Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
GLRX2
Белок GLRX2 PDB 2cq9.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2CQ9 , 2FLS , 2HT9

Идентификаторы
ПсевдонимыGLRX2 , CGI-133, GRX2, глутаредоксин 2
Внешние идентификаторыOMIM : 606820 MGI : 1916617 HomoloGene : 41098 GeneCards : GLRX2
Расположение гена ( человек )
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человека) [1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение GLRX2
Геномное расположение GLRX2
Группа1q31.2Начинать193 090 866 п.н. [1]
Конец193,106,114 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 1 (мышь)
Chr.Хромосома 1 (мышь) [2]
Хромосома 1 (мышь)
Геномное расположение GLRX2
Геномное расположение GLRX2
Группа1 F | 1 62,53 смНачинать143 716 338 п.н. [2]
Конец143 749 676 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE GLRX2 219933 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• ион металла связывание
• арсенат редуктаза (глутаредоксин) активность
• перенос электронов активность
• оксидоредуктаза активность глутатион дисульфид
• железосерные кластеры связывание
• оксидоредуктазы активности белка дисульфида
• 2 железа, 2 кластера серы связывания
• дисульфида изомеразной активности белка
Сотовый компонент• нуклеоплазма
• митохондрия
• митохондриальный матрикс
• клеточное ядро
• внутриклеточная мембраносвязанная органелла
• тело нейрональной клетки
• дендрит
Биологический процесс• метаболический процесс глутатиона
• защита ДНК
• ответ на температурный стимул
• ответ на окислительно-восстановительное состояние
• регулирование передачи сигнала
• апоптотический процесс
• старение
• окислительно-восстановительный процесс
• регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• реакция на органическое вещество
• ответ на перекись водорода
• дифференцировка клеток
• клеточный ответ на супероксид
• окислительно-восстановительный гомеостаз клетки
• цепь переноса электронов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

51022

69367

Ансамбль

ENSG00000023572

ENSMUSG00000018196

UniProt

Q9NS18

Q923X4

RefSeq (мРНК)

NM_001243399
NM_016066
NM_197962

NM_001038592
NM_001038593
NM_001038594
NM_023505

RefSeq (белок)

NP_001230328
NP_057150
NP_932066

NP_001033681
NP_001033682
NP_001033683
NP_075994

Расположение (UCSC)Chr 1: 193.09 - 193.11 МбChr 1: 143,72 - 143,75 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Глутаредоксин 2 (GLRX2) - это фермент, который у человека кодируется геном GLRX2 . GLRX2, также известный как Grx2, является глутаредоксин белка семейства и тиол - дисульфид оксидоредуктаз , который поддерживает клеточный гомеостаз тиольного. Этот ген состоит из четырех экзонов и трех интронов , охватывает 10 пар оснований и локализован на хромосоме 1q31.2–31.3. [5]

Альтернативный сплайсинг из GLRX2 приводит к трем изоформ из Grx2. Одна изоформа, Grx2a, локализуется в митохондриях , повсеместно экспрессируется в тканях (например, сердце, скелетных мышцах, почках и печени), регулирует митохондриальный окислительно-восстановительный гомеостаз и защищает клетки от окислительного стресса . [5] Изоформы Grx2b и Grx2c, локализованные в ядре и цитозоле , экспрессируются только в семенниках и линиях раковых клеток и способствуют дифференцировке и трансформации клеток , потенциально вызывая опухоль.прогрессия. [6] [7] [8]

Структура [ править ]

Джин [ править ]

В транскриптов митохондриальной и ядерной Grx2 изоформ, Grx2a и Grx2b, соответственно, различаются в первом экзоне, с экзона 1 в Grx2b , расположенной выше по потоку того , что в Grx2a. [7] Grx2c происходит из альтернативного сплайсинга транскрипта Grx2b с более коротким экзоном 1, чем у Grx2b. [6]

Белок [ править ]

Как белок семейства GRX , Grx2 имеет N-концевой тиоредоксиновый домен, содержащий мотив активного сайта 37 CSYC 40 с остатком серина, заменяющим консервативный остаток пролина . Эта аминокислотная замена позволяет основной цепи Grx2 быть более гибкой, способствуя координации кластера железо-сера и облегчая деглутатионилирование за счет усиленного связывания глутатиона . [9] Цистеиновая пара (Cys28, Cys113) находится за пределами активного сайта и полностью консервативна в белках Grx2, но не обнаруживается в некоторых других белках семейства GRX (например, Grx1 и Grx5). АДисульфидная связь между этой парой цистеина увеличивает структурную стабильность и обеспечивает устойчивость к ферментативной инактивации, вызванной чрезмерным окислением. [9]

Функция [ править ]

Grx2 функционирует как часть клеточного пути передачи сигналов окислительно-восстановительного потенциала и механизма антиоксидантной защиты. Как белок семейства GRX, Grx2 действует как донор электронов для белков деглутатионилирования . Также было показано, что он снижает как тиоредоксин 2, так и тиоредоксин 1 и защищает клетки от апоптоза, вызванного ауранофином и 4-гидроксиноненалом . [10] Grx2 также является акцептором электронов . Он может катализировать обратимое окисление и глутатионилирование тиоловых белков митохондриальной мембраны. [11] Кроме того, НАДФН и тиоредоксинредуктаза.эффективно восстанавливают как дисульфид активного центра Grx2, так и промежуточный продукт GSH-Grx2, образующийся при восстановлении глутатионилированных субстратов. [12]

Ферментативная активность Grx2 приводит к его роли в регуляции окислительно-восстановительного апоптоза. Сверхэкспрессия Grx2 защищает клетки от повреждений, вызванных H 2 O 2, в то время как нокдаун Grx2 показал противоположный эффект. Защитная роль Grx2 против апоптоза, индуцированного H 2 O 2 , вероятно, связана с его способностью сохранять комплекс I транспортной цепи электронов . [13] В дополнение к H 2 O 2 сверхэкспрессия Grx2a устойчива к апоптозу, вызванному другими реагентами окислительного стресса (например, доксорубицином ( Dox ) и оксидом фениларсина ) из-за сниженияокисление кардиолипина и последующее высвобождение цитохрома с . [14] Интересно, что Grx2 предотвращает агрегацию мутантного SOD1 в митохондриях и снижает его токсичность. [15]

Будучи датчиком окислительно-восстановительного потенциала, активность Grx2 строго регулируется окислительным состоянием окружающей среды через кластер железа и серы . В стационарном состоянии Grx2 образует димеры для координации кластеров железо-сера, которые, в свою очередь, инактивируют активность Grx2, секвестрируя цистеины активного центра. Во время окислительного стресса димеры разделяются на активные мономеры, не содержащие железа, которые восстанавливают активность Grx2. [9]

Клиническое значение [ править ]

Из 42 случаев пациентов с немелкоклеточным раком легкого уровень экспрессии Grx2 показал значительную корреляцию со степенью дифференцировки аденокарциномы и четкую обратную корреляцию с пролиферацией. [16] В опухолевых клетках клетки со сниженным Grx2 резко сенсибилизированы к гибели клеток, вызванной противораковым препаратом DOX. [17]

При сердечно-сосудистых заболеваниях сверхэкспрессия Grx2a защищает сердце мыши от Dox и вызванного ишемией сердечного повреждения , потенциально за счет усиления глутатионилирования митохондриальных белков. [18] И наоборот, у сердца с нокаутом Grx2 развилась гипертрофия и фиброз левого желудочка , что привело к гипертензии . Механистическое исследование показывает, что нокаут Grx2 снижает выработку митохондриального АТФ, возможно, за счет увеличения глутатионилирования и, таким образом, ингибирования комплекса I. [19]

Взаимодействия [ править ]

Grx2 Было показано , что физически взаимодействовать с Mdh 2 , PITPNB , GPX4 , C YCS, BAG3 и TXNRD1 в одной независимой высокой пропускной способностью протеомного анализа. [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000023572 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018196 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b Гладышев В.Н., Лю А., Новоселов С.В., Крысан К., Сунь К.А., Крюков В.М., Крюков Г.В., Лу М.Ф. (август 2001 г.). «Идентификация и характеристика нового глутаредоксина млекопитающих (тиолтрансферазы), Grx2» . Журнал биологической химии . 276 (32): 30374–80. DOI : 10.1074 / jbc.M100020200 . PMID 11397793 . 
  6. ^ a b Lönn ME, Hudemann C, Berndt C, Cherkasov V, Capani F, Holmgren A, Lillig CH (март 2008 г.). «Паттерн экспрессии изоформ глутаредоксина 2 человека: идентификация и характеристика двух изоформ, специфичных для семенников / раковых клеток». Антиоксиданты и редокс-сигналы . 10 (3): 547–57. DOI : 10.1089 / ars.2007.1821 . PMID 18092940 . 
  7. ^ a b Lundberg M, Johansson C, Chandra J, Enoksson M, Jacobsson G, Ljung J, Johansson M, Holmgren A (июль 2001 г.). «Клонирование и экспрессия нового человеческого глутаредоксина (Grx2) с митохондриальными и ядерными изоформами» . Журнал биологической химии . 276 (28): 26269–75. DOI : 10.1074 / jbc.M011605200 . PMID 11297543 . 
  8. ^ «GLRX2 глутаредоксин 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 21 июля 2016 .
  9. ^ a b c Йоханссон C, Кавана К.Л., Гилеади О., Опперманн U (февраль 2007 г.). «Обратимая секвестрация цистеинов активного центра в димере с мостиком 2Fe-2S обеспечивает механизм регуляции глутаредоксина 2 в митохондриях человека» . Журнал биологической химии . 282 (5): 3077–82. DOI : 10.1074 / jbc.M608179200 . PMID 17121859 . 
  10. ↑ Zhang H, Du Y, Zhang X, Lu J, Holmgren A (август 2014). «Глутаредоксин 2 снижает как тиоредоксин 2, так и тиоредоксин 1 и защищает клетки от апоптоза, вызванного ауранофином и 4-гидроксиноненалом» . Антиоксиданты и редокс-сигналы . 21 (5): 669–81. DOI : 10.1089 / ars.2013.5499 . PMC 4098818 . PMID 24295294 .  
  11. ^ Пиво SM, Taylor ER, Brown SE, Dahm CC, Коста - Джерси, Runswick MJ, Murphy MP (ноябрь 2004). «Глутаредоксин 2 катализирует обратимое окисление и глутатионилирование тиоловых белков митохондриальной мембраны: влияние на окислительно-восстановительную регуляцию митохондрий и антиоксидантную ЗАЩИТУ» . Журнал биологической химии . 279 (46): 47939–51. DOI : 10.1074 / jbc.M408011200 . PMID 15347644 . 
  12. ^ Йоханссон С, Lillig СН, Хольмгрен А (февраль 2004 г.). «Человеческий митохондриальный глутаредоксин восстанавливает S-глутатионилированные белки с высоким сродством, принимая электроны от глутатиона или тиоредоксинредуктазы» . Журнал биологической химии . 279 (9): 7537–43. DOI : 10.1074 / jbc.M312719200 . PMID 14676218 . 
  13. ↑ Wu H, Xing K, Lou MF (октябрь 2010 г.). «Глутаредоксин 2 предотвращает индуцированный H (2) O (2) апоптоз клеток, защищая активность комплекса I в митохондриях» . Biochimica et Biophysica Acta . 1797 (10): 1705–15. DOI : 10.1016 / j.bbabio.2010.06.003 . PMC 2964346 . PMID 20547138 .  
  14. ^ Enoksson M, Fernandes AP, Prast S, Lillig CH, Хольмгрен A, Orrenius S (февраль 2005). «Сверхэкспрессия глутаредоксина 2 ослабляет апоптоз, предотвращая высвобождение цитохрома с». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 327 (3): 774–9. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.12.067 . PMID 15649413 . 
  15. ^ Ферри А, Фьоренцо Р, Nencini М, Cozzolino М, Pesaresi М.Г., Валле С, Сепе S, S Морено, CARRI МТ (ноябрь 2010 г.). «Глутаредоксин 2 предотвращает агрегацию мутантного SOD1 в митохондриях и устраняет его токсичность» . Молекулярная генетика человека . 19 (22): 4529–42. DOI : 10,1093 / HMG / ddq383 . PMC 3298854 . PMID 20829229 .  
  16. ↑ Fernandes AP, Capitanio A, Selenius M, Brodin O, Rundlöf AK, Björnstedt M (сентябрь 2009 г.). «Профили экспрессии белков семейства тиоредоксинов в ткани рака легких человека: корреляция с пролиферацией и дифференцировкой» . Гистопатология . 55 (3): 313–20. DOI : 10.1111 / j.1365-2559.2009.03381.x . ЛВП : 10616/39062 . PMID 19723146 . S2CID 24521953 .  
