| F5 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | F5 , FVL, PCCF, RPRGL1, THPH2, фактор свертывания V | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 612309 MGI : 88382 HomoloGene : 104 GeneCards : F5 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 1: 169.51 - 169.59 Мб | Chr 1: 164.15 - 164.22 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Фактор V (произносится как фактор пять ) - это белок системы свертывания крови , который редко называют проакцелерином или лабильным фактором . В отличие от большинства других факторов свертывания крови, он не является ферментативно активным, но действует как кофактор . Дефицит приводит к предрасположенности к кровотечениям , в то время как некоторые мутации (в первую очередь фактор V Лейден ) предрасполагают к тромбозу .
Генетика [ править ]
Ген для фактора V находится на первой хромосоме (1q24). Он геномно связан с семейством мультикоппероксидаз и гомологичен фактору свертывания крови VIII . Ген охватывает 70 т.п.н., состоит из 25 экзонов, а полученный белок имеет относительную молекулярную массу приблизительно 330 кДа.
Структура [ править ]
Белок фактора V состоит из шести доменов: A1-A2-B-A3-C1-C2.
Домены A гомологичны доменам A медьсвязывающего белка церулоплазмина и образуют треугольник, как в этом белке. Ион меди связан на границе раздела A1-A3, а A3 взаимодействует с плазмой. [5]
Домены C принадлежат к фосфолипиду -связывающего discoidin домен семье (не связанной с доменом С2 ), и опосредует домен С2 мембраны связывания. Область В С-конец действует как кофактор для антикоагулянтной протеина C активации протеина S . [6] [7]
Активация фактора V до фактора Va осуществляется путем расщепления и высвобождения домена B, после чего белок больше не помогает в активации белка C. Теперь белок разделен на тяжелую цепь, состоящую из доменов A1-A2, и легкая цепь, состоящая из доменов A3-C1-C2. Оба нековалентно образуют комплекс кальций-зависимым образом. Этот комплекс является прокоагулянтным фактором Va. [6]
Физиология [ править ]
Синтез фактора V в основном происходит в печени. Молекула циркулирует в плазме как одноцепочечная молекула с периодом полураспада в плазме 12–36 часов. [8]
Фактор V способен связываться с активированными тромбоцитами и активируется тромбином . При активации фактор V сращивается в две цепи (тяжелая и легкая цепи с молекулярными массами 110000 и 73000 соответственно), которые нековалентно связаны друг с другом кальцием . Таким образом, активированный фактор V (теперь называемый FVa) является кофактором протромбиназного комплекса: активированному ферменту фактора X (FXa) необходимы кальций и активированный фактор V (FVa) для преобразования протромбина в тромбин на мембране клеточной поверхности.
Фактор Va разрушается активированным протеином C , одним из основных физиологических ингибиторов свертывания крови. В присутствии тромбомодулина тромбин снижает свертываемость, активируя протеин С; следовательно, концентрация и действие протеина C являются важными детерминантами в петле отрицательной обратной связи, посредством которой тромбин ограничивает свою собственную активацию.
Роль в болезни [ править ]
Известны различные наследственные заболевания фактора V. Дефицит связан с редкой легкой формой гемофилии (называемой парагемофилией или парагемофилией Оурена), частота которой составляет около 1: 1 000 000. Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Другие мутации фактора V связаны с венозным тромбозом . Они являются наиболее частыми наследственными причинами тромбофилии (склонности к образованию тромбов ). Самый распространенный из них, фактор V Лейдена , обусловлен заменой остатка аргинина на глутамин в положении 506 аминокислоты (R506Q). Все мутации протромботического фактора V (фактор V Лейдена, фактор V Кембриджа, фактор V Гонконга) делают его устойчивым к расщеплению активированным протеином C («резистентность APC»). Таким образом, он остается активным и увеличивает скорость образования тромбина.
