• инициация первичного роста фолликула яичника • овуляция из фолликула яичника • регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • антральный рост фолликула яичника • положительная регуляция дифференцировки эритроцитов • гомеостаз глюкозы • реакция на повреждение ДНК, передача сигнала медиатором класса p53 • фактор некроза опухоли - опосредованный сигнальный путь • регуляция метаболического процесса активных форм кислорода • транскрипция с помощью РНК-полимеразы II • регуляция пролиферации нервных клеток-предшественников • транскрипция по шаблону ДНК • поддержание популяции нейрональных стволовых клеток • позитивная регуляция апоптотического процесса нейронов • созревание ооцитов • внешняя апоптотическая передача сигналов путь в отсутствие лиганда • позитивная регуляция апоптотического процесса • регуляция трансляции • негативная регуляция канонического сигнального пути Wnt • апоптотический процесс • негативная регуляция транскрипции РНК-полимеразой II • регуляция транскрипции РНК-полимеразой II • позитивная регуляция транскрипции РНК-полимеразой II • клеточный ответ на окислительный стресс • позитивная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • позитивная регуляция процесса биосинтеза активных форм кислорода • морфогенез мозга • старение • негативная регуляция дифференцировки нейронов • клеточный ответ на гипоксию • ответ на воду- стресс сдерживания погружением • реакция на уровни питательных веществ • клеточный ответ на бета-амилоид • клеточный ответ на стимул кортикостероном • положительное регулирование апоптотического процесса эндотелиальных клеток • положительное регулирование опосредованной перекисью водорода запрограммированной гибели клеток • ответ на дексаметазон • клеточный ответ на рост нервов факторный стимул • клеточный ответ на стимул глюкозы • ответ на лекарство • морфогенез анатомической структуры • цитокин-опосредованный сигнальный путь • митохондриальная транскрипция • негативная регуляция миграции клеток • сигнальный путь инсулинового рецептора • позитивная регуляция аутофагии • позитивная регуляция мышечной атрофии • ответ голодать
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
2309
56484
Ансамбль
ENSG00000118689
ENSMUSG00000048756
UniProt
O43524
Q9WVH4
RefSeq (мРНК)
NM_001455 NM_201559
NM_019740 NM_001376967
RefSeq (белок)
NP_001446 NP_963853
NP_062714 NP_001363896
Расположение (UCSC)
Chr 6: 108,56 - 108,68 Мб
Chr 10: 42.18 - 42.28 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Функция
FOXO3 принадлежит O подкласса Forkhead семейства факторов транскрипции , которые характеризуются отчетливым вилкой головки ДНК-связывающего домена . У людей есть еще три члена семейства FoxO: FOXO1 , FOXO4 и FOXO6 . Эти факторы транскрипции обладают общей способностью подавляться и перемещаться из ядра при фосфорилировании белками, такими как Akt / PKB, в сигнальном пути PI3K (кроме FOXO6, который может быть конститутивно ядерным). [6] Другие посттрансляционные модификации, включая ацетилирование и метилирование, могут привести к увеличению или изменению активности FOXO3a.
Использование мышей с нокаутом FOXO3a выявило широкий спектр функций как в отношении здоровья, так и болезней, а именно бесплодие, лимфопролиферацию, аденому, воспаление органов, метаболизм и т. Д .; тем не менее, несмотря на предполагаемую важность факторов транскрипции FOXO в старении, мыши с нокаутом FOXO3A не показывают очевидного сокращения продолжительности жизни или ускоренного старения [7]
Апоптоз
Yu & Fellows et al. (2018) продемонстрировали, что активация FOXO3a в клетках гладких мышц сосудов вызывает заметный апоптоз и разрушение внеклеточного матрикса in vitro и усугубляет атеросклероз и ремоделирование сосудов in vivo . Кроме того, эти процессы, по крайней мере, частично зависели от ММР-13 , о чем свидетельствует нокдаун siRNA и специфическое фармакологическое ингибирование. Дальнейшие эксперименты также показали, что MMP-13 является новым подлинным геном-мишенью для транскрипции FOXO3a в VSMC. [8]
FOXO3a также действует как триггер апоптоза за счет активации генов, необходимых для гибели клеток, таких как Bim и PUMA , [9] или подавления антиапоптотических белков, таких как FLIP . [10]
Стволовые клетки
Гопинатх и др. (2014) [11] демонстрируют функциональную потребность в FOXO3 в качестве регулятора Notch сигнального пути (существенный регулятор неподвижности в взрослых стволовых клеток ) в самообновление стволовых клеток в процессе мышечной регенерации .
