Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Камптотецин
Camptothecin.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
  • ( S ) -4-этил-4-гидрокси- 1H- пирано [3 ', 4': 6,7] индолизино [1,2-b]
    хинолин-3,14- (4 H , 12 H ) -дион
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.113.172 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 20 H 16 N 2 O 4
Молярная масса348,358  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавленияОт 275 до 277 ° C (от 527 до 531 ° F)
  • O = C \ 1N4 \ C (= C / C2 = C / 1COC (= O) [C @] 2 (O) CC) c3nc5c (cc3C4) cccc5
  • InChI = 1S / C20H16N2O4 / c1-2-20 (25) 14-8-16-17-12 (7-11-5-3-4-6-15 (11) 21-17) 9-22 (16) 18 (23) 13 (14) 10-26-19 (20) 24 / ч3-8,25H, 2,9-10H2,1H3 / t20- / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N проверитьY
  (проверять)

Камптотецин (CPT) - яд топоизомеразы . Он был открыт в 1966 году М. Е. Уоллом и М. К. Вани при систематическом скрининге натуральных продуктов на наличие противоопухолевых препаратов . Он был выделен из коры и стволовых из Camptotheca кондиломы (Camptotheca, Happy дерево), дерево произрастает в Китае используется в качестве лечения рака в традиционной китайской медицине . [1] [2] Совсем недавно он был использован в клинической практике в Китае для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта. [3] CPT показал замечательную противораковую активность в предварительных клинических испытаниях.особенно против рака груди, яичников, толстой кишки, легких и желудка [4]. Однако он имеет низкую растворимость, и сообщалось о побочных эффектах при его терапевтическом использовании [5], поэтому химики-синтетики и медицинские химики разработали многочисленные способы синтеза камптотецина [6] [ 7] [8] и различные производные для увеличения преимуществ химического вещества с хорошими результатами. Четыре аналога CPT были одобрены и используются сегодня в химиотерапии рака [9] : топотекан , иринотекан , белотекан и трастузумаб дерукстекан .[10] [11] Камптотецин также был обнаружен в других растениях, включая Chonemorpha Fragrans . [12] Помимо того, что камптотецин является противоопухолевым агентом, он также проявляет активность против ВИЧ, поскольку он прерывает самоассоциацию фактора вирусной инфекционности, обнаруженного во многих ретровирусах, включая ВИЧ [13].

Структуры [ править ]

CPT имеет планарную пентациклическую кольцевую структуру , которая включает пирроло [3,4-β] -хинолиновый фрагмент (кольца A, B и C), сопряженный пиридоновый фрагмент (кольцо D) и один хиральный центр в положении 20 в альфа- гидрокси лактонное кольцо с (S) конфигурацией (E-кольцо). Его планарная структура считается одним из наиболее важных факторов ингибирования топоизомеразы. [14] [15]

Связывание CPT с топоизомеразой I и ДНК

Привязка [ править ]

CPT связывается с топоизомеразой I и комплексом ДНК (ковалентным комплексом), образуя тройной комплекс и тем самым стабилизируя его. Это предотвращает повторное лигирование ДНК и, следовательно, вызывает повреждение ДНК, которое приводит к апоптозу . [16] CPT связывается как с ферментом, так и с ДНК водородными связями . Наиболее важной частью структуры является E-кольцо, которое взаимодействует с ферментом из трех разных положений. Гидроксильная группа в положении 20 образует водородную связь с боковой цепью аспарагиновой кислоты с номером 533 (Asp533) в ферменте. Очень важно, чтобы конфигурация хирального углеродаравно (S), потому что (R) неактивен. Лактон связан с двумя водородными связями к амино- группам на аргинине 364 (Arg364). D-кольцо взаимодействует с +1 цитозином на нерасщепленной цепи и стабилизирует ковалентный комплекс топоизомераза I-ДНК, образуя водородную связь. Эта водородная связь находится между карбонильной группой в положении 17 D-кольца и аминогруппой пиримидинового кольца +1 цитозина. [17] [18] CPT избирательно цитотоксичен по отношению к клеткам, реплицирующим ДНК во время фазы S [19]и его токсичность в первую очередь является результатом превращения одноцепочечных разрывов в двухцепочечные разрывы, когда репликационная вилка сталкивается с комплексами расщепления, образованными ДНК и CPT. [20]

Химия [ править ]

