Вариант неопределенного значения
Вариант неопределенного ( или неизвестного ) значения ( VUS ) — это генетический вариант, который был идентифицирован в ходе генетического тестирования , но значение которого для функции или здоровья организма неизвестно. [1] Два родственных термина: «ген неопределенной значимости» (GUS), который относится к гену, который был идентифицирован с помощью секвенирования генома, но связь которого с заболеванием человека не установлена, и «незначительная мутация», относящаяся к вариант гена, не влияющий на здоровье или функции организма. В клинической практике предпочтение отдается термину «вариант», а не « мутации ».", потому что его можно использовать для более точного описания аллеля (т. е. без присущей ему патогенности). Когда вариант не влияет на здоровье, его называют "доброкачественным вариантом". Когда он связан с заболеванием, его называют «патогенный вариант». «Фармакогеномный вариант» действует только тогда, когда человек принимает определенное лекарство, и поэтому не является ни доброкачественным, ни патогенным [1] .
С ВУС чаще всего сталкиваются люди, когда они получают результаты лабораторного теста на наличие мутации в определенном гене. Например, многие люди знают, что мутации в гене BRCA1 связаны с развитием рака молочной железы из-за огласки , связанной с профилактическим лечением Анджелины Джоли . [2] Мало кто знает об огромном количестве других генетических вариантов в BRCA1 и других генах, которые могут предрасполагать к наследственному раку молочной железы и яичников. Недавнее исследование генов ATM , BRCA1 , BRCA2 , CDH1 , CHEK2 ,PALB2 и TP53 обнаружили 15 311 вариантов последовательности ДНК только у 102 пациентов. [3] Многие из этих 15 311 вариантов не имеют значительного фенотипического эффекта. То есть в последовательности ДНК можно увидеть разницу, но на рост или здоровье человека эти различия никак не влияют. [3]
Идентификация вариантов, которые являются значительными или могут быть значительными, является сложной задачей, для решения которой может потребоваться экспертный человеческий анализ и анализ in silico , лабораторные эксперименты и даже теория информации . [3] Несмотря на эти усилия, многие люди могут быть обеспокоены своим конкретным VUS, даже если он не был определен как значимый или вероятно значимый. Большинство обнаруженных ВУС не будут исследоваться в рецензируемой исследовательской статье, поскольку эта работа обычно предназначена для вероятных патогенных вариантов. [ нужна ссылка ]
Серповидноклеточная анемия считается первым «молекулярным заболеванием». [4] Из более ранней биохимии белка было известно, что заболевание вызывается мутацией в гене β- глобина . В 1977 году в третьей из трех исследовательских статей, опубликованных в The Journal of Biological Chemistry , эта мутация была идентифицирована как одноосновная трансверсия аденозина в уридин. [5]
В 2001 году первоначальный проект генома человека был опубликован Международным консорциумом по секвенированию генома человека . [6] С развитием секвенирования следующего поколения стоимость секвенирования резко упала, а количество геномов и экзомов человека, секвенируемых каждый год, резко возрастает. [7] По состоянию на 2017 [Обновить]год стоимость качественной последовательности всего генома составляет 1000 долларов или меньше. [8] Если соотношение примерно 20 вариантов последовательности ДНК на ген [3]распространяется на весь геном (примерно 20 000 генов), а это означает, что каждый человек, решивший секвенировать свой геном, получит почти полмиллиона вариантов неизвестного значения. Чтобы помочь людям понять значение всех этих вариантов, классификация является первым шагом. [ нужна ссылка ]
