Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
GPR17
Идентификаторы
ПсевдонимыGPR17 , рецептор 17, связанный с G-белком
Внешние идентификаторыOMIM : 603071 MGI : 3584514 HomoloGene : 83191 GeneCards : GPR17
Расположение гена ( человек )
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человека) [1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение GPR17
Геномное расположение GPR17
Группа2q14.3Начинать127 645 864 п.н. [1]
Конец127 652 639 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 18 (мышь)
Chr.Хромосома 18 (мышь) [2]
Хромосома 18 (мышь)
Геномное расположение GPR17
Геномное расположение GPR17
Группа18 B1 | 18Начинать31 942 997 п.н. [2]
Конец31 949 636 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE GPR17 206190 в формате fs.png

PBB GE GPR17 215225 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• Активность рецептора, связанного с G-белком
• Активность хемокинового рецептора
• Активность преобразователя сигнала
• Связывание рецептора серин / треонинкиназы
Сотовый компонент• неотъемлемый компонент мембраны
• клеточная мембрана
• неотъемлемый компонент плазматической мембраны
• мембрана
Биологический процесс• сигнальный путь рецептора, связанный с G-белком
• передача сигнала
• негативная регуляция воспалительного ответа на антигенный стимул
• сигнальный путь, опосредованный хемокинами
• процесс иммунной системы
• позитивная регуляция передачи сигнала протеина Rho
• позитивная регуляция концентрации цитозольных ионов кальция, участвующих в фосфолипазе C -активация связанного с G-белком сигнального пути
• Дифференцировка олигодендроцитов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2840

574402

Ансамбль

ENSG00000144230

ENSMUSG00000052229

UniProt

Q13304

Q6NS65

RefSeq (мРНК)

NM_005291
NM_001161415
NM_001161416
NM_001161417

NM_001025381

RefSeq (белок)

NP_001154887
NP_001154888
NP_001154889
NP_005282

NP_001020552

Расположение (UCSC)Chr 2: 127,65 - 127,65 МбChr 18: 31.94 - 31.95 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Рецептор урацил-нуклеотид / цистеинил-лейкотриен представляет собой рецептор , связанный с G-белком, который у человека кодируется геном GPR17 , расположенным на хромосоме 2 в положении q21. [5] [6] Фактические активирующие лиганды и некоторые функции этого рецептора оспариваются.

История [ править ]

Первоначально открытый в 1998 году как орфанский рецептор , то есть рецептор, активирующий лиганд (ы) и функция которого были неизвестны, GPR17 был «деорфанизирован» в исследовании, в котором сообщалось, что он является рецептором для нуклеотидов LTC4 , LTD4 и урацила . [7] Как следствие, GPR17 привлек внимание как потенциальный посредник реакций, вызванных LTC4 и LTD4, а именно астмы , ринита и крапивницы, вызванных аллергенами , нестероидными противовоспалительными препаратами и физическими упражнениями (см. Аспириновая астма.). Последующие отчеты, однако, различались по результатам: исследования, посвященные аллергенам и неаллергенным реакциям, показали, что GPR17-несущие клетки не реагируют на нуклеотиды LTC4, LTD4 и урацил [8], в то время как исследования, посвященные нервной ткани, показывают, что определенные типы олигодендроцитов, несущих GPR17 , действительно реагируют на них. [7] В отчетах 2013 и 2014 годов Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии не занял никакой позиции относительно того, какие из них являются истинными лигандами для GPR17. [9] [10] GPR17 является конститутивно активным рецептором, то есть рецептором, который имеет базовую активность, которая не зависит от его лигандов, хотя и потенциально усиливается. [9]

Биохимия [ править ]