Лактонное кольцо в CPT очень чувствительно к гидролизу . Форма с открытым кольцом неактивна, и поэтому она должна быть замкнута, чтобы ингибировать топоизомеразу I. Закрытая форма предпочтительна в кислых условиях, как и во многих микроокружениях раковых клеток . CPT транспортируется в клетку путем пассивной диффузии . Клеточному захвату способствует липофильность , которая увеличивает внутриклеточное накопление. Липофильность делает соединения более стабильными из-за улучшенного распределения лактона в эритроцитах и, следовательно, меньшего гидролиза лактона. CPT имеет сродство к человеческому сывороточному альбумину (HSA), особенно к карбоксилатной форме CPT. Из-за этогоравновесие между лактоновым кольцом и карбоксилатной формой приближается к карбоксилату. Уменьшение взаимодействия лекарственного средства с HSA может привести к повышению активности. [17] [21]

Связь структура-деятельность [ править ]

Камптотецин

Исследования показали, что замещение в положениях 7, 9, 10 и 11 может иметь положительный эффект на активность и физические свойства СРТ , например активность и метаболическую стабильность. Увеличение лактонового кольца на один CH2Блок также усиливает свои способности, как и в homocamptothecin. Замена в положениях 12 и 14 приводит к неактивной производной. [21]

Модификация A- и B-кольца [ править ]

Алкильное замещение [ править ]

Алкильное замещение в положении 7 показало повышенную цитотоксичность, например, этил (C 2 H 5 ) или хлорметил (CH 2 Cl). Эти группы способны реагировать с ДНК в присутствии топоизомеразы I, что приводит к большей активности опухоли . Также было показано, что увеличение длины углеродной цепи (в положении 7) приводит к увеличению липофильности и, следовательно, большей активности и стабильности в плазме человека . [17] [21]Другими аналогами 7-модифицированного СРТ являются силатеканы и каренитецины. Они являются мощными ингибиторами топоизомеразы I и оба имеют алкилсилильные группы в положении 7, что делает их липофильными и более стабильными. Силатеканы или 7-силилкамптотецины показали снижение взаимодействия лекарственного средства с HSA, что способствует стабильности его крови, и они также могут преодолевать гематоэнцефалический барьер . DB-67 представляет собой 10-гидроксипроизводное и входит в число наиболее активных силатеканов. BNP1350, который принадлежит к серии каренитецинов, проявляет цитотоксическую активность и способность преодолевать лекарственную устойчивость.. Еще один способ сделать СРТ липофильным - это введение липофильных заместителей, таких как иминометил или оксииминометил. Одним из наиболее эффективных соединений является оксиминометильное производное ST1481, которое обладает преимуществом в преодолении лекарственной устойчивости, вызванной транспортными системами. [21] Основной азот в углеродной цепи в положении 7 делает соединение более гидрофильным и, следовательно, более водорастворимым. Например, это производное под названием CKD-602, которое является мощным ингибитором топоизомеразы I и успешно преодолевает плохую растворимость в воде и токсичность, наблюдаемую при использовании CPT. [21] [22]

Значительно большей активности можно достичь, поместив электроноакцепторные группы, такие как амино, нитро , бром или хлор, в положения 9 и 10 и гидроксильную группу в положение 10 или 11. Но эти соединения относительно нерастворимы в водных растворах, что вызывает трудности при введении. Метокси- группа в положениях 10 и 11 одновременно приводит к неактивности. [14] [21]

Гексациклические аналоги CPT [ править ]

Гексациклические аналоги CPT показали высокую эффективность. Например, метилендиокси или этилендиокси группа, соединенная между 10 и 11, образуют 5 или 6-членное кольцо, что приводит к более водорастворимым производным и повышению эффективности. Исследования показали, что аналоги этилендиокси менее эффективны, чем метилендиокси. Причина - неблагоприятные стерические взаимодействия аналогов этилендиокси с ферментом. [14] [21]

Добавление амино- или хлор-группы в 9-м положении или хлорметильной группы в 7-м положении к этим 10, 11-метилендиокси или этилендиокси аналогам приводит к соединениям с еще большей цитотоксичностью, но меньшей растворимостью в воде. Для получения 10, 11-метилендиокси или этилендиокси аналогов с хорошей растворимостью в воде хорошим способом является введение водорастворимого заместителя в положение 7. Луртотекан удовлетворяет этим требованиям; это 10,11-этилендиокси-аналог с 4-метилпиперазинометиленом в положении 7, который показал высокую эффективность в клинических исследованиях. [14]