Считается, что FOXO3a также участвует в защите от окислительного стресса за счет активации антиоксидантов, таких как каталаза и MnSOD . Группа Рона ДеПиньо создала мышей с нокаутом Foxo3 и показала, что самки демонстрируют серьезное возрастное бесплодие из-за преждевременной недостаточности яичников.
Клиническое значение
Дерегуляция Foxo3a участвует в онкогенеза , [12] , например , транслокации этого гена с MLL гена связано с вторичным острым лейкозом . Подавление активности FOXO3a часто наблюдается при раке (например, по увеличению активности Akt в результате потери PTEN ). FOXO3 известен как супрессор опухолей.
Наблюдались альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие тот же белок. [13]
Кетон тела β-оксибутират было показано на мышах , чтобы увеличить экспрессию гена в Foxo3a путем гистондезацетилазы торможения, на которых Foxo3a транскрипционно повышенную экспрессию гена антиоксидантных ферментов SOD2 и каталазы . [14] Уровень β-гидроксибутирата в плазме увеличивается при голодании или кетогенной диете . [15]
Ассоциация с долголетием
Было показано, что генетическая изменчивость FOXO3 связана с продолжительностью здоровья и долголетием у людей. [16] Он встречается у большинства долгожителей из различных этнических групп по всему миру. [17] [18] В гомологичные гены ДАФ-16 в нематоды C. Элеганс и dFOXO в дрозофилы также связаны с долговечностью в этих организмах. [ необходима цитата ] Мыши, лишенные FOXO3, не демонстрируют очевидного ускоренного старения или сокращения продолжительности жизни.
Смотрите также
FOX белки
Даф-16
Рекомендации
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000118689 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000048756 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^«Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^Андерсон М.Дж., Виарс С.С., Чекай С., Кавени В.К., Арден К.С. (январь 1998 г.). «Клонирование и характеристика трех генов вилки человека, которые составляют подсемейство FKHR-подобных генов». Геномика . 47 (2): 187–99. DOI : 10.1006 / geno.1997.5122 . PMID 9479491 .
^Брунет А, Bonni А, Zigmond МДж , Лин М. З., Juo Р, Ху Л., Андерсон МДж, Арден KC, Blenis Дж, Гринберг МЕ (март 1999). «Akt способствует выживанию клеток путем фосфорилирования и ингибирования фактора транскрипции Forkhead». Cell . 96 (6): 857–68. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80595-4 . PMID 10102273 . S2CID 14506473 .
^Eijkelenboom A, Burgering BM (февраль 2013 г.). «FOXO: сигнальные интеграторы для поддержания гомеостаза». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 14 (2): 83–97. DOI : 10.1038 / nrm3507 . PMID 23325358 . S2CID 39922160 .
^Yu H, Fellows A, Foote K, Yang Z, Figg N, Littlewood T, Bennett M (март 2018 г.). «FOXO3a связывает апоптоз гладкомышечных клеток сосудов, разрушение матрикса, атеросклероз и ремоделирование сосудов посредством нового пути с участием MMP13» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 38 (3): 555–565. DOI : 10.1161 / ATVBAHA.117.310502 . PMC 5828387 . PMID 29326312 .