История [ править ]
До открытия фактора V коагуляция рассматривалась как продукт четырех факторов: кальция (IV) и тромбокиназы (III), совместно действующих на протромбин (II) с образованием фибриногена (I); эта модель была изложена Полом Моравицем в 1905 году [9].
Предположение о том, что может существовать дополнительный фактор, было сделано доктором Полом Оуреном (1905–1990), норвежским врачом, во время его исследований склонности к кровотечениям у женщины по имени Мэри (1914–2002). Большую часть своей жизни она страдала от носовых кровотечений и меноррагии (чрезмерной менструальной кровопотери), и было обнаружено, что у нее продолжительное протромбиновое время , что указывает на дефицит витамина К или хроническое заболевание печени.что приводит к дефициту протромбина. Однако это было не так, и Оурен продемонстрировал это, исправив аномалию плазмой, из которой был удален протромбин. Используя сыворотку Мэри в качестве индекса, он обнаружил, что «недостающий» фактор, который он обозначил как V (I – IV использовались в модели Моравица), имеет определенные характеристики. Большинство расследований проводилось во время Второй мировой войны , и хотя Оурен опубликовал свои результаты в Норвегии в 1944 году, он не мог опубликовать их на международном уровне до окончания войны. Наконец они появились в The Lancet в 1947 году. [9] [10]
Возможность дополнительного фактора свертывания крови изначально отвергалась по методологическим причинам докторами Арманом Квиком и Уолтером Сигерсом, мировыми авторитетами в области коагуляции. Подтверждающие исследования других групп привели к их окончательному одобрению несколько лет спустя. [9]
Первоначально Оурен чувствовал, что фактор V (лабильный фактор или проакцелерин) активирует другой фактор, который он назвал VI. VI был фактором, ускоряющим превращение протромбина в тромбин. Позже было обнаружено, что фактор V был «преобразован» (активирован) самим тромбином, а еще позже этот фактор VI был просто активированной формой фактора V. [9]
Полная аминокислотная последовательность белка была опубликована в 1987 г. [11] В 1994 г. был описан фактор V Лейдена , устойчивый к инактивации протеином С ; эта аномалия является наиболее частой генетической причиной тромбоза . [12]
Взаимодействия [ править ]
Фактора V была показана, взаимодействует с Protein S . [13] [14]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000198734 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026579 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Villoutreix BO, Dahlback B (июнь 1998). «Структурное исследование доменов фактора V свертывания крови человека с помощью молекулярного моделирования» . Белковая наука . 7 (6): 1317–25. DOI : 10.1002 / pro.5560070607 . PMC 2144041 . PMID 9655335 .
- ^ a b Торелли Э., Кауфман Р.Дж., Дальбек Б. (июнь 1998 г.). «С-концевой участок В-домена фактора V имеет решающее значение для антикоагулянтной активности фактора V» . Журнал биологической химии . 273 (26): 16140–45. DOI : 10.1074 / jbc.273.26.16140 . PMID 9632668 .
- ↑ Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL, Bourenkov GP, Bartunik HD, Stubbs MT, Kane WH, Fuentes-Prior P (ноябрь 1999 г.). «Кристаллические структуры мембраносвязанного домена C2 фактора V свертывания крови человека». Природа . 402 (6760): 434–39. DOI : 10.1038 / 46594 . PMID 10586886 .
- ^ Хуан JN, Koerper MA (ноябрь 2008). «Дефицит фактора V: краткий обзор» . Гемофилия . 14 (6): 1164–69. DOI : 10.1111 / j.1365-2516.2008.01785.x . PMID 19141156 .
- ^ a b c d Stormorken H (февраль 2003 г.). «Открытие фактора V: хитрого фактора свертывания крови» . Журнал тромбоза и гемостаза . 1 (2): 206–13. DOI : 10.1046 / j.1538-7836.2003.00043.x . PMID 12871488 .
