Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
FAH
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1HYO , 1QCN , 1QCO , 1QQJ , 2HZY

Идентификаторы
ПсевдонимыFAH , фумарилацетоацетаза, фумарилацетоацетатгидролаза
Внешние идентификаторыOMIM : 613871 MGI : 95482 HomoloGene : 110 GeneCards : FAH
Расположение гена ( человек )
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человека) [1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение FAH
Геномное расположение FAH
Группа15q25.1Начинать80 152 490 п.н. [1]
Конец80 186 946 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 7 (мышь)
Chr.Хромосома 7 (мышь) [2]
Хромосома 7 (мышь)
Геномное расположение FAH
Геномное расположение FAH
Группа7 D3 | 7 48,36 смНачинать84 585 159 п.н. [2]
Конец84 606 722 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE FAH 202862 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• активность фумарилацетоацетазы
• связывание с белками GO: 0001948
• каталитическая активность
• гидролазная активность
• связывание ионов металлов
Сотовый компонент• цитозоль
• внеклеточная экзосома
Биологический процесс• ароматической аминокислота семьи метаболического процесс
• метаболизм
• процесс катаболизма L-фенилаланин
• аргинин катаболического процесса
• тирозин катаболического процесс
• Процесс homogentisate катаболического
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2184

14085

Ансамбль

ENSG00000103876

ENSMUSG00000030630

UniProt

P16930

P35505

RefSeq (мРНК)

NM_000137
NM_001374377
NM_001374380

NM_010176

RefSeq (белок)

NP_000128
NP_001361306
NP_001361309

NP_034306

Расположение (UCSC)Chr 15: 80.15 - 80.19 МбChr 7: 84,59 - 84,61 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фумарилацетоацетаза - это фермент, который у человека кодируется геном FAH , расположенным на хромосоме 15 . Ген FAH , как полагают, участвуют в катаболизме из аминокислоты фенилаланина в организме человека. [5] [6] [7]

Функция [ править ]

Фумарилацетоацетатгидролаза (FAH) представляет собой гомодимер белка, который расщепляет фумарилацетоацетат по его углерод-углеродной связи во время реакции гидролиза. [8] Как критический фермент в метаболизме фенилаланина и тирозина, 4-фумарилацетоацетатгидролаза катализирует заключительную стадию катаболизма 4-фумарилацетоацетата и воды в ацетоацетат, фумарат и H + соответственно. [9] Эти гидролитические реакции необходимы во время метаболизма ароматических аминокислот в организме человека. Более того, FAH не имеет известных гомологов белковой последовательности с другими нуклеотидами или аминокислотами. [8]

Механизм реакции [ править ]

Модель активного центра 4-фумарилацетоацетазы, связанного с сайтами связывания металл-лиганд, и аналогом фумарилацетоацетата. Аналог фумарилацетоацетата (зеленый), Mg 2+ (синий), Ca 2+ (красный), координированные с субстратом остатки (бежевый) [9] [10]

Активный центр FAH содержит Ca 2+, который связывает субстрат, и функционирует каталитическая триада Glu-His-Water, где имидаксольное кольцо His133 активирует нуклеофильную молекулу воды, чтобы атаковать углерод-углеродную связь фумарилактоацетата, образуя таким образом фумарат и ацетоацетат. . [11] Подобно фенилаланин-ассоциированным путям, молекулярная основа реакции имеет решающее значение для метаболизма млекопитающих, о чем свидетельствует наблюдаемая активность печеночного фермента при дефиците FAH во время наследственной тирозинемии типа 1. [12] [13] У людей этот фермент в основном является выражается в печени. FAH относится к аминокислотным гидроксилазам. [10] Тирозинаминотрансфераза ( ТАТ ), 4-гидроксифенилпируват диоксигеназа (HPD ), гомогентизат-1,2-диоксигеназа ( HGD ), фенилаланин-4-гидроксилаза ( PAH ), малеилацетоацетат-изомераза ( GSTZ1 ) и другие аминокислотные катаболические гидроксилазы также связаны в биологическом процессе гидроксилаз. [7] [14] Подпуть FAH составляет часть деградации L-фенилаланина основной аминокислоты. [10]  При приеме внутрь фенилаланина оборот для синтеза белка FAH напрямую связан с методологией лечения.

