2-оксоглутарат рецептор 1 ( OXGR1 ), также известный как рецептор лейкотриен цистеинил E ( CysLT E ) и GPR99 , [5] представляет собой белка , который у человека кодируется OXGR1 (также называемый GPR99 ) ген . [6] [7] [8] Ген был недавно назначен в качестве рецептора не только для 2-оксоглютерата (см. Альфа-кетоглутаровая кислота ), но также для трех цистеиниллейкотриенов (CysLT), в частности лейкотриена E4 ( LTE4 ) и гораздо меньшие степени LTC4 и LTE4. [5] Недавние исследования указывают на то, что GPR99 является клеточным рецептором, который активируется LTE4, тем самым заставляя эти клетки участвовать в опосредовании различных аллергических реакций и реакций гиперчувствительности.
СОДЕРЖАНИЕ
1 История
2 Ген и продукт
3 Активирующие лиганды
4 Ингибирующие лиганды
5 Выражение
6 Функция
7 Клиническое значение
8 ссылки
9 Дальнейшее чтение
История [ править ]
В 2001 году было сообщено о гене, кодирующем G-протеиноподобный рецепторный белок; кажущийся белковый продукт гена был классифицирован как сиротский рецептор (т.е. рецептор, активирующий лиганд и функция которого неизвестны) и назван GPR80 . Проецируется аминокислотная последовательность белка , кодируемого GPR80 буровых сходств генов к пуринергическому рецептору , P2Y1 , и , следовательно , может, как P2Y1, быть рецептором для пуриновых соединений. [9] Вскоре после этого во втором отчете был обнаружен тот же ген, в котором указано, что он кодирует рецептор G-белка с его аминокислотной последовательностью, наиболее близкой к пуринергическим рецепторам GPR91 и P2Y1., и назвали ген и его белок GPR99 и GPR99 соответственно. [7] В то время как последний отчет показал, что большая серия пуринергических нуклеотидов, других нуклеотидов и производных этих соединений не активировала GPR99-несущие клетки, третий отчет 2004 года показал, что GPR99-несущие клетки связываются и реагируют на два пурина, аденозин и аденозинмонофосфат , назначили GPR99 как истинный пуринергический рецептор и переименовали GPR99 в P2Y15. [10] Однако обзор этих исследований, проведенный в том же году членами Международного союза фармакологов.(IUPHAR) Подкомитет по номенклатуре и классификации рецепторов P2Y решил, что GPR80 / GPR99 не является рецептором P2Y для аденозина, AMP или других нуклеотидов. [11] В 2004 году в другом отчете было обнаружено, что клетки, несущие GPR99, реагируют на альфа-кетоглутарат. [6] Этот отчет был принят IUPHAR. [11] [12] Ген и его белок были переименованы в OXGR1 и OXGR1. Наконец, в 2013 году было обнаружено, что клетки, несущие GPR99, связываются и отвечают на CysLT. [5] Последнее открытие, хотя и привлекает дальнейшие исследования и имеет потенциальное клиническое значение, еще не привело к переименованию GPR99 или его белкового продукта.
Ген и продукт [ править ]
GPR99 ( OXGR1 ) локализован на хромосоме 13 человека в положении 13q32.2; он кодирует клеточный рецептор, связанный с G-белком, связанный главным образом с гетеротримером G-белка, содержащим субъединицу Gq ; когда он связан с одним из его активирующих лигандов, белок GPR99 стимулирует клеточные пути (см. Функция альфа-субъединицы Gq ), которые приводят к функции клеток. [13] [14]
Активирующие лиганды [ править ]
GPR99, по-видимому, является рецептором альфа-кетоглутарата (AKG) [6] и CysLT. ЦисТ и AKG обладают следующей относительной способностью связываться с клетками, несущими GPR99: LTE4 >> LTC4 = LTD4> AKG; LTE4 способен стимулировать ответы в этих клетках при таких низких концентрациях, как пикомоль / литр. [5]
Ингибирующие лиганды [ править ]
GPR99 ингибируется монтелукастом , хорошо известным и клинически полезным ингибитором цистеинилового лейкотриенового рецептора 1 (CysLTR1); это лекарство связывается с CysLTR1, тем самым блокируя связывание и действие LTD4, LTC4 и LTE4. Предполагается, что он действует аналогичным образом, чтобы блокировать актины этих цистиениллейкотриенов на GPR99. [5] Неизвестно, могут ли другие ингибиторы CysLTR1 (см. Клиническое значение цистеинилового лейкотриенового рецептора 1 №1 ) имитировать монтелукаст в блокировании GPR99.