^Экофф М., Кауфманн Т., Энгстрём М., Мотояма Н., Виллунгер А., Йонссон Д.И., Штрассер А., Нильссон Г. (ноябрь 2007 г.). «Белок Puma, содержащий только BH3, играет важную роль в апоптозе тучных клеток, вызванном депривацией цитокинов» . Кровь . 110 (9): 3209–17. DOI : 10.1182 / кровь-2007-02-073957 . PMC 2200922 . PMID 17634411 .
^Скурк К., Маатц Х., Ким Х.С., Ян Дж., Абид М.Р., Эйрд В.С., Уолш К. (январь 2004 г.). «Регулируемый Akt фактор транскрипции вилки FOXO3a контролирует жизнеспособность эндотелиальных клеток посредством модуляции ингибитора каспазы-8 FLIP» . Журнал биологической химии . 279 (2): 1513–25. DOI : 10.1074 / jbc.M304736200 . PMID 14551207 .
^Гопинатх С.Д., Уэбб А.Е., Брюнет А., Рандо Т.А. (апрель 2014 г.). «FOXO3 способствует покою взрослых мышечных стволовых клеток в процессе самообновления» . Отчеты о стволовых клетках . 2 (4): 414–26. DOI : 10.1016 / j.stemcr.2014.02.002 . PMC 3986584 . PMID 24749067 .
^Myatt SS, Lam EW (ноябрь 2007 г.). «Новые роли белков вилочного бокса (Fox) при раке». Обзоры природы Рак . 7 (11): 847–59. DOI : 10.1038 / nrc2223 . PMID 17943136 . S2CID 1330189 .
^"Entrez Gene: вилка FOXO3A O3A" .
^Симадзу Т., Хиршей, доктор медицины, Ньюман Дж, Вердин Э (2013). «Подавление окислительного стресса β-гидроксибутиратом, эндогенным ингибитором гистондеацетилазы» . Наука . 339 (6116): 211–214. DOI : 10.1126 / science.1227166 . PMC 3735349 . PMID 23223453 .
^Тиммерс ПР, Уилсон Дж. Ф., Джоши П. К., Дилен Дж. (Июль 2020 г.). «Многофакторное геномное сканирование позволяет выявить новые локусы и метаболизм гема в процессе старения человека» . Nature Communications . 11 (1): 3570. Bibcode : 2020NatCo..11.3570T . DOI : 10.1038 / s41467-020-17312-3 . PMC 7366647 . PMID 32678081 .
^Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, Masaki KH, Willcox DC, Rodriguez B, Curb JD (сентябрь 2008 г.). «Генотип FOXO3A прочно связан с долголетием человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (37): 13987–92. Bibcode : 2008PNAS..10513987W . DOI : 10.1073 / pnas.0801030105 . PMC 2544566 . PMID 18765803 .
^Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, Blanché H, von Eller-Eberstein H, Nikolaus S, Schreiber S, Nebel A (февраль 2009 г.). «Связь вариации FOXO3A с продолжительностью жизни человека подтверждена у немецких долгожителей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (8): 2700–5. Bibcode : 2009PNAS..106.2700F . DOI : 10.1073 / pnas.0809594106 . PMC 2650329 . PMID 19196970 .
дальнейшее чтение
Шталь М., Дейкерс П.Ф., Копс Г.Дж., Линза С.М., Сундук П.Дж., Бургеринг Б.М., Медема Р.Х. (май 2002 г.). «Фактор транскрипции вилки FoxO регулирует транскрипцию p27Kip1 и Bim в ответ на IL-2» . Журнал иммунологии . 168 (10): 5024–5031. DOI : 10.4049 / jimmunol.168.10.5024 . PMID 11994454 .
Моррис Б.Дж., Уиллкокс, округ Колумбия, Донлон Т.А., Уиллкокс Б.Дж. (март 2015 г.). «FOXO3: главный ген долголетия человека - мини-обзор» . Геронтология . 61 (6): 515–25. DOI : 10.1159 / 000375235 . PMC 5403515 . PMID 25832544 .