На этом изображении показано превращение 4-фумарилацетоацетата в фумарат и ацетоацетат, а также взаимосвязь с другими путями расщепления фенилаланина, которые катализируют каждую стадию, и необходимыми кофакторами.

Мутации [ править ]

Активность фумарилацетоацетат-фумарилгидролазы печени человека определяли с фумарилацетоацетатом в качестве субстрата. [15] Как врожденная ошибка метаболизма, тирозинемия типа I возникает из-за недостаточности ферментативного катаболического пути фумарилацетоацетатгидролазы (FAH). В настоящее время сообщаемые мутации включают молчащие мутации, замены аминокислот в пределах замены одного основания, бессмысленные кодоны и дефекты сплайсинга. [15] [16] [17] Мутации, распространяющиеся по гену FAH, обнаруживают кластеры аминокислотных остатков, таких как остатки аланина и аспарагиновой кислоты. [15]Наследственная тирозинемия 1 типа - нарушение обмена веществ с аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевание вызвано дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), последнего фермента в пути деградации тирозина. Наследственная тирозинемия 1 типа проявляется как в острой, так и в хронической форме. [18] [14] Однако симптомы могут проявляться в гетерозиготных мутациях в гене FAH, как это было задокументировано в случае 12-летнего американского мальчика с хронической тирозинемией типа 1. [19] В частности, материнские аллели кодона 234 демонстрируют эту мутацию. который превращает триптофан в глицин. Это, возможно, предполагает миссенс-мутации HT1, которые также ингибируют ферментативную активность. [18]Это также объясняется наблюдаемым кластеризацией между активными сайтами 230 и 250 аминокислотных остатков среди сотен других мутаций в гене FAH. [17] В настоящее время корреляция гена FAH с HT1 не связывает клинический фенотип с генотипом. [18] [15] [16]

Симптомы [ править ]

Возможный симптом заболевания - развитие наследственной тирозинемии 1 типа (НТ1). [15] Вызванная нехваткой фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), последнего фермента катаболического пути тирозина, HT 1 наследуется как редкое аутосомно-рецессивное заболевание с распространенностью в Европе 1: 50000. [15] [18] Однако в изолированных частях провинции Квебек частота может достигать 1: 2000 с частотой носительства 1:20, возможно, из-за единственной мутации-основателя. [5] [17]Дефицит FAH приводит к накоплению алкилирующих метаболитов, которые вызывают повреждение печени. Заболевание представляет собой острый, хронический или умеренный фенотип. Острая форма проявляется в течение первого полугодия и характеризуется печеночной недостаточностью, поражением почек и, возможно, смертью на первом году жизни. [20] Хроническая форма развивается в возрасте более одного года после рождения; [21] рахит и прогрессирующее заболевание печени часто приводят к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. [18] Другие симптомы могут включать повреждение почечных канальцев, некроз печени, эпизодическую слабость, судороги. Почечный синдром Фанкони и порфировые кризы также упоминаются в дополнение к поражению печени и почек. [18]

Лечение [ править ]

В настоящее время не существует лекарства от тирозинемии типа 1. Лица с диагнозом «диагноз» нуждаются в особых диетических ограничениях на протяжении всей жизни в отношении аминокислот, фенилаланина и тирозина. [22] [23] Пострадавших также можно лечить с помощью одобренного FDA лекарства под названием нитисинон. Рекомендуемое лечение следует начинать как можно раньше после постановки диагноза. Тест на подавление бактерий, такой как тест Гатри, позволяет выявить у новорожденных [21] дефицит ФАГ в дополнение к повышенным уровням фенилаланина. [23] [24] Другие методы диагностики включают измерения с тандемной фрагментацией масс-спектрометрии. Некоторым людям требуется пересадка печени, если заболевание печени прогрессирует в позднюю стадию, до начала диетического лечения.