Выражение [ править ]
Исходя из содержания мРНК GPR99 , GPR99 экспрессируется в почках, плаценте, мозге плода и тканях, участвующих в аллергических реакциях и реакциях гиперчувствительности, таких как трахея легких, слюнные железы, эозинофилы , тучные клетки, полученные из пуповинной крови , и слизистая оболочка носа. , особенно гладкие мышцы сосудов в последней ткани. [5] [15] [16] У мышей мРНК Gpr99 экспрессируется в почках, семенниках и гладких мышцах. [5]
Функция [ править ]
GPR99 связывается, так как активируется LTE4 в концентрациях, намного более низких, чем другие основные рецепторы CysLT , цистеиниловый лейкотриеновый рецептор 1 (CysLTR1) и цистеиниловый лейкотриеновый рецептор 2 (CysLTR2), оба из которых, по-видимому, являются физиологическими рецепторами для LTD4 и LTC4, но не для LTF4 ( см. Цистеиниллейкотриеновый рецептор 1 # Функция ). Это говорит о том, что действия LTE4 опосредуются, по крайней мере, в значительной степени, с помощью GPR99. Несколько результатов подтверждают это представление: а) предварительная обработка трахеи морской свинки и гладкой мускулатуры бронхов человека LTE4, но не LTC4 или LTD4, усиливает их реакции сокращения на гистамин ; б)LTE4 столь же эффективен, как LTC4 и LTD4, в том, что он вызывает утечку из сосудов при введении в кожу морских свинок и людей; c) вдыхание LTE4, но не LTD4 субъектами, страдающими астмой, вызывало накопление эозинофилов и базофилов в их слизистой оболочке бронхов; г) у мышей, сконструированных с отсутствием рецепторов Cysltr1 и Cysltr2, наблюдалась отечная реакция на межкожную инъекцию LTC4, LTD4 и LTE4, но только LTE4 был более активным (в 64 раза) оказался более сильным у этих мышей по сравнению с мышами дикого типа. мышей; и e) мыши, у которых отсутствуют все три рецептора Cysltr1, Cysltr2 и Gpr99, не показали реакции отека кожи на инъекцию LTC4, LTD4 или LTE4. [5]
У мышей с дефицитом Gpr99 (т.е. у мышей с нокаутом гена Oxgr1 - / - ) развивается (82% пенетрантность ) спонтанный отит со многими характеристиками человеческого заболевания; в то время как основная причина этого развития, Oxgr1 - / - мышь предлагается быть хорошей моделью для изучения и соотнесения с патологией уха человека. [17]
GPR99 также, по-видимому, участвует в адаптивной регуляции секреции бикарбоната (HCO (3) (-)) и реабсорбции соли ( NaCl ) в почках мышей, испытывающих кислотно-щелочной стресс: почки мышей с нокаутом гена GPR99 не реагируют на альфа -Кетоглутаровая кислота за счет активации обмена бикарбонат / NaCl и демонстрирует пониженную способность поддерживать кислотно-щелочной баланс. [18]
Клиническое значение [ править ]
Монтелукаст используется для лечения различных состояний, включая астму , бронхоспазм , вызванный физической нагрузкой , аллергический ринит , первичную дисменорею (т.е. дисменорею, не связанную с известными причинами; см. Дисменорея # Причины ) и крапивницу . Было высказано предположение, что положительное действие этого препарата при этих заболеваниях связано с его хорошо известной способностью действовать как антагонист рецептора цистеинилового лейкотриенового рецептора 1 (CysLTR1), то есть он связывается с этим рецептором, но не активирует его, тем самым влияя на LTD4. , LTC4 и LTE4 провокационного действия за счет блокирования их связывания с CysLTR1 (препарат не блокирует цистеиниловый рецептор лейкотриена 2 ) (см.цистеиниловый рецептор лейкотриена 1 № Клиническое значение ). Недавно обнаруженная способность этого препарата блокировать способность LTE4 и LTD4 стимулировать GPR99 в клетках, несущих GPR99 [5], позволяет предположить, что положительные эффекты монтелукаста в этих условиях могут отражать его способность блокировать не только CysLTR1, но и GPR99.
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000165621 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000044819 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
↑ a b c d e f g h i Канаока Ю., Маэкава А., Остин К. Ф. (апрель 2013 г.). «Идентификация белка GPR99 как потенциального третьего рецептора цистеинил лейкотриена с предпочтением лейкотриенового лиганда E4» . Журнал биологической химии . 288 (16): 10967–72. DOI : 10.1074 / jbc.C113.453704 . PMC 3630866 . PMID 23504326 .
^ a b c He W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, Chen JL, Tian H, Ling L (май 2004 г.). «Промежуточные продукты цикла лимонной кислоты в качестве лигандов для рецепторов, связанных с G-белками-сиротами» . Природа . 429 (6988): 188–93. DOI : 10,1038 / природа02488 . PMID 15141213 .
^ a b Виттенбергер Т., Хеллебранд С., Мунк А., Крайенкамп Х. Дж., Шаллер Х. С., Хамп В. (июль 2002 г.). «GPR99, новый рецептор, связанный с G-белком, гомологичный новой подгруппе нуклеотидных рецепторов» . BMC Genomics . 3 : 17. DOI : 10.1186 / 1471-2164-3-17 . PMC 117779 . PMID 12098360 .