GPR17 имеет структуру, которая является промежуточной между группой рецепторов цистеинил лейкотриена (т.е. рецептор цистеинил лейкотриена 1 и рецептор цистеинил лейкотриена 2 ) и подсемейством пуринов P2Y из 12 рецепторов (см. Рецепторы P2Y ), разделяя с ними 28-48% аминокислотной идентичности. GPR17 представляет собой рецептор , связанный с G-белком, который действует в основном через G-белки, связанные с альфа-субъединицей Gi, но также и с альфа-субъединицей Gq . [7] [11] В соответствии с этими структурными отношениями, GPR17, как сообщается, активируется цистеиниловыми лейкотриенами (т.е. LTC4 и LTD4), а также пурины (например, уридин , дифосфат уридина (UDP), UDP-глюкоза ). Кроме того, связывая эти рецепторы, GPR17 может димеризовать (т. Е. Связываться с) некоторыми из указанных цистеиниллейкотриеновых или пуриновых рецепторов, опосредуя клеточные ответы, и эта димеризация может объяснить некоторые расхождения, сообщаемые в отношении способности этих лигандов активировать GPR17, выраженной в разных клетках типы (см. ниже раздел "Функции"). GPR17 также активируется оксистеринами, вызывающими экстренную ситуацию и способствующими развитию атеросклероза.и синтетическими соединениями с самыми разными структурами. Что касается его активирующих лигандов, а также сообщенного взаимодействия с другими рецепторами, связанными с G-белком, GPR17 является беспорядочным рецептором. [7]

Монтелукаст, который ингибирует цистеиниловый рецептор лейкотриена 1 и используется в клинической практике для хронического и профилактического лечения аллергических и неаллергических заболеваний, вызванных LTC4 и LTD4 , и кангрелор , который ингибирует пуринергические рецепторы P2Y и одобрен в США в качестве антитромбоцитарного препарата. , ингибируют рецептор GPR17. [7]

Распространение [ править ]

GPR17 был первой формой клона и высоко экспрессируется в некоторых предшественниках олигодендроцитов в нервной ткани центральной нервной системы (ЦНС); он сверхэкспрессируется в тканях ЦНС, страдающих демиелинизацией ; в течение 48 часов после последних типов повреждений экспрессия GPR17 индуцируется в умирающих нейронах внутри и на границах повреждения, в инфильтрирующих микроглии и макрофагах , а также в активированных клетках-предшественниках олигодендроцитов. [7]

Функция [ править ]

Исследования, посвященные аллергическим реакциям и реакциям гиперчувствительности, показали, что лиганды LTC4 и LTD4 для цистеинилового лейкотриенового рецептора 1 (CysLTR1) и цистеинилового лейкотриенового рецептора 2 , которые опосредуют эти реакции, имеют спорные данные о том, что LTC4 и LTD4 являются лигандами для GPR17. Они показали, что клетки, коэкспрессирующие рецепторы CysLTR1 и GPR17, демонстрируют заметное снижение связывания LTC4 и что мыши, лишенные GPR17, гиперчувствительны к индуцированной igE пассивной кожной анафилаксии. Поэтому они назвали GPR17 функционирующим для ингибирования CysLTR1 в этих модельных системах и, как таковой, может служить для ослабления острых реакций с участием цитируемых LT. [12]

Исследования, посвященные нервной ткани, показывают, что GPR17: а) сильно экспрессируется в предшественниках зрелых олигодендроцитов, но не экспрессируется в зрелых олигодендроцитах, что позволяет предположить, что GPR17 должен быть подавлен, чтобы клетки-предшественники продолжили дифференцировку терминальных олигодендроцитов; б) активируется уридином , уридин дифосфат (UDP) и UDP-глюкоза , чтобы стимулировать наружу K + каналы и вышеупомянутые реакции созревания клеток - предшественников в oligodenrocyte; c) также активируется LTC4 и LTD4; г) более выражен в центральной нервной системе(ЦНС) ткани моделей животных, перенесших ишемию , экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит и очаговую демиелинизацию, а также ткани ЦНС людей, страдающих повреждением мозга из-за ишемии , травмы и рассеянного склероза ; д) экспрессируется в поврежденных нейронах и ассоциируется с быстрой гибелью и клиренсом этих нейронов в модели повреждения спинного мозга мыши; f) действует для уменьшения степени повреждения спинного мозга в последней модели на основании увеличенной степени повреждения у мышей, истощенных по GPR17; и g) действует, чтобы уменьшить воспаление, поднять гиппокампнейрогенез и улучшение обучения и памяти на крысиной модели возрастного когнитивного нарушения на основе эффектов антагониста GPR17, монтелукаста, а также истощения GPR17. Исследования показывают, что GPR17 является датчиком повреждения в ЦНС и участвует в разрешении этого повреждения, очищая и / или способствуя повторной миелинизации поврежденных нейронов, вызванной различными поражениями, возможно, включая пожилой возраст. [7] [13] [14] [15]