- ^ Owren PA (апрель 1947). «Парагемофилия; геморрагический диатез из-за отсутствия ранее неизвестного фактора свертывания крови». Ланцет . 1 (6449): 446–48. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (47) 91941-7 . PMID 20293060 .
- ↑ Jenny RJ, Pittman DD, Toole JJ, Kriz RW, Aldape RA, Hewick RM, Kaufman RJ, Mann KG (июль 1987). «Полная кДНК и производная аминокислотная последовательность человеческого фактора V» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (14): 4846–50. DOI : 10.1073 / pnas.84.14.4846 . PMC 305202 . PMID 3110773 .
- ^ Бертина RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH (май 1994). «Мутация фактора свертывания крови V, связанная с устойчивостью к активированному протеину С». Природа . 369 (6475): 64–67. DOI : 10.1038 / 369064a0 . PMID 8164741 .
- ^ Хееб МДж, Кодзима Y, Росинг J, G Танс, Гриффин JH (декабрь 1999 г.). «С-концевые остатки 621–635 белка S необходимы для связывания с фактором Va» . Журнал биологической химии . 274 (51): 36187–92. DOI : 10.1074 / jbc.274.51.36187 . PMID 10593904 .
- ^ Хееб МДж, Mesters Р.М., Танс G, J Росинг, Гриффин JH (февраль 1993). «Связывание протеина S с фактором Va, связанное с ингибированием протромбиназы, которое не зависит от активированного протеина C». Журнал биологической химии . 268 (4): 2872–77. PMID 8428962 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Николаес Г.А., Дальбек Б. (апрель 2002 г.). «Фактор V и тромботическая болезнь: описание белка, обращенного к янусу» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 22 (4): 530–38. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000012665.51263.B7 . PMID 11950687 .
- Сегерс К., Дальбек Б., Николаес Г.А. (сентябрь 2007 г.). «Фактор свертывания крови V и тромбофилия: предпосылки и механизмы». Тромбоз и гемостаз . 98 (3): 530–42. DOI : 10.1160 / th07-02-0150 . PMID 17849041 .
- Хупер WC, Де Стерке C (2006). «Связь между FV Leiden и тромбоэмболией легочной артерии» . Респираторные исследования . 3 (1): 8. DOI : 10,1186 / rr180 . PMC 64819 . PMID 11806843 .
- Schrijver I, Houissa-Kastally R, Jones CD, Garcia KC, Zehnder JL (февраль 2002 г.). «Новая мутация C2-домена фактора V (R2074H) в двух семьях с дефицитом фактора V и кровотечением» (PDF) . Тромбоз и гемостаз . 87 (2): 294–99. DOI : 10,1055 / с-0037-1612988 . PMID 11858490 .
- Манн К.Г., Калафатис М. (январь 2003 г.). «Фактор V: комбинация доктора Джекила и мистера Хайда». Кровь . 101 (1): 20–30. DOI : 10.1182 / кровь-2002-01-0290 . PMID 12393635 .
- Дуга С., Ассельта Р., Тенчини М.Л. (август 2004 г.). «Фактор свертывания крови V». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 36 (8): 1393–99. DOI : 10.1016 / j.biocel.2003.08.002 . PMID 15147718 .
- Андреасси М.Г., Ботто Н., Маффей С. (2006). «Фактор V Лейден, замещение протромбина G20210A и гормональная терапия: показания для молекулярного скрининга». Клиническая химия и лабораторная медицина . 44 (5): 514–21. DOI : 10,1515 / CCLM.2006.103 . PMID 16681418 .
- Du X (май 2007 г.). «Передача сигналов и регуляция гликопротеина тромбоцитов Ib-IX-V комплекса». Текущее мнение в гематологии . 14 (3): 262–69. DOI : 10.1097 / MOH.0b013e3280dce51a . PMID 17414217 .
Внешние ссылки [ править ]
- Белок фактора свертывания крови V
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P12259 (фактор коагуляции V) в PDBe-KB .