  17. ^ Lillig CH, Lönn ME, Enoksson M, Fernandes AP, Хольмгрен A (сентябрь 2004). «Короткое интерферирующее РНК-опосредованное подавление глутаредоксина 2 увеличивает чувствительность клеток HeLa к доксорубицину и оксиду фениларсина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (36): 13227–32. Bibcode : 2004PNAS..10113227L . DOI : 10.1073 / pnas.0401896101 . PMC 516552 . PMID 15328416 .  
  18. ^ Diotte Н.М., Сюн Y, Гао J, Чуа BH, Ho YS (февраль 2009). «Ослабление доксорубицин-индуцированного повреждения сердца митохондриальным глутаредоксином 2» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1793 (2): 427–38. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2008.10.014 . PMID 19038292 . 
  19. ^ Mailloux RJ, Xuan JY, McBride S, Maharsy W, Thorn S, Holterman CE, Kennedy CR, Rippstein P, deKemp R, da Silva J, Nemer M, Lou M, Harper ME (май 2014 г.). «Глутаредоксин-2 необходим для контроля окислительного фосфорилирования в сердечной мышце, опосредуя реакции деглутатионилирования» . Журнал биологической химии . 289 (21): 14812–28. DOI : 10.1074 / jbc.M114.550574 . PMC 4031535 . PMID 24727547 .  
  20. ^ Тайерс М. "GLRX2 (RP11-101E13.4) Резюме результатов" . BioGRID . Проверено 21 июля 2016 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дэвис Д.А., Ньюкомб FM, Старк Д.В., Отт Д.Е., Миеал Дж.Дж., Ярчоан Р. (октябрь 1997 г.). «Тиолтрансфераза (глутаредоксин) обнаруживается в ВИЧ-1 и может регулировать активность глутатионилированной протеазы ВИЧ-1 in vitro» . Журнал биологической химии . 272 (41): 25935–40. DOI : 10.1074 / jbc.272.41.25935 . PMID  9325327 .
  • Лай Ч., Чжоу Ц.Й., Чан ЛЙ, Лю Ц.С., Лин В. (май 2000 г.). «Идентификация новых человеческих генов, эволюционно законсервированных у Caenorhabditis elegans с помощью сравнительной протеомики» . Геномные исследования . 10 (5): 703–13. DOI : 10.1101 / gr.10.5.703 . PMC  310876 . PMID  10810093 .
  • Лундберг М., Фернандес А.П., Кумар С., Холмгрен А. (июль 2004 г.). «Клеточные и плазменные уровни человеческого глутаредоксина 1 и 2, обнаруженные с помощью чувствительных систем ELISA». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 319 (3): 801–9. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.04.199 . PMID  15184054 .
  • Peltoniemi M, Kaarteenaho-Wiik R, Säily M, Sormunen R, Pääkkö P, Holmgren A, Soini Y, Kinnula VL (август 2004 г.). «Экспрессия глутаредоксина в легких человека является высокоспецифичной для клеток и снижается за счет трансформации фактора роста-бета in vitro и при интерстициальных заболеваниях легких in vivo». Патология человека . 35 (8): 1000–7. DOI : 10.1016 / j.humpath.2004.04.009 . PMID  15297967 .
  • Lillig CH, Berndt C, Vergnolle O, Lönn ME, Hudemann C, Bill E, Holmgren A (июнь 2005 г.). «Характеристика человеческого глутаредоксина 2 как железо-серного белка: возможная роль в качестве окислительно-восстановительного датчика» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (23): 8168–73. Bibcode : 2005PNAS..102.8168L . DOI : 10.1073 / pnas.0500735102 . PMC  1149418 . PMID  15917333 .
  • Фернандо М.Р., Лехнер Дж. М., Лёфгрен С., Гладышев В. Н., Лу М. Ф. (декабрь 2006 г.). «Митохондриальная тиолтрансфераза (глутаредоксин 2) обладает GSH-зависимой и зависимой от тиоредоксинредуктазы пероксидазной активностью in vitro и в эпителиальных клетках хрусталика». Журнал FASEB . 20 (14): 2645–7. DOI : 10,1096 / fj.06-5919fje . PMID  17065220 . S2CID  9311339 .
  • Берндт С., Худеманн С., Ханшманн Э.М., Аксельссон Р., Холмгрен А., Лиллиг С.Х. (январь 2007 г.). «Как координация железо-серного кластера регулирует активность человеческого глутаредоксина 2?». Антиоксиданты и редокс-сигналы . 9 (1): 151–7. DOI : 10.1089 / ars.2007.9.151 . PMID  17115894 .
  • Sagemark J, Elgán TH, Bürglin TR, Johansson C, Holmgren A, Berndt KD (сентябрь 2007 г.). «Редокс-свойства и эволюция глутаредоксинов человека». Белки . 68 (4): 879–92. DOI : 10.1002 / prot.21416 . PMID  17546662 . S2CID  19664779 .