GPR17 ген также было установлено, регулирует потребление продуктов питания ответа , опосредованного foxo1 . [16]

Клиническое значение [ править ]

GPR17 был предложен в качестве потенциальной фармакологической мишени для лечения рассеянного склероза и черепно-мозговой травмы у людей. [7] [15] [17]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000144230 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000052229 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Рапорт CJ, Швайкарты VL, Чантрите D, Eddy RL, Шоу TB, Godiska R, Gray PW (январь 1996). «Новые члены семейства генов хемокиновых рецепторов». Журнал биологии лейкоцитов . 59 (1): 18–23. DOI : 10.1002 / jlb.59.1.18 . PMID 8558062 . S2CID 24239900 .  
  6. ^ «Энтрез Ген: GPR17 G рецептор 17, связанный с белком» .
  7. ^ Б с д е е г ч FUMAGALLI M, D, Лекка Abbracchio МП (2016). «Ремиелинизация ЦНС как новый репаративный подход к нейродегенеративным заболеваниям: роль пуринергической передачи сигналов и P2Y-подобного рецептора GPR17». Нейрофармакология . 104 : 82–93. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.005 . PMID 26453964 . S2CID 26235050 .  
  8. ^ Kanaoka Y, Boyce JA (2014). «Цистинил лейкотриены и их рецепторы; новые концепции» . Исследования аллергии, астмы и иммунологии . 6 (4): 288–95. DOI : 10.4168 / aair.2014.6.4.288 . PMC 4077954 . PMID 24991451 .  
  9. ^ а б Давенпорт А.П., Александр С.П., Шарман Д.Л., Поусон А.Дж., Бенсон Х.Э., Монаган А.Э., Лью В.К., Мпамханга С.П., Боннер Т.И., Нойбиг Р.Р., Пин JP, Спеддинг М., Хармар А.Дж. (2013). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXVIII. Список рецепторов, связанных с G-белком: рекомендации по новым сочетаниям с родственными лигандами» . Фармакологические обзоры . 65 (3): 967–86. DOI : 10,1124 / pr.112.007179 . PMC 3698937 . PMID 23686350 .  
  10. ^ Bäck М, Пауэлл WS, Дален SE, Дрейзн Ю.М., Эванс Ф., Serhan , CN, Shimizu Т, Т Yokomizo, Rovati GE (2014). «Обновленная информация о лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторах: IUPHAR Review 7» . Британский журнал фармакологии . 171 (15): 3551–74. DOI : 10.1111 / bph.12665 . PMC 4128057 . PMID 24588652 .  
  11. ^ Wódz-Naskiewicz K, Pawliczak R (2009). «[Цистиниловые лейкотриены и их рецепторы]». Postepy Biochemii (на польском языке). 55 (4): 395–405. PMID 20201353 . 
  12. ↑ Brink C, Dahlén SE, Drazen J, Evans JF, Hay DW, Rovati GE, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T (март 2004 г.). "Международный союз фармакологии XLIV. Номенклатура оксоэйкозаноидных рецепторов". Фармакологические обзоры . 56 (1): 149–57. DOI : 10,1124 / pr.56.1.4 . PMID 15001665 . S2CID 7229884 .  W
  13. ^ Ceruti S, Villa G, Геновез Т, Mazzon Е, Лонги Р, Роза Р, Р Bramanti, Cuzzocrea S, Abbracchio МП (2009). «P2Y-подобный рецептор GPR17 как датчик повреждения и новая потенциальная цель при повреждении спинного мозга» . Мозг . 132 (Pt 8): 2206–18. DOI : 10,1093 / мозг / awp147 . PMID 19528093 . 