Кольцо также может быть образовано между положениями 7 и 9, например положениями 10 и 11. Это дает новые возможности для получения водорастворимых производных [5]. Эти гексациклические СРТ становятся более активными, когда электроноакцепторные группы помещаются в положение 11, а метильные или аминогруппы в положение 10. Эксатекан является примером гексациклического СРТ, который имеет 6-членное кольцо над положениями 7 и 9 и представляет собой 10-метил, 11 -фторзамещенный [4]. Он водорастворим и более эффективен, чем топотекан. [14] [21] [23]

Модификация C- и D-образного кольца [ править ]

C- и D-кольца играют важную роль в противоопухолевой активности. Замена в любом положении приводит к гораздо менее эффективному соединению, чем исходное соединение, в другом анализе цитотоксичности. [14]

Гомокамптотецин

Модификации электронного кольца [ править ]

E-кольцо не допускает много структурных изменений без потери активности КПН , потому что это необходимо для связывания с активным сайтом TOP I. [24] Одна возможная замена изменяет гидроксильную группу на Cl, F или Br , потому что их поляризуемость является достаточно для стабилизации ферментного комплекса. [21]

Другой возможной модификацией является введение метилена между гидроксилом и лактоном на E-кольце с образованием семичленной группы β-гидроксилактона, так называемого гомокамптотецина (hCPT). Гидроксил hCPT оказывает меньшее индуктивное действие на карбоксильную группу, что делает лактон очень реактивным. Это оптимально усиливает взаимодействие свободной гидроксильной группы с топоизомеразой I, и ковалентный комплекс, образующийся в ее присутствии, становится более стабильным. E-кольцо hCPT открывается медленнее, и открытие необратимо . hCPTs демонстрируют повышенную стабильность в плазме человека из - за пониженный белок связывания и более сродства к красным кровяным клеткам , чем СРТ. [14] [21]

Аналоги CPT [ править ]

С момента открытия CPT было синтезировано много аналогов. Ниже приводится схематический вид аналогов CPT, упомянутых в тексте выше.

АналогR 1R 2R 3R 4
Топотекан-ЧАС-ОЙ-ЧАС
Иринотекан (CPT-11)-ЧАС-ЧАС
Силатекан (DB-67, AR-67)-ЧАС-ОЙ-ЧАС
Козитекан (БНП-1350)-ЧАС-ЧАС-ЧАС
Exatecan—CH 3—F
Луртотекан-ЧАС
Гиматекан (ST1481)-ЧАС-ЧАС-ЧАС
Белотекан (CKD-602)-ЧАС-ЧАС-ЧАС
Рубитекан-ЧАС-ЧАС-ЧАС

СРТ связан с циклодекстрином основанное полимера с образованием исследуемого противоракового лекарственного средства CRLX101 . [25]

Биосинтез [ править ]

1 Путь биосинтеза триптамина
2 Путь биосинтеза секологанина
Триптамин и стриктозидин до камптотецина

Как и все другие монотерпеноидные индол-алкалоиды, биосинтез камптотецина требует производства стриктозидина. Стриктозидин синтезируется путем реакции конденсации между трипамином из шикиматного пути и секологанином из мевалонатного (MVA) или немевалонатного пути (MEP). [26] Затем стриктозидин подвергается межмолекулярной циклизации с образованием стриктозамида, который превращается в камптотецин в результате серии реакций окисления ферментами, которые еще предстоит решить. [27]

Путь шикимата, ведущий к биосинтезу триптамина, в основном изучен. Во-первых, хоризмат превращается в антранилат альфа-субъединицей антранилатсинтазы (ASA). Антранилат реагирует с пиррофосфатом 5-фосфорибозы с образованием 5-фосфорибозилантранилата. Затем этот промежуточный продукт превращается в индол-глицеринфосфат, который взаимодействует с альфа-субъединицей триптофан (TSA) синтазы с образованием индола. Бета-субъединица триптофансинтазы (TSB) катализирует конденсацию индола с серином, что приводит к триптофану. На следующем этапе триптоамин производится в результате декарбоксилирования триптофандекарбоксилазой (TDC). [28]

Синтез секологанина начинается с реакции конденсации между пируватом и D-глицеральдегид-3-фосфатом, катализируемой 1-дезокси-D-ксилулозо-5-фосфатсинтазой (DXS), с образованием 1-дезокси-D-ксилулозо-5-фосфата (DXP). Превращение DXP в изопентенилдифосфат (IPP), который является обычным предшественником биосинтеза терпеноидов, включает 1-дезокси-D-ксилулозо-5-фосфатредуктоизомеразу (DXR) и 1-гидрокси-2-метил-2 (E) -бутенил- 4-дифосфатредуктаза (HDR). Формирование IPP может быть достигнуто как путями MVA, так и MEP. [29] Конденсация IPP и диметилаллилдифосфата (DMAPP) дает геранилдифосфат (GPP). Затем гераниолсинтаза (GS) превращает GPP в гераниол. [26]Превращение гераниола в секологанин происходит посредством различных ферментативных реакций. На основании исследований радиоактивного мечения и ингибиторов, специфичных для пути, путь MEP является основным источником секологанина. [30]

