человека
  • KEGG Pathway - человеческая зависимость от амфетамина
  • KEGG Pathway - человеческая кокаиновая зависимость
  • FOSB + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , находящийся в открытом доступе .