  14. ^ Маршаллингер J, Шеффнер I, Кляйн B, Гельферт R, Ривера FJ, Illes S, Grassner L, Janssen M, Rotheneichner P, Schmuckermair C, Coras R, Boccazzi M, Chishty M, Lagler FB, Renic M, Bauer HC, Singewald Н., Блюмке И., Богдан У, Куйяр-Депре С., Лие Д.С., Аббраккио М.П., ​​Айгнер Л. (2015). «Структурное и функциональное омоложение пожилого мозга одобренным противоастматическим препаратом» . Nature Communications . 6 : 8466. DOI : 10.1038 / ncomms9466 . PMC 4639806 . PMID 26506265 .  
  15. ^ a b Burnstock G (май 2016 г.). «Введение в роль пуринергической передачи сигналов в нейродегенерации, нейропротекции и нейрорегенерации» . Нейрофармакология . 104 : 4–17. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2015.05.031 . PMID 26056033 . S2CID 38914606 .  
  16. ↑ Ren H, Orozco IJ, Su Y, Suyama S, Gutiérrez-Juárez R, Horvath TL, Wardlaw SL, Plum L, Arancio O, Accili D (июнь 2012 г.). «Мишень FoxO1 Gpr17 активирует нейроны AgRP для регулирования приема пищи» . Cell . 149 (6): 1314–26. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.04.032 . PMC 3613436 . PMID 22682251 .  
  17. ↑ Chen Y, Wu H, Wang S, Koito H, Li J, Ye F, Hoang J, Escobar SS, Gow A, Arnett HA, Trapp BD, Karandikar NJ, Hsieh J, Lu QR (2009). «Специфический для олигодендроцитов рецептор GPR17, связанный с G-белком, является внутренним таймером миелинизации» . Природа Неврологии . 12 (11): 1398–406. DOI : 10.1038 / nn.2410 . PMC 2783566 . PMID 19838178 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Macrez-Leprêtre N, Kalkbrenner F, Morel JL, Schultz G, Mironneau J (апрель 1997 г.). «Гетеротример белка G Galpha13beta1gamma3 связывает рецептор ангиотензина AT1A с увеличением цитоплазматического Ca2 + в миоцитах воротной вены крысы» . Журнал биологической химии . 272 (15): 10095–102. DOI : 10.1074 / jbc.272.15.10095 . PMID  9092554 .
  • Блэсиус Р., Вебер Р., Лихтер П., Огилви А. (апрель 1998 г.). «Новый рецептор, связанный с сиротским G-белком, в первую очередь экспрессируемый в головном мозге, локализован на хромосомной полосе 2q21 человека» . Журнал нейрохимии . 70 (4): 1357–65. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.1998.70041357.x . PMID  9523551 . S2CID  10174931 .
  • Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Беррис Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети белок-белкового взаимодействия человека». Природа . 437 (7062): 1173–8. DOI : 10,1038 / природа04209 . PMID  16189514 . S2CID  4427026 .
  • Ciana P, Fumagalli M, Trincavelli ML, Verderio C, Rosa P, Lecca D, Ferrario S, Parravicini C, Capra V, Gelosa P, Guerrini U, Belcredito S, Cimino M, Sironi L, Tremoli E, Rovati GE, Martini C , Член парламента Аббраккио (октябрь 2006 г.). «Орфанный рецептор GPR17, идентифицированный как новый двойной урациловый нуклеотид / рецептор цистеинил-лейкотриенов» . Журнал EMBO . 25 (19): 4615–27. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7601341 . PMC  1589991 . PMID  16990797 .