Kino T, Chrousos GP (июнь 2004 г.). "Вспомогательный белок вируса иммунодефицита человека типа 1 Vpr: возбудитель СПИД-ассоциированного синдрома инсулинорезистентности / липодистрофии?" . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1024 (1): 153–67. Bibcode : 2004NYASA1024..153K . DOI : 10.1196 / анналы.1321.013 . PMID 15265780 . S2CID 23655886 .
Hillion J, Le Coniat M, Jonveaux P, Berger R, Bernard OA (ноябрь 1997 г.). «AF6q21, новый партнер гена MLL в t (6; 11) (q21; q23), определяет подсемейство транскрипционных факторов вилки» . Кровь . 90 (9): 3714–9. DOI : 10.1182 / blood.V90.9.3714 . PMID 9345057 .
Андерсон М.Дж., Виарс С.С., Чекай С., Кавени В.К., Арден К.С. (январь 1998 г.). «Клонирование и характеристика трех генов вилки человека, которые составляют подсемейство FKHR-подобных генов». Геномика . 47 (2): 187–99. DOI : 10.1006 / geno.1997.5122 . PMID 9479491 .
ДаСильва Л., Киркен Р.А., Тауб Д.Д., Эванс Г.А., Дуе Р.Дж., Бейли М.А., Фаррар В.Л. (октябрь 1998 г.). «Молекулярное клонирование FKHRL1P2, члена семейства факторов транскрипции домена головы вилки, регулируемого в процессе развития». Джин . 221 (1): 135–42. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (98) 00441-7 . PMID 9852958 .
Брюнет А., Бонни А., Зигмонд М.Дж., Лин М.З., Юо П., Ху Л.С., Андерсон М.Дж., Арден К.С., Бленис Дж., Гринберг М.Э. (март 1999 г.). «Akt способствует выживанию клеток путем фосфорилирования и ингибирования фактора транскрипции Forkhead». Cell . 96 (6): 857–68. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80595-4 . PMID 10102273 . S2CID 14506473 .
Medema RH, Kops GJ, Bos JL, Burgering BM (апрель 2000 г.). «AFX-подобные факторы транскрипции Forkhead опосредуют регуляцию клеточного цикла с помощью Ras и PKB через p27kip1». Природа . 404 (6779): 782–7. Bibcode : 2000Natur.404..782M . DOI : 10.1038 / 35008115 . PMID 10783894 . S2CID 205005804 .
Брюнет А., Пак Дж., Тран Х., Ху Л.С., Хеммингс Б.А., Гринберг М.Э. (февраль 2001 г.). «Протеинкиназа SGK опосредует сигналы выживания, фосфорилируя фактор транскрипции вилки FKHRL1 (FOXO3a)» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (3): 952–65. DOI : 10.1128 / MCB.21.3.952-965.2001 . PMC 86685 . PMID 11154281 .
Schuur ER, Loktev AV, Sharma M, Sun Z, Roth RA, Weigel RJ (сентябрь 2001 г.). «Лиганд-зависимое взаимодействие рецептора эстрогена-альфа с членами семейства факторов транскрипции вилки» . Журнал биологической химии . 276 (36): 33554–60. DOI : 10.1074 / jbc.M105555200 . PMID 11435445 .
Копс Г.Дж., Медема Р.Х., Глассфорд Дж., Эссерс М.А., Дейкерс П.Ф., Коффер П.Дж., Лам Э.У., Бургеринг Б.М. (апрель 2002 г.). «Контроль выхода и входа в клеточный цикл с помощью факторов транскрипции вилки, регулируемых протеинкиназой B» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (7): 2025–36. DOI : 10.1128 / MCB.22.7.2025-2036.2002 . PMC 133681 . PMID 11884591 .
Махмуд Д.Л., Джи-Амлак М., Деб Д.К., Платаниас Л.С., Уддин С., Викрема А. (февраль 2002 г.). «Фосфорилирование факторов транскрипции вилки с помощью эритропоэтина и фактора стволовых клеток предотвращает ацетилирование и их взаимодействие с коактиватором p300 в эритроидных клетках-предшественниках» . Онкоген . 21 (10): 1556–62. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205230 . PMID 11896584 .
