Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из Gene fusion )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Слитый ген представляет собой гибридный ген образован из двух ранее независимых генов. Это может произойти в результате транслокации , интерстициальной делеции или хромосомной инверсии . Было обнаружено, что гены слияния преобладают во всех основных типах неоплазии человека . [1] Идентификация этих гибридных генов играет важную роль как диагностический и прогностический маркер. [2]

Схема, показывающая, как ген слияния может возникать на хромосомном уровне.

История [ править ]

Первый гибридный ген [3] был описан в раковых клетках в начале 1980-х годов. Открытие было основано на открытии в 1960 году Питером Ноуэллом и Дэвидом Хангерфордом в Филадельфии небольшой аномальной хромосомы- маркера у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом - первой стойкой хромосомной аномалии, обнаруженной при злокачественном новообразовании человека, позже обозначенной как филадельфийская хромосома . [4] В 1973 году Джанет Роули в Чикаго показала, что филадельфийская хромосома возникла в результате транслокации между хромосомами 9 и 22., а не за счет простой делеции 22 хромосомы, как считалось ранее. Несколько исследователей в начале 1980-х показали, что транслокация филадельфийской хромосомы привела к образованию нового гена слияния BCR / ABL1, состоящего из 3 'части гена ABL1 в точке разрыва на хромосоме 9 и 5' части гена, называемого BCR в точке разрыва в хромосоме 22. В 1985 году было четко установлено, что ген слияния на хромосоме 22 продуцирует аномальный химерный белок BCR / ABL1, способный вызывать хронический миелоидный лейкоз.

Онкогены [ править ]

Уже 30 лет известно, что соответствующее слияние генов играет важную роль в онкогенезе. [5] Слитые гены могут способствовать образованию опухолей, потому что слитые гены могут продуцировать гораздо более активный аномальный белок, чем гены без слияния. Часто гибридные гены являются онкогенами , вызывающими рак ; к ним относятся BCR-ABL , [6] TEL-AML1 ( ALL с t (12; 21)), AML1-ETO ( M2 AML с t (8; 21)) и TMPRSS2 - ERG с интерстициальной делецией на хромосоме 21 , часто встречается при раке простаты. [7] В случае TMPRSS2-ERG, нарушая передачу сигналов рецептора андрогена (AR) и ингибируя экспрессию AR онкогенным фактором транскрипции ETS, продукт слияния регулирует рак простаты. [8] Большинство гибридных генов обнаруживается при гематологическом раке , саркоме и раке простаты . [9] [10] BCAM-AKT2 - это гибридный ген, который специфичен и уникален для тяжелого серозного рака яичников . [11]

Онкогенные слитые гены могут привести к генному продукту с новой или отличной функцией от двух партнеров слияния. Альтернативно, протоонкоген сливается с сильным промотором , и, таким образом, онкогенная функция настраивается на функционирование за счет активации, вызываемой сильным промотором вышестоящего партнера по слиянию. Последнее часто встречается при лимфомах , где онкогены соседствуют с промоторами генов иммуноглобулинов . [12] Онкогенные транскрипты слияния также могут быть вызваны транс-сплайсингом или событиями чтения . [13]

Поскольку хромосомные транслокации играют такую ​​важную роль в неоплазии, была создана специализированная база данных хромосомных аберраций и слияний генов при раке. Эта база данных называется базой данных Мительмана по хромосомным аберрациям и слияниям генов при раке. [14]

Диагностика [ править ]

Наличие определенных хромосомных аберраций и связанных с ними генов слияния обычно используется в диагностике рака для постановки точного диагноза. Анализ хромосомных полос , флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR) являются распространенными методами, используемыми в диагностических лабораториях. Все эти методы имеют свои явные недостатки из-за очень сложной природы геномов рака . Последние разработки, такие как высокопроизводительное секвенирование [15] и заказные ДНК-микрочипы, обещают внедрение более эффективных методов. [16]

Эволюция [ править ]