Структура [ править ]

Полный генотип FAH был установлен ранее. [10] Все возможные полосы показывают две вредоносные мутации. Было проанализировано влияние этих мутаций на большинство аномалий мРНК FAH. Идентификация дефектов генов на обоих аллелях позволяет провести первоначальный анализ генотипа-фенотипа для пациентов с хронической, подострой и острой HT1. FAH ген расположен на хромосоме 15q25.1 области и содержит 14 экзонов . Он кодирует белок высотой 46 кДа. [8] Было обнаружено множество изоформ белка, которые возникли в результате альтернативного сплайсинга . Ген в основном экспрессируется в печени и почках.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000103876 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030630 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b Phaneuf D, Labelle Y, Bérubé D, Arden K, Cavenee W, Gagné R, Tanguay RM (март 1991). «Клонирование и экспрессия кДНК, кодирующей человеческую фумарилацетоацетатгидролазу, фермент, дефицитный при наследственной тирозинемии: отнесение гена к хромосоме 15» . Американский журнал генетики человека . 48 (3): 525–35. PMC 1682993 . PMID 1998338 .  
  6. ^ Agsteribbe Е, ван Faassen Н, Хартог М.В., Reversma Т, Taanman JW, Паннекука Н, Еверс РФ, Уэллинг Г.М., Бергер R (апрель 1990 г.). «Нуклеотидная последовательность кДНК, кодирующая фумарилацетоацетазу человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 18 (7): 1887. DOI : 10,1093 / NAR / 18.7.1887 . PMC 330610 . PMID 2336361 .  
  7. ^ a b «Энтрез Ген: фумарилацетоацетатгидролаза FAH (фумарилацетоацетаза)» .
  8. ^ a b c Timm DE, Mueller HA, Bhanumoorthy P, Harp JM, Bunick GJ (сентябрь 1999 г.). «Кристаллическая структура и механизм гидролазы углерод-углеродной связи». Структура . 7 (9): 1023–33. DOI : 10.1016 / s0969-2126 (99) 80170-1 . PMID 10508789 . 
  9. ^ a b Доступный номер универсального белкового ресурса P16930 для «FAH - фумарилацетоацетаза - Homo sapiens (Human) - ген и белок FAH» в UniProt .
  10. ^ a b c d Tanguay RM, Valet JP, Lescault A, Duband JL, Laberge C, Lettre F, Plante M (август 1990 г.). «Различные молекулярные основы недостаточности фумарилацетоацетатгидролазы в двух клинических формах наследственной тирозинемии (тип I)» . Американский журнал генетики человека . 47 (2): 308–16. PMC 1683717 . PMID 2378356 .  
  11. ^ Bateman RL, Bhanumoorthy P, Витте JF, McClard RW, Grompe M, Тимм DE (май 2001). «Механистические выводы из кристаллической структуры фумарилацетоацетат гидролазы со связанным ингибитором на основе фосфора» . Журнал биологической химии . 276 (18): 15284–91. DOI : 10.1074 / jbc.M007621200 . PMID 11154690 . 
  12. ^ Квиттинген, EA; Jellum, E .; Стокке, О. (1981-09-24). «Анализ фумарилацетоацетат фумарилгидролазы в печени человека - недостаточная активность в случае наследственной тирозинемии». Clinica Chimica Acta . 115 (3): 311–319. DOI : 10.1016 / 0009-8981 (81) 90244-8 . PMID 7296877 . 
  13. ^ Квиттинген, EA; Jellum, E .; Стокке, О. (1981-09-24). «Анализ фумарилацетоацетат фумарилгидролазы в печени человека - недостаточная активность в случае наследственной тирозинемии». Clinica Chimica Acta . 115 (3): 311–319. DOI : 10.1016 / 0009-8981 (81) 90244-8 . ISSN 0009-8981 . PMID 7296877 .  
  14. ^ a b Sniderman King L, Trahms C, Скотт CR (июль 2006 г.). «Тирозинемия I типа» . В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (ред.). GeneReviews . Сиэтл: Вашингтонский университет. PMID 20301688 . 
  15. ^ a b c d e f Labelle Y, Phaneuf D, Leclerc B, Tanguay RM (июль 1993 г.). «Характеристика гена фумарилацетоацетатгидролазы человека и идентификация миссенс-мутации, отменяющей ферментативную активность». Молекулярная генетика человека . 2 (7): 941–6. DOI : 10.1093 / HMG / 2.7.941 . PMID 8364576 . 
  16. ^ a b Rootwelt H, Berger R, Gray G, Kelly DA, Coşkun T, Kvittingen EA (октябрь 1994 г.). «Новые сплайсинг, миссенс и бессмысленные мутации в гене фумарилацетоацетазы, вызывающие тирозинемию 1 типа» . Американский журнал генетики человека . 55 (4): 653–8. PMC 1918286 . PMID 7942842 .  
  17. ^ a b c Сен-Луи, Мариз; Тангуай, Роберт М. (1997). «Мутации в гене фумарилацетоацетатгидролазы, вызывающие наследственную тирозинемию I типа: обзор». Мутация человека . 9 (4): 291–299. DOI : 10.1002 / (sici) 1098-1004 (1997) 9: 4 <291 :: aid-humu1> 3.0.co; 2-9 . ISSN 1059-7794 . PMID 9101289 .  
  18. ^ a b c d e f Плоос ван Амстел Дж. К., Бергман А. Дж., ван Берден Е. А., Ройерс Дж. Ф., Пилен Т., ван ден Берг И. Е., Poll-The BT, Квиттинген Е. А., Бергер Р. (январь 1996 г.). «Наследственная тирозинемия типа 1: новые бессмысленные, бессмысленные и сплайсинговые консенсусные мутации в гене фумарилацетоацетатгидролазы человека; вариабельность отношений генотип-фенотип». Генетика человека . 97 (1): 51–9. DOI : 10.1007 / BF00218833 . PMID 8557261 . 
  19. ^ Hahn SH, Krasnewich D, Brantly M, Kvittingen Е.А., Gahl WA (1995). «Гетерозиготность мутации сплайсинга экзона 12 и миссенс-мутации W234G у американского ребенка с хронической тирозинемией 1 типа» . Мутация человека . 6 (1): 66–73. DOI : 10.1002 / humu.1380060113 . PMID 7550234 . 
  20. ^ Phaneuf D, Ламберт M, Laframboise R, G Mitchell, Lettre F, Tanguay RM (октябрь 1992). «Наследственная тирозинемия типа 1. Доказательства молекулярной гетерогенности и идентификации причинной мутации у французского канадского пациента» . Журнал клинических исследований . 90 (4): 1185–92. DOI : 10.1172 / JCI115979 . PMC 443158 . PMID 1401056 .  
  21. ^ a b Мохамед С., Камбал М.А., Аль-Джурайян Н.А., Аль-Немри А., Бабикер А., Хасанато Р., Аль-Джараллах А.С. (сентябрь 2013 г.). «Тирозинемия 1 типа: редкая и забытая причина обратимой гипертрофической кардиомиопатии в младенчестве» . BMC Research Notes . 6 : 362. DOI : 10,1186 / 1756-0500-6-362 . PMC 3846631 . PMID 24016420 .  
  22. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): тирозинемия, тип I; TYRSN1 - 276700
  23. ^ a b Чински Дж. М., Сингх Р., Фичичиоглу С., ван Карнебик С. Д., Громпе М., Митчелл Дж., Вайсбрен С. Е., Гучавас-Каликоглу М., Вассерштейн М. П., Коакли К., Скотт К. Р. (декабрь 2017 г.). «Диагностика и лечение тирозинемии типа I: обзор и рекомендации консенсусной группы США и Канады» . Генетика в медицине . 19 (12): 1380. DOI : 10.1038 / gim.2017.101 . PMC 5729346 . PMID 28771246 .  
  24. ^ «Тирозинемия типа 1 | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . rarediseases.info.nih.gov . Проверено 13 декабря 2018 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Сент-Луис М., Тангуай Р.М. (1997). «Мутации в гене фумарилацетоацетатгидролазы, вызывающие наследственную тирозинемию I типа: обзор». Мутация человека . 9 (4): 291–9. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 9: 4 <291 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-9 . PMID  9101289 .
  • Phaneuf D, Lambert M, Laframboise R, Mitchell G, Lettre F, Tanguay RM (октябрь 1992 г.). «Наследственная тирозинемия типа 1. Доказательства молекулярной гетерогенности и идентификации причинной мутации у французского канадского пациента» . Журнал клинических исследований . 90 (4): 1185–92. DOI : 10.1172 / JCI115979 . PMC  443158 . PMID  1401056 .
  • Тангуай Р.М., камердинер Дж. П., Леско А., Дубанд Дж. Л., Лаберже С., Леттр Ф, Планте М. (август 1990 г.). «Различные молекулярные основы недостаточности фумарилацетоацетатгидролазы в двух клинических формах наследственной тирозинемии (тип I)» . Американский журнал генетики человека . 47 (2): 308–16. PMC  1683717 . PMID  2378356 .
  • Лаберже С., Гренье А., Валет Дж. П., Мориссет Дж. (Август 1990 г.). «Измерение фумарилацетоацетазы как процедура массового скрининга наследственной тирозинемии I типа» . Американский журнал генетики человека . 47 (2): 325–8. PMC  1683713 . PMID  2378358 .
  • Квиттинген Э.А., Халворсен С., Джеллум Э. (июль 1983 г.). «Недостаточная активность фумарилацетоацетат фумарилгидролазы в лимфоцитах и ​​фибробластах от пациентов с наследственной тирозинемией» . Педиатрические исследования . 17 (7): 541–4. DOI : 10.1203 / 00006450-198307000-00005 . PMID  6622096 .
  • Квиттинген Э.А., Джеллум Э., Стокке О. (сентябрь 1981 г.). «Анализ фумарилацетоацетат фумарилгидролазы при недостаточной активности печени человека в случае наследственной тирозинемии». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 115 (3): 311–9. DOI : 10.1016 / 0009-8981 (81) 90244-8 . PMID  7296877 .
  • Хан С.Х., Красневич Д., Брантли М., Квиттинген Е.А., Гал В.А. (1995). «Гетерозиготность мутации сплайсинга экзона 12 и миссенс-мутации W234G у американского ребенка с хронической тирозинемией 1 типа» . Мутация человека . 6 (1): 66–73. DOI : 10.1002 / humu.1380060113 . PMID  7550234 .
  • Сен-Луи М., Пудрие Дж., Фанёф Д., Леклерк Б., Лафрамбуаз Р., Тангуай Р.М. (февраль 1995 г.). «Две новые мутации, связанные с наследственной тирозинемией I типа». Молекулярная генетика человека . 4 (2): 319–20. DOI : 10.1093 / HMG / 4.2.319 . PMID  7757089 .
  • Като С., Секин С., О С.В., Ким Н.С., Умедзава И., Абэ Н., Ёкояма-Кобаяси М., Аоки Т. (декабрь 1994 г.). «Конструирование банка полноразмерных кДНК человека». Джин . 150 (2): 243–50. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90433-2 . PMID  7821789 .