Надаль А., Марреро П. Ф., Аро Д. (август 2002 г.). «Понижающая регуляция митохондриального гена 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтазы инсулином: роль фактора транскрипции вилки FKHRL1» . Биохимический журнал . 366 (Pt 1): 289–97. DOI : 10.1042 / BJ20020598 . PMC 1222772 . PMID 12027802 .
Wistow G, Bernstein SL, Wyatt MK, Fariss RN, Behal A, Touchman JW, Bouffard G, Smith D, Peterson K (июнь 2002 г.). «Анализ экспрессируемой последовательности меток человеческого RPE / сосудистой оболочки для проекта NEIBank: более 6000 неизбыточных транскриптов, новые гены и варианты сплайсинга». Молекулярное зрение . 8 : 205–20. PMID 12107410 .
Модур В., Нагараджан Р., Эверс Б.М., Милбрандт Дж. (Декабрь 2002 г.). «Белки FOXO регулируют апоптоз, связанный с фактором некроза опухолей, вызывая экспрессию лиганда. Последствия мутации PTEN при раке простаты» . Журнал биологической химии . 277 (49): 47928–37. DOI : 10.1074 / jbc.M207509200 . PMID 12351634 .
Charvet C, Альберти I, Лучано Ф., Жакель А., Бернар А., Обергер П., Декерт М. (июль 2003 г.). «Протеолитическая регуляция фактора транскрипции Forkhead FOXO3a с помощью протеаз, подобных каспазе-3» . Онкоген . 22 (29): 4557–68. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206778 . PMID 12881712 .
Crossley LJ (октябрь 2003 г.). «Активация нейтрофилов с помощью fMLP регулирует факторы транскрипции FOXO (вилка) множеством путей, один из которых включает связывание FOXO с фактором выживания Mcl-1» . Журнал биологии лейкоцитов . 74 (4): 583–92. DOI : 10,1189 / jlb.0103020 . PMID 12960271 . S2CID 15199594 .
Сантерс А., Фернандес де Маттос С., Шталь М., Бросенс Дж. Дж., Зумпулиду Дж., Сондерс, Калифорния, Коффер П.Дж., Медема Р.Х., Кумбес Р.К., Лам Е.В. (декабрь 2003 г.). «FoxO3a транскрипционная регуляция Bim контролирует апоптоз в клеточных линиях рака молочной железы, обработанных паклитакселом» . Журнал биологической химии . 278 (50): 49795–805. DOI : 10.1074 / jbc.M309523200 . PMID 14527951 .
Yu H, Fellows A, Foote K, Yang Z, Figg N, Littlewood T, Bennett M (март 2018 г.). «FOXO3a связывает апоптоз гладкомышечных клеток сосудов, разрушение матрикса, атеросклероз и ремоделирование сосудов посредством нового пути с участием MMP13» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 38 (3): 555–565. DOI : 10.1161 / ATVBAHA.117.310502 . PMC 5828387 . PMID 29326312 .
Скурк К., Маатц Х., Ким Х.С., Ян Дж., Абид М.Р., Эйрд В.С., Уолш К. (январь 2004 г.). «Регулируемый Akt фактор транскрипции вилки FOXO3a контролирует жизнеспособность эндотелиальных клеток посредством модуляции ингибитора каспазы-8 FLIP» . Журнал биологической химии . 279 (2): 1513–25. DOI : 10.1074 / jbc.M304736200 . PMID 14551207 .
Dansen TB, Kops GJ, Denis S, Jelluma N, Wanders RJ, Bos JL, Burgering BM, Wirtz KW (январь 2004 г.). «Регулирование экспрессии гена белка-носителя стерола с помощью фактора транскрипции вилки FOXO3a» . Журнал липидных исследований . 45 (1): 81–8. DOI : 10.1194 / мл. M300111-JLR200 . PMID 14563822 .; Чжи 长 此 人 十二 厂 二
Внешние ссылки
FOXO3A + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .