Filaggrin ( фил Амент AGG regating PROTE в ) представляет собой нить-ассоциированный белок , который связывается с кератиновых волокон в эпителиальных клетках . От 10 до 12 единиц филаггрина посттрансляционно гидролизуются из большого белка-предшественника профилаггрина во время терминальной дифференцировки эпидермальных клеток. [3] У человека профилаггрин кодируется геном FLG , который является частью семейства слитых белков S100 (SFTP) в составе комплекса эпидермальной дифференцировки на хромосоме 1q 21. [4]
Профилаггрин [ править ]
Мономеры филаггрина тандемно сгруппированы в большой предшественник белка 350 кДа, известный как профилаггрин. В эпидермисе эти структуры присутствуют в гранулах кератогиалина в клетках гранулезного слоя . Profilaggrin подвергается протеолитической обработки с получением индивидуальных Filaggrin мономеров при переходе между зернистым слоем и роговой слой , который может быть облегчено с помощью кальция -зависимых ферментов . [5]
Структура [ править ]
Филаггрин характеризуется особенно высокой изоэлектрической точкой , которая является результатом относительно высокого присутствия гистидина в его первичной структуре. [6] В нем также относительно мало серосодержащих аминокислот метионина и цистеина .
Функция [ править ]
Филаггрин необходим для регуляции эпидермального гомеостаза. В роговом слое мономеры филаггрина могут включаться в липидную оболочку, которая отвечает за барьерную функцию кожи. Альтернативно, эти белки могут взаимодействовать с кератиновыми промежуточными филаментами . Филаггрин подвергается дальнейшей переработке в верхнем роговом слое, чтобы высвободить свободные аминокислоты, которые помогают удерживать воду. [5]
Некоторые исследования приписывают важную роль филаггрину в поддержании физиологического кислого pH кожи за счет механизма разрушения с образованием гистидина и впоследствии трансурокановой кислоты [7], однако другие показали, что каскад филаггрин-гистидин-урокановая кислота является эффективным. не важен для закисления кожи. [8]
Клиническое значение [ править ]
Лица с усеченными мутациями в гене, кодирующем филаггрин, сильно предрасположены к тяжелой форме сухой кожи, вульгарному ихтиозу и / или экземе . [9] [10]
Было показано, что почти в 50% всех тяжелых случаев экземы может быть хотя бы один мутировавший ген филаггрина. R501X и 2284del4 обычно не обнаруживаются у лиц не европеоидной расы, хотя новые мутации (3321delA и S2554X), которые дают аналогичные эффекты, были обнаружены в популяциях японцев. [11] Усекающие мутации R501X и 2284del4 являются наиболее распространенными мутациями в популяции европеоидов , при этом от 7 до 10% популяции европеоидов несут по крайней мере одну копию этих мутаций. [9]
Аутоантитела в ревматоидном артрите , распознающие эпитоп из цитруллинированных пептидов являются перекрестно-реактивными с Filaggrin. [12]
Дефект барьера, наблюдаемый у нулевых носителей филаггрина, также, по-видимому, приводит к повышенной восприимчивости к астме и обострениям. [13] [14] [15] Дефицит филаггрина является одной из главных генетических детерминант астмы в масштабе всего генома, наряду с обнаруженными вариантами, которые регулируют экспрессию ORMDL3. [16]
В раннем младенчестве пенетрантность мутаций филаггрина может быть увеличена при контакте с кошками в домашних условиях. [17]
См. Также [ править ]
- Ихтиоз обыкновенный
- Список кожных заболеваний, вызванных мутациями кератинов
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000143631 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Марков Н.Г., Marekov Л.Н., Chipev CC, Gan SQ, натяжные WW, Steinert PM (январь 1993). «Профилаггрин является основным эпидермальным кальций-связывающим белком» . Молекулярная и клеточная биология . 13 (1): 613–25. DOI : 10,1128 / MCB.13.1.613 . PMC 358940 . PMID 8417356 .
- ^ Kypriotou M, Huber M, Hohl D (сентябрь 2012). «Комплекс эпидермальной дифференцировки человека: предшественники ороговевшей оболочки, белки S100 и семейство« слитых генов »» . Экспериментальная дерматология . 21 (9): 643–9. DOI : 10.1111 / j.1600-0625.2012.01472.x . PMID 22507538 . S2CID 5435031 .
- ^ a b Ovaere P, Lippens S, Vandenabeele P, Declercq W (сентябрь 2009 г.). «Новые роли каскадов сериновых протеаз в эпидермисе». Направления биохимических наук . 34 (9): 453–63. DOI : 10.1016 / j.tibs.2009.08.001 . PMID 19726197 .
- ↑ Harding CR, Scott IR (ноябрь 1983 г.). «Богатые гистидином белки (филаггрины): структурная и функциональная гетерогенность во время дифференцировки эпидермиса». Журнал молекулярной биологии . 170 (3): 651–73. DOI : 10.1016 / s0022-2836 (83) 80126-0 . PMID 6195345 .
- ^ Jungersted JM, Шир Н, Mempel М, Baurecht Н, Сифуентес л, Хёг Ю.К., Хеллгрен Л.И., Jemec ГБ, Agner Т, Вайдингер S (июль 2010 г.). «Липиды рогового слоя, функция кожного барьера и мутации филаггрина у пациентов с атопической экземой». Аллергия . 65 (7): 911–8. DOI : 10.1111 / j.1398-9995.2010.02326.x . PMID 20132155 . S2CID 24679127 .
- ^ Fluhr JW, Elias PM, Man MQ, Hupe M, Selden C, Sundberg JP, Tschachler E, Eckhart L, Mauro TM, Feingold KR (август 2010). «Важен ли путь филагрин-гистидин-урокановая кислота для подкисления рогового слоя?» . Журнал следственной дерматологии . 130 (8): 2141–4. DOI : 10.1038 / jid.2010.74 . PMC 4548931 . PMID 20376063 .
- ^ a b Палмер К. Н., Ирвин А. Д., Террон-Квятковски А., Чжао Ю., Ляо Х., Ли С. П., Гоуди Д. Р., Сандилендс А., Кэмпбелл Л. Е., Смит Ф. Дж., О'Реган Г. М., Уотсон Р. М., Сесил Дж. JG, DiGiovanna JJ, Fleckman P, Lewis-Jones S, Arseculeratne G, Sergeant A, Munro CS, El Houate B, McElreavey K, Halkjaer LB, Bisgaard H, Mukhopadhyay S, McLean WH (апрель 2006 г.). «Общие варианты с потерей функции белка эпидермального барьера филаггрина являются основным предрасполагающим фактором для атопического дерматита». Генетика природы . 38 (4): 441–6. DOI : 10.1038 / ng1767 . PMID 16550169 . S2CID 2500278 .
- ^ Weidinger S, Illig T, Baurecht H, Irvine AD, Rodriguez E, Diaz-Lacava A, Klopp N, Wagenpfeil S, Zhao Y, Liao H, Lee SP, Palmer CN, Jenneck C, Maintz L, Hagemann T, Behrendt H , Ring J, Nothen MM, McLean WH, Novak N (июль 2006 г.). «Вариации потери функции в гене филаггрина предрасполагают к атопическому дерматиту с аллергической сенсибилизацией». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 118 (1): 214–9. DOI : 10.1016 / j.jaci.2006.05.004 . PMID 16815158 .
- ↑ Nomura T, Sandilands A, Akiyama M, Liao H, Evans AT, Sakai K, Ota M, Sugiura H, Yamamoto K, Sato H, Palmer CN, Smith FJ, McLean WH, Shimizu H (февраль 2007 г.). «Уникальные мутации в гене филаггрина у японских пациентов с вульгарным ихтиозом и атопическим дерматитом». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 119 (2): 434–40. DOI : 10.1016 / j.jaci.2006.12.646 . PMID 17291859 .
- ^ Шеллекенс Г.А., де Йонг BA, ван ден Hoogen FH, ван де Putte Л.Б., ван Venrooij WJ (январь 1998). «Цитруллин является важным компонентом антигенных детерминант, распознаваемых аутоантителами, специфичными для ревматоидного артрита» . Журнал клинических исследований . 101 (1): 273–81. DOI : 10.1172 / JCI1316 . PMC 508564 . PMID 9421490 .
- ^ Басу K, Palmer CN, Lipworth BJ, McLean WH, Terron-Квятковский А, Чжао У, Ляо H, Смит FJ, Митра А, Mukhopadhyay S (сентябрь 2008). «Нулевые мутации филаггрина связаны с учащением обострений астмы у детей и молодых людей» (PDF) . Аллергия . 63 (9): 1211–7. DOI : 10.1111 / j.1398-9995.2008.01660.x . PMID 18307574 . S2CID 8105444 .
- ↑ Палмер К.Н., Исмаил Т., Ли С.П., Террон-Квятковски А., Чжао Ю., Ляо Х., Смит Ф.Дж., Маклин WH, Мукхопадхьяй С. (июль 2007 г.). «Нулевые мутации филаггрина связаны с повышением тяжести астмы у детей и молодых людей». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 120 (1): 64–8. DOI : 10.1016 / j.jaci.2007.04.001 . PMID 17531295 .
- ^ Хендерсон Дж, Нортстоун К., Ли SP, Ляо Х, Чжао Y, Пембри М, Мукхопадхьяй С., Смит Г.Д., Палмер С.Н., Маклин WH, Ирвин AD (апрель 2008 г.). «Бремя болезней, связанных с мутациями филаггрина: популяционное продольное когортное исследование». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 121 (4): 872–7.e9. DOI : 10.1016 / j.jaci.2008.01.026 . PMID 18325573 .
- ^ Tavendale R, Макгрегор DF, Mukhopadhyay S, Палмер CN (апрель 2008). «Полиморфизм, контролирующий экспрессию ORMDL3, связан с астмой, которая плохо контролируется текущими лекарствами». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 121 (4): 860–3. DOI : 10.1016 / j.jaci.2008.01.015 . PMID 18395550 .
- ^ Bisgaard Н, Симпсон А, Палмер CN, Bønnelykke К, McLean я, Mukhopadhyay S, Pipper СВ, Halkjaer Л.Б., Lipworth В, Hankinson Дж, Вудкок А, Custovic А (июнь 2008 г.). «Взаимодействие генов с окружающей средой в начале экземы в младенчестве: мутации потери функции филаггрина, усиленные воздействием на новорожденных кошек» . PLOS Medicine . 5 (6): e131. DOI : 10.1371 / journal.pmed.0050131 . PMC 2504043 . PMID 18578563 .
Внешние ссылки [ править ]
- Filaggrin в Национальной медицинской библиотеке США по предметным рубрикам по медицинским предметам (MeSH)