^ Ли Д.К., Нгуен Т., Линч К.Р., Ченг Р., Ванти В.Б., Архитко О., Льюис Т., Эванс Дж.Ф., Джордж С.Р., О'Дауд Б.Ф. (2001). «Открытие и картирование десяти новых генов рецепторов, связанных с G-белком». Джин . 275 (1): 83–91. DOI : 10.1016 / s0378-1119 (01) 00651-5 . PMID 11574155 .
^ Inbe Н, Ватанабе S, Мияваки М, Tanabe Е, Энсинас JA (2004). «Идентификация и характеристика рецептора клеточной поверхности, P2Y15, для AMP и аденозина» . Журнал биологической химии . 279 (19): 19790–9. DOI : 10.1074 / jbc.M400360200 . PMID 15001573 .
^ a b Abbracchio MP, Burnstock G, Boeynaems JM, Barnard EA, Boyer JL, Kennedy C, Miras-Portugal MT, King BF, Gachet C, Jacobson KA, Weisman GA (2005). «Недавно деорфанизированный GPR80 (GPR99), предложенный в качестве рецептора P2Y15, не является настоящим рецептором P2Y» . Направления фармакологических наук . 26 (1): 8–9. DOI : 10.1016 / j.tips.2004.10.010 . PMC 6905457 . PMID 15629198 .
^ Давенпорт AP, Александр SP, Шарман JL, Pawson AJ, Benson HE, Monaghan AE, Liew WC, Mpamhanga CP, Bonner TI, Neubig RR, Pin JP, Spedding M, Harmar AJ (2013). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXVIII. Список рецепторов, связанных с G-белком: рекомендации по новым сочетаниям с родственными лигандами» . Фармакологические обзоры . 65 (3): 967–86. DOI : 10,1124 / pr.112.007179 . PMC 3698937 . PMID 23686350 .
^ Bäck М, Пауэлл WS, Дален SE, Дрейзн Ю.М., Эванс Ф., Serhan , CN, Shimizu Т, Т Yokomizo, Rovati GE (2014). «Обновленная информация о лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторах: IUPHAR Review 7» . Британский журнал фармакологии . 171 (15): 3551–74. DOI : 10.1111 / bph.12665 . PMC 4128057 . PMID 24588652 .
^ Штайнке JW, Негри - J, Payne SC, Бориш L (2014). «Биологические эффекты лейкотриена E4 на эозинофилы» . Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 91 (3): 105–10. DOI : 10.1016 / j.plefa.2014.02.006 . PMC 4127125 . PMID 24768603 .
^ SHIRASAKI Н, Kanaizumi Е, Хий Т (2016). «Экспрессия и локализация GPR99 в слизистой оболочке носа человека». Аурис, Насус, Гортань . DOI : 10.1016 / j.anl.2016.05.010 . PMID 27324180 .
^ Kerschner JE, Хонг Вт, Тейлор С.Р., Kerschner JA, Khampang Р, Wrege КЦ, Северный ПЭ (2013). «Новая модель спонтанного среднего отита с выпотом (OME) у мышей с нокаутом Oxgr1» . Международный журнал детской оториноларингологии . 77 (1): 79–84. DOI : 10.1016 / j.ijporl.2012.09.037 . PMC 3535456 . PMID 23200873 .
^ Tokonami N, Морла л, Centeno Г, Д Мордасини, Рамакришнан С. К., Николаева S, Вагнер СА, Bonny О, Houillier Р, Доусет А, Фирсов D (2013). «α-Кетоглутарат регулирует кислотно-щелочной баланс через внутрипочечный паракринный механизм» . Журнал клинических исследований . 123 (7): 3166–71. DOI : 10.1172 / JCI67562 . PMC 3696567 . PMID 23934124 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Ли Д.К., Нгуен Т., Линч К.Р., Ченг Р., Ванти В.Б., Архитко О., Льюис Т., Эванс Дж.Ф., Джордж С.Р., О'Дауд Б.Ф. (сентябрь 2001 г.). «Открытие и картирование десяти новых генов рецепторов, связанных с G-белком». Джин . 275 (1): 83–91. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (01) 00651-5 . PMID 11574155 .
Такеда С., Кадоваки С., Хага Т., Такаэсу Х., Митаку С. (июнь 2002 г.). «Идентификация генов рецепторов, связанных с G-белком, из последовательности генома человека» . Письма FEBS . 520 (1–3): 97–101. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (02) 02775-8 . PMID 12044878 .
Инбе Х, Ватанабе С., Мияваки М., Танабэ Э., Энсинас Дж. А. (май 2004 г.). «Идентификация и характеристика рецептора клеточной поверхности, P2Y15, для AMP и аденозина» . Журнал биологической химии . 279 (19): 19790–9. DOI : 10.1074 / jbc.M400360200 . PMID 15001573 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .
vтеРецептор клеточной поверхности : рецепторы, связанные с G-белком
