Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Нестабильность генома (также генетическая нестабильность или нестабильность генома ) относится к высокой частоте мутаций в геноме клеточной линии. Эти мутации могут включать изменения в последовательностях нуклеиновых кислот , хромосомные перестройки или анеуплоидию . У бактерий действительно бывает нестабильность генома. [1] В многоклеточных организмах нестабильность генома играет центральную роль в канцерогенезе [2], а у людей она также является фактором некоторых нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз или миотоническая дистрофия нервно-мышечных заболеваний .

Источники нестабильности генома начали выясняться совсем недавно. Высокая частота внешних повреждений ДНК [3] может быть одним из источников нестабильности генома, поскольку повреждения ДНК могут вызвать неточный синтез трансфузии после повреждений или ошибок в репарации, что приводит к мутации . Другим источником нестабильности генома может быть эпигенетическое или мутационное снижение экспрессии генов репарации ДНК. Поскольку эндогенные (вызванные метаболизмом) повреждения ДНК очень часты, в среднем более 60000 раз в день в геномах клеток человека, любое снижение репарации ДНК, вероятно, является важным источником нестабильности генома.

Обычная ситуация с геномом [ править ]

Обычно все клетки индивидуума данного вида (растения или животного) показывают постоянное количество хромосом , которые составляют так называемый кариотип, определяющий этот вид (см. Также Список хромосом различных организмов ), хотя некоторые виды представляют очень высокую кариотипическую изменчивость. У людей мутации, которые могут изменить аминокислоту в кодирующей белок области генома, происходят в среднем только 0,35 на поколение (менее одного мутировавшего белка на поколение). [4]

Иногда у видов со стабильным кариотипом могут наблюдаться случайные вариации, которые изменяют нормальное количество хромосом. В других случаях есть структурные изменения ( хромосомные транслокации , делеции ...), которые изменяют стандартный хромосомный набор. В этих случаях указывается, что пораженный организм проявляет нестабильность генома (также генетическую нестабильность или даже хромосомную нестабильность ). Процесс нестабильности генома часто приводит к ситуации анеуплоидии , при которой клетки имеют хромосомный номер, который либо выше, либо ниже, чем нормальный комплемент для данного вида.

Причины нестабильности генома [