В онкологии , тот факт , что один раунд химиотерапии не убивает все клетки в опухоли является плохо понимаются явление , называемое дробным убийством , или дробная гибелью клеток .
Гипотеза фракционного уничтожения утверждает, что определенная химиотерапевтическая концентрация, применяемая в течение определенного периода времени, убьет постоянную часть клеток в популяции, независимо от абсолютного количества клеток. [1] [2] [3] В солидных опухолях плохой доступ опухоли к лекарству может ограничить фракцию убитых опухолевых клеток, но обоснованность гипотезы фракционного уничтожения также была установлена на животных моделях лейкемии. как при лейкемии и лимфоме человека, где доступ к лекарствам не является проблемой. [3]
Поскольку при каждом лечении погибает только часть клеток, необходимо вводить повторные дозы, чтобы продолжать уменьшать размер опухоли. [4] В современных режимах химиотерапии лекарственное лечение применяется циклически, при этом частота и продолжительность лечения ограничиваются токсичностью для пациента. [3] Цель состоит в том, чтобы уменьшить популяцию опухолей до нуля с помощью последовательных дробных убийств. [3] Например, если предположить, что убивает 99% за цикл химиотерапии, опухоль из 10 11 клеток будет уменьшена до менее чем одной клетки за шесть циклов лечения: 10 11 * 0,01 6 <1. [3] Однако опухоль могут также повторно расти во время интервалов между обработками, ограничивая чистое снижение каждого дробного уничтожения. [4]
Цитированная причина дробного убийства: эффекты клеточного цикла
Предполагается, что фракционное уничтожение опухолей в ответ на лечение происходит из-за специфичности клеточного цикла химиотерапевтических препаратов. [3] [4] Цитарабин , ингибитор синтеза ДНК, также известный как ara-C, считается классическим агентом, специфичным для фазы клеточного цикла. [4] Схемы дозирования химиотерапевтических препаратов были оптимизированы с учетом того факта, что цитарабин, как ожидается, будет эффективен только в фазе синтеза ДНК (S) клеточного цикла. [4] В соответствии с этим, пациенты с лейкемией лучше реагируют на лечение цитарабином каждые 12 часов, а не каждые 24 часа. Это открытие можно объяснить тем фактом, что S-фаза в этих лейкозных клетках длится 18–20 часов, что позволяет некоторым клеткам избежать цитотоксического действия препарата, если его вводить каждые 24 часа. [4] Однако возможны альтернативные объяснения, как описано ниже.
Отсутствие эффекта клеточного цикла у лекарств, специфичных для фазы клеточного цикла.
Доступно очень мало прямой информации о том, подвергаются ли клетки апоптозу с определенного момента клеточного цикла. [5] В одном исследовании, посвященном этой теме, использовалась проточная цитометрия или отмножение синхронизированных клеток, обработанных актиномицином D1 , камптотецином или афидиколином , каждый из которых, как было задокументировано, проявлял свои эффекты в определенной фазе клеточного цикла. [5] Неожиданно авторы обнаружили, что каждый из агентов был способен индуцировать апоптоз на всех фазах клеточного цикла, предполагая, что механизм, посредством которого лекарства вызывают апоптоз, может быть независимым от биохимических мишеней лекарств. [5] Фактически, прослеживание в литературе о специфичности цитарабина к S-фазе приводит к исследованиям, которые просто предполагают специфичность S-фазы, основанную на сообщенном месте биохимического действия цитарабина [6], на которое ссылаются более поздние статьи. Об отсутствии эффекта клеточного цикла для камптотецина также недавно сообщалось в исследовании с использованием микроскопии живых клеток. [7]
Изменение уровня белка от клетки к клетке
Недавняя статья Спенсера и др. [8] открывает возможность того, что межклеточная изменчивость концентраций белка может способствовать фракционному уничтожению в случае лечения TRAIL (лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с TNF). TRAIL - это естественный для человеческого тела лиганд, который в настоящее время разрабатывается для лечения рака. Спенсер и др. наблюдали фракционное уничтожение на уровне одной клетки в нескольких линиях клеток, даже в генетически идентичных популяциях, выращенных в гомогенных средах. Эта статья исключила традиционное объяснение (эффекты клеточного цикла) в двух из этих клеточных линий и предоставила доказательства, подтверждающие гипотезу о том, что случайные вариации в исходных клеточных условиях приводят к гибели одних клеток, а другим позволяют выжить.
Рекомендации
- ^ Беренбаум, MC (1972). «Определение in vivo фракционного уничтожения опухолевых клеток человека химиотерапевтическими агентами». Cancer Chemother Rep 56 (5): 563-71.
- ^ Шкипер, HE (1979). «Исторические вехи в биологии рака: некоторые важные в лечении рака (пересмотрено)». Семин Онкол 6 (4): 506-14.
- ^ Б с д е е Chabner, Б. и DL Longo (2006). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика. Филадельфия, Липпинкотт Виллианс и Уилкинс.
- ^ Б с д е е Skeel, RT (2003). Справочник по химиотерапии рака, Lippincott Williams & Wilkins.
- ^ a b c Коттер, Т.Г., Дж. М. Глинн и др. (1992). «Индукция апоптоза химиотерапевтическими агентами происходит на всех фазах клеточного цикла». Anticancer Res 12 (3): 773-9.
- ^ Шкипер, HE, Ф. М. Шабель, младший, и др. (1970). «Влияние биохимических, цитокинетических, фармакологических и токсикологических взаимоотношений при разработке оптимальных схем лечения». Cancer Chemother Rep 54 (6): 431-50.
- ^ Коэн, А.А., Н. Гева-Заторский и др. (2008). «Динамическая протеомика отдельных раковых клеток в ответ на лекарство». Наука 322 (5907): 1511-6.
- ^ Спенсер, SL, S. Gaudet, et al. (2009). «Негенетическое происхождение межклеточной изменчивости при TRAIL-индуцированном апоптозе». Природа. http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature08012.html .