  • Рутвельт Х., Бергер Р., Грей Дж., Келли Д.А., Джошкун Т., Квиттинген Э.А. (октябрь 1994 г.). «Новые сплайсинг, миссенс и бессмысленные мутации в гене фумарилацетоацетазы, вызывающие тирозинемию 1 типа» . Американский журнал генетики человека . 55 (4): 653–8. PMC  1918286 . PMID  7942842 .
  • Rootwelt H, Brodtkorb E, Kvittingen EA (декабрь 1994 г.). «Идентификация частой мутации псевдодефицита в гене фумарилацетоацетазы с последствиями для диагностики тирозинемии I типа» . Американский журнал генетики человека . 55 (6): 1122–7. PMC  1918441 . PMID  7977370 .
  • Рутвельт Х., Чоу Дж., Гал В.А., Бергер Р., Джошкун Т., Бродткорб Э., Квиттинген Э.А. (июнь 1994 г.). «Две миссенс-мутации, вызывающие тирозинемию 1 типа с наличием и отсутствием иммунореактивной фумарилацетоацетазы» . Генетика человека . 93 (6): 615–9. DOI : 10.1007 / BF00201558 . PMID  8005583 .
  • Громпе М., Сент-Луис М., Демерс С.И., аль-Далими М., Леклерк Б., Тангуай Р.М. (август 1994 г.). «Единственная мутация гена фумарилацетоацетатгидролазы у французских канадцев с наследственной тирозинемией I типа». Медицинский журнал Новой Англии . 331 (6): 353–7. DOI : 10.1056 / NEJM199408113310603 . PMID  8028615 .
  • Сен-Луи М., Леклерк Б., Лейн Дж., Сало М.К., Холмберг С., Тангуай Р.М. (январь 1994 г.). «Выявление стоп-мутации у пяти финских пациентов, страдающих наследственной тирозинемией I типа». Молекулярная генетика человека . 3 (1): 69–72. DOI : 10.1093 / HMG / 3.1.69 . PMID  8162054 .
  • Громпе М., аль-Далими М. (1993). «Мутации гена фумарилацетоацетатгидролазы у четырех пациентов с тирозинемией I типа». Мутация человека . 2 (2): 85–93. DOI : 10.1002 / humu.1380020205 . PMID  8318997 .
  • Labelle Y, Phaneuf D, Leclerc B, Tanguay RM (июль 1993 г.). «Характеристика гена фумарилацетоацетатгидролазы человека и идентификация миссенс-мутации, отменяющей ферментативную активность». Молекулярная генетика человека . 2 (7): 941–6. DOI : 10.1093 / HMG / 2.7.941 . PMID  8364576 .
  • Labelle Y, Puymirat J, Tanguay RM (январь 1993 г.). «Локализация клеток в головном мозге крысы, экспрессирующих фумарилацетоацетатгидролазу, фермент с дефицитом при наследственной тирозинемии 1 типа». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1180 (3): 250–6. DOI : 10.1016 / 0925-4439 (93) 90046-4 . PMID  8422430 .
  • Ploos van Amstel JK, Bergman AJ, van Beurden EA, Roijers JF, Peelen T., van den Berg IE, Poll-The BT, Kvittingen EA, Berger R (январь 1996 г.). «Наследственная тирозинемия типа 1: новые бессмысленные, бессмысленные и сплайсинговые консенсусные мутации в гене фумарилацетоацетатгидролазы человека; вариабельность отношений генотип-фенотип». Генетика человека . 97 (1): 51–9. DOI : 10.1007 / bf00218833 . PMID  8557261 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о тирозинемии типа 1, дефиците FAH, гепаторенальной тирозинемии, наследственной тирозинемии типа I, дефиците фумарилацетоацетазы, дефиците фумарилацетоацетат гидролазы
  • фумарилацетоацетаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)