Триптамин из пути шикимата и секологанин из пути MVA или MEP превращаются в стриктозидин посредством реакции конденсации, катализируемой стриктозидинсинтазой. Хотя это не решено полностью, было высказано предположение, что камптотецин продуцируется из стриктозидина через стриктозамид, 3 (S) -пумилозид и 3 (S) -дезоксипумилозид. [27]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Govindachari TR, Viswnathan N (1972). «Кора ствола Mappia foetida , дерева, произрастающего в Индии, оказалась еще одним важным источником для выделения камптотецина». Фитохимия . 11 (12): 3529–31. DOI : 10.1016 / s0031-9422 (00) 89852-0 .
  2. ^ Efferth T, Fu YJ, Zu YG, Schwarz G, Konkimalla VS, Wink M (2007). «Молекулярно-направленная терапия опухолей с использованием натуральных продуктов, полученных из традиционной китайской медицины». Современная лекарственная химия . 14 (19): 2024–2032. DOI : 10.2174 / 092986707781368441 . PMID 17691944 . 
  3. ^ "Chemnetbase - Словарь лекарств - Камптотецин" .
  4. ^ Ван, Сиань Х (2019). «Дизайн, синтез и оценка биологической активности конъюгатов камптотецин-HAA-Norcantharidin в качестве противоопухолевых агентов in vitro» . Химическая биология и дизайн лекарств . 93 (6): 986–992. DOI : 10.1111 / cbdd.13397 . PMID 30218487 . S2CID 52277958 .  
  5. ^ "Chemnetbase - Словарь лекарств - Камптотецин" .
  6. ^ "Синтез Куррана камптотецина" . Архивировано из оригинала на 2009-09-05.
  7. ^ "Коминс синтез камптотецина" . Архивировано из оригинала на 2009-09-05.
  8. ^ "Rapaport синтез камптотецина" .[ постоянная мертвая ссылка ]
  9. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Принципы онкологической фармакотерапии" в Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (ред.) Управление раком: мультидисциплинарный подход . 11 изд. 2008 г.
  10. ^ ME Wall; MCWani; CE Cook; К.Х.Палмер; AIMcPhail; ГАСим (1966). «Растительные противоопухолевые агенты. I. Выделение и структура камптотецина, нового алкалоидного лейкоза и ингибитора опухолей из камптотека остроконечного». Журнал Американского химического общества . 88 (16): 3888–3890. DOI : 10.1021 / ja00968a057 .
  11. ^ Г. Самуэльссон (2004). Лекарства природного происхождения: Учебник фармакогнозии (5 изд.). Стокхольм: шведская фармацевтическая пресса. ISBN 91-974318-4-2.
  12. ^ Исах, Тасиу; Умар, Шахид (сентябрь 2018 г.). «Влияние на клональное размножение Chonemorpha Fragrans (луна) Alston in vitro за счет прочности питательной среды, регуляторов роста растений, источника углерода и фотопериодической инкубации». Журнал исследований лесного хозяйства . 31 : 27–43. DOI : 10.1007 / s11676-018-0794-3 . S2CID 52297102 . 
  13. ^ Беннетт, Райан П. «Производные камптотецина в качестве агентов против ВИЧ и методы идентификации агентов, которые нарушают самоассоциацию Vif» .
  14. ^ a b c d e f g Х. Улукан; PW Swaan (2002). «Камптотецины, обзор их химиотерапевтического потенциала». Наркотики (27 изд.). 62 (2): 2039–2057. DOI : 10.2165 / 00003495-200262140-00004 . PMID 12269849 . 
  15. ^ AJ Lu; ZS Zhang; МОЙ Чжэн; HJ Zou; XM Luo; Х.Л. Цзян (2007). «Исследование 20 (S) -камптотецина с помощью 3D-QSAR» . Acta Pharmacologica Sinica . 28 (2): 307–314. DOI : 10.1111 / j.1745-7254.2007.00477.x . PMID 17241535 . 
  16. ^ "Камптотецин" . DrugBank . Проверено 9 октября +2016 .