Слияние генов играет ключевую роль в эволюции архитектуры генов. Мы можем наблюдать его эффект, если происходит слияние генов в кодирующих последовательностях. [17] Дупликация, расхождение последовательностей и рекомбинация являются основными факторами, влияющими на эволюцию генов. [18] Эти события, вероятно, могут производить новые гены из уже существующих частей. Когда слияние генов происходит в области некодирующей последовательности, это может привести к неправильной регуляции экспрессии гена, находящегося теперь под контролем цис-регуляторной последовательности другого гена. Если это происходит в кодирующих последовательностях, слияние генов вызывает сборку нового гена, тогда оно допускает появление новых функций путем добавления пептидных модулей в многодоменный белок. [19]Методы обнаружения для инвентаризации событий слияния генов в большом биологическом масштабе могут дать представление о многомодульной архитектуре белков. [20] [21] [22]

Биосинтез пуринов [ править ]

Пуринов аденин и гуанин является двумя из четырех информационных кодирующих основ универсального генетического кода . Биосинтез этих пуринов происходит сходными, но не идентичными путями у разных видов трех сфер жизни: архей , бактерий и эукариот . Основной отличительной особенностью путей биосинтеза пуринов у бактерий является преобладание слияний генов, при которых два или более ферментов биосинтеза пуринов кодируются одним геном. [23] Такие слияния генов происходят почти исключительно между генами, кодирующими ферменты, которые выполняют последовательные этапы пути биосинтеза. Эукариотические виды обычно демонстрируют наиболее распространенные слияния генов, наблюдаемые у бактерий, но, кроме того, имеют новые слияния, которые потенциально увеличивают метаболический поток.

Обнаружение [ править ]

В последние годы технология секвенирования следующего поколения уже стала доступной для скрининга известных и новых событий слияния генов в масштабе всего генома. Однако предварительным условием для крупномасштабного обнаружения является секвенирование транскриптома клетки на парных концах . Направление обнаружения генов слияния в основном направлено на анализ и визуализацию данных. Некоторые исследователи уже разработали новый инструмент под названием Transcriptome Viewer (TViewer) для прямой визуализации обнаруженных слияний генов на уровне транскриптов. [24]

Приложения для исследований [ править ]

Биологи также могут намеренно создавать гибридные гены для исследовательских целей. Слияние репортерных генов с регуляторными элементами интересующих генов позволяет исследователям изучать экспрессию генов. Слияния репортерных генов можно использовать для измерения уровней активности генных регуляторов, идентификации регуляторных участков генов (включая необходимые сигналы), идентификации различных генов, которые регулируются в ответ на один и тот же стимул, и, в частности, искусственного контроля экспрессии желаемых генов. клетки. [25] Например, создав гибридный ген интересующего белка и зеленого флуоресцентного белка , интересующий белок можно наблюдать в клетках или тканях с помощью флуоресцентной микроскопии.. [26] Белок , синтезированный , когда слитый ген будет выражено называется слитым белком .

См. Также [ править ]

  • Слияние генов ETV6-NTRK3
  • Список инструментов биоинформатики RNA-Seq

Ссылки [ править ]

  1. ^ Мительман F, Johansson B, Мертенс F (апрель 2007). «Влияние транслокаций и слияния генов на причинность рака». Обзоры природы. Рак . 7 (4): 233–45. DOI : 10.1038 / nrc2091 . PMID  17361217 . S2CID  26093482 .
  2. ^ Prensner JR, Chinnaiyan AM (февраль 2009). «Онкогенные слияния генов в эпителиальных карциномах» . Текущее мнение в области генетики и развития . 19 (1): 82–91. DOI : 10.1016 / j.gde.2008.11.008 . PMC 2676581 . PMID 19233641 .  
  3. ^ Мительман F, Johansson B, Мертенс F (апрель 2007). «Влияние транслокаций и слияния генов на причинность рака». Обзоры природы. Рак . 7 (4): 233–45. DOI : 10.1038 / nrc2091 . PMID 17361217 . S2CID 26093482 .  
  4. ^ "Национальная академия наук" (PDF) . Наука . 132 (3438): 1488–501. Ноябрь 1960 г. Bibcode : 1960Sci ... 132.1488. . DOI : 10.1126 / science.132.3438.1488 . PMID 17739576 .  
  5. Перейти ↑ Edwards PA (январь 2010 г.). «Слияние генов и хромосомных транслокаций в общих эпителиальных раках». Журнал патологии . 220 (2): 244–54. DOI : 10.1002 / path.2632 . PMID 19921709 . S2CID 46435450 .  
  6. ^ "Национальная академия наук" (PDF) . Наука . 132 (3438): 1488–501. Ноябрь 1960 г. Bibcode : 1960Sci ... 132.1488. . DOI : 10.1126 / science.132.3438.1488 . PMID 17739576 .  
  7. ^ Томлинз SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Мехра R, вс XW и др. (Октябрь 2005 г.). «Рекуррентное слияние генов факторов транскрипции TMPRSS2 и ETS при раке простаты». Наука . 310 (5748): 644–8. Bibcode : 2005Sci ... 310..644T . DOI : 10.1126 / science.1117679 . PMID 16254181 . S2CID 85788789 .  
  8. ^ Yu J, Yu J, Mani RS, Cao Q, Brenner CJ, Cao X и др. (Май 2010 г.). «Интегрированная сеть рецепторов андрогенов, polycomb и слияния генов TMPRSS2-ERG при прогрессировании рака простаты» . Раковая клетка . 17 (5): 443–54. DOI : 10.1016 / j.ccr.2010.03.018 . PMC 2874722 . PMID 20478527 .  
  9. ^ Мительман F, Johansson B, Мертенс F (апрель 2007). «Влияние транслокаций и слияния генов на причинность рака». Обзоры природы. Рак . 7 (4): 233–45. DOI : 10.1038 / nrc2091 . PMID 17361217 . S2CID 26093482 .  
  10. Перейти ↑ Teixeira MR (декабрь 2006 г.). «Рецидивирующие онкогены слияния при карциномах». Критические обзоры онкогенеза . 12 (3–4): 257–71. DOI : 10.1615 / critrevoncog.v12.i3-4.40 . PMID 17425505 . 
  11. ^ Расшифровка транскриптома рака. 2016 г.
  12. Перейти ↑ Vega F, Medeiros LJ (сентябрь 2003 г.). «Хромосомные транслокации, участвующие в неходжкинских лимфомах». Архив патологии и лабораторной медицины . 127 (9): 1148–60. DOI : 10,1043 / 1543-2165 (2003) 127 <1148: CTIINL> 2.0.CO; 2 (неактивный 2021-01-10). PMID 12946230 . CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
  13. ^ Nacu S, Yuan W, Kan Z, Bhatt D, Rivers CS, Stinson J, et al. (Январь 2011 г.). «Глубокий анализ секвенирования РНК сквозных слияний генов в аденокарциноме простаты человека и эталонные образцы» . BMC Medical Genomics . 4 (1): 11. DOI : 10,1186 / 1755-8794-4-11 . PMC 3041646 . PMID 21261984 .  
  14. ^ Мительман Ф; Йоханссон Б; Мертенс Ф. "База данных Мительмана хромосомных аберраций и слияний генов при раке" .
  15. ^ Махер CA, Кумар-Синха C, Cao X, Kalyana-Sundaram S, Han B, Jing X и др. (Март 2009 г.). «Секвенирование транскриптома для обнаружения слияния генов при раке» . Природа . 458 (7234): 97–101. Bibcode : 2009Natur.458 ... 97M . DOI : 10,1038 / природа07638 . PMC 2725402 . PMID 19136943 .  
  16. ^ Skotheim RI, Thomassen GO, Eken M, Lind GE, Micci F, Ribeiro FR и др. (Январь 2009 г.). «Универсальный анализ для обнаружения онкогенных транскриптов слияния с помощью анализа микроматриц олигонуклеотидов» . Молекулярный рак . 8 : 5. DOI : 10,1186 / 1476-4598-8-5 . PMC 2633275 . PMID 19152679 .  
  17. ^ Durrens P, Nikolski M, Шерман D (октябрь 2008). «Слияние и деление генов определяют метрику между геномами грибов» . PLOS Вычислительная биология . 4 (10): e1000200. Bibcode : 2008PLSCB ... 4E0200D . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.1000200 . PMC 2557144 . PMID 18949021 .  
  18. ↑ Eichler EE (ноябрь 2001 г.). «Недавняя дупликация, наращивание домена и динамическая мутация генома человека». Тенденции в генетике . 17 (11): 661–9. DOI : 10.1016 / s0168-9525 (01) 02492-1 . PMID 11672867 . 
  19. ^ Durrens P, Nikolski M, Шерман D (октябрь 2008). «Слияние и деление генов определяют метрику между геномами грибов» . PLOS Вычислительная биология . 4 (10): e1000200. Bibcode : 2008PLSCB ... 4E0200D . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.1000200 . PMC 2557144 . PMID 18949021 .  
  20. ^ Энрайт AJ, Ouzounis CA (2001). «Функциональные ассоциации белков во всех геномах посредством исчерпывающего обнаружения слияний генов» . Геномная биология . 2 (9): ИССЛЕДОВАНИЕ0034. DOI : 10.1186 / GB-2001-2-9-research0034 . PMC 65099 . PMID 11820254 .  
  21. ^ Yanai I, Derti A, Delisi C (июль 2001). «Гены, связанные событиями слияния, обычно относятся к одной функциональной категории: систематический анализ 30 микробных геномов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (14): 7940–5. Bibcode : 2001PNAS ... 98.7940Y . DOI : 10.1073 / pnas.141236298 . PMC 35447 . PMID 11438739 .  
  22. ^ Pasek S, Рислер JL, Brézellec P (июнь 2006). «Слияние / деление генов является основным фактором эволюции многодоменных бактериальных белков». Биоинформатика . 22 (12): 1418–23. DOI : 10.1093 / биоинформатики / btl135 . PMID 16601004 . 
  23. Перейти ↑ Chua SM, Fraser JA. Изучение биосинтеза пуринов во всех сферах жизни открывает многообещающие мишени для лекарств в патогенах. Immunol Cell Biol. 2020 ноябрь; 98 (10): 819-831. DOI: 10.1111 / imcb.12389. Epub 2020 16 сентября. PMID: 32748425
  24. ^ Ужин J, Gugenmus C, Wollnik J, Drueke T, Scherf M, Hahn A и др. (Январь 2013). «Обнаружение и визуализация слияний генов». Методы . 59 (1): S24-8. DOI : 10.1016 / j.ymeth.2012.09.013 . PMID 23036331 . 
  25. ^ Hartwell, Leland H .; и другие. (2011). Генетика: от генов к геномам (4-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. стр.  533 -534. ISBN 978-0073525266.
  26. ^ Прендергаст FG, Mann KG (август 1978). «Химические и физические свойства экворина и зеленого флуоресцентного белка, выделенного из Aequorea forskålea». Биохимия . 17 (17): 3448–53. DOI : 10.1021 / bi00610a004 . PMID 28749 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • ChiTaRS 5.0 : Улучшенная база данных химерных сценариев Ttanscript и данных РНК-секвенирования.
  • ChiPPI : Серверное белок- белковое взаимодействие химерных белков.
  • ChimerDB 2.0 : обновлена база знаний по генам слияния.
  • dbCRID : новая комплексная база данных событий CR у человека и связанных заболеваний (как опухолевых, так и неопухолевых) с подробной документацией событий CR.
  • База данных Mitelman : база данных связывает хромосомные аберрации с характеристиками опухоли на основе индивидуальных случаев или ассоциаций.