  17. ^ a b c Д. Дж. Адамс; ML Wahl; JL Flowers; Б. Сен; М. Колвин; MW Dewhirst; Г. Маникумар; MC Wani (2005). «Аналоги камптотецина с повышенной активностью против клеток рака груди человека. II. Влияние градиента pH опухоли». Химиотерапия и фармакология рака . 57 (2): 145–154. DOI : 10.1007 / s00280-005-0008-5 . PMID 16001167 . S2CID 23652115 .  
  18. ^ MR Redinbo; Л. Стюарт; П. Кун; JJ Champoux; WGJ Hol (1998). «Кристаллическая структура топоизомеразы I человека в ковалентных и нековалентных комплексах с ДНК». Наука . 279 (5356): 1504–1513. Bibcode : 1998Sci ... 279.1504R . DOI : 10.1126 / science.279.5356.1504 . PMID 9488644 . 
  19. ^ Дель Бино G, Lassota Р, Darzynkiewicz Z (1991). «Цитотоксичность S-фазы камптотецина». Экспериментальные исследования клеток . 193 (1): 27–35. DOI : 10.1016 / 0014-4827 (91) 90534-2 . PMID 1995300 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  20. ^ Y. Pommier; К. Редон; В.А. Рао; JA Seiler; О. Сорде; Х. Такемура; С. Антоний; Л. Менг; З. Ляо; Г. Кольхаген (2003). «Ремонт и контрольная точка ответа на повреждение ДНК, опосредованное топоизомеразой I» . Мутационные исследования . 532 (1–2): 173–203. DOI : 10.1016 / j.mrfmmm.2003.08.016 . PMID 14643436 . 
  21. ^ a b c d e f g h i j Ф. Зунино; С. Даллавалле; Д. Лаккабу; Г. Беретта; Л. Мерлини; Г. Пратеси (2002). «Текущее состояние и перспективы развития камптотецинов». Текущий фармацевтический дизайн (27 изд.). 8 (27): 2505–2520. DOI : 10,2174 / 1381612023392801 . PMID 12369944 . 
  22. ^ MK Chung; СС Хан; Джей Си Ким (2006). «Оценка токсического потенциала нового противоракового агента камптотецина CKD-602 на фертильность и раннее эмбриональное развитие у крыс». Нормативная токсикология и фармакология . 45 (3): 273–281. DOI : 10.1016 / j.yrtph.2006.05.004 . PMID 16814440 . 
  23. ^ М. Паламбо; К. Сисси; Б. Гатто; С. Моро; Дж. Заготто (2001). «Количественное определение камптотецина и родственных ему соединений». Журнал хроматографии B . 764 (1–2): 121–40. DOI : 10.1016 / S0378-4347 (01) 00345-0 . PMID 11817024 . 
  24. ^ Вендитто, Винсент Дж .; Симанек, Эрик Э. (2010-03-02). «Лечение рака с использованием камптотецинов: обзор литературы in vivo» . Молекулярная фармацевтика . 7 (2): 307–349. DOI : 10.1021 / mp900243b . ISSN 1543-8384 . PMC 3733266 . PMID 20108971 .   
  25. ^ "Cerulean привлекает 24 миллиона долларов для продвижения клинических разработок нанофармацевтических препаратов" . 15 ноя 2010.
  26. ^ a b Ямадзаки, Ясуё; Китадзима, Марико; Арита, Масанори; Такаяма, Хиромицу; Судо, Хироши; Ямазаки, Мами; Айми, Норио; Сайто, Кадзуки (2004). «Биосинтез камптотецина. Исследование in Silico и in vivo из [1-13C] глюкозы» . Физиология растений . 134 (1): 161–170. DOI : 10.1104 / pp.103.029389 . ISSN 0032-0889 . PMC 316296 . PMID 14657405 .   
  27. ^ a b Лоренс, Аргелия; Несслер, Крейг Л. (2004). «Камптотецин, более четырех десятилетий удивительных открытий». Фитохимия . 65 (20): 2735–2749. DOI : 10,1016 / j.phytochem.2004.09.001 . ISSN 0031-9422 . PMID 15474560 .  
  28. ^ Новый свет на биосинтез алкалоидов и перспективы на будущее . Академическая пресса. 27 июля 2013. С. 143–149. ISBN 978-0-08-099411-6.
  29. ^ Новый свет на биосинтез алкалоидов и перспективы на будущее . Академическая пресса. 27 июля 2013. С. 143–149. ISBN 978-0-08-099411-6.
  30. ^ Новый свет на биосинтез алкалоидов и перспективы на будущее . Академическая пресса. 27 июля 2013. С. 143–149. ISBN 978-0-08-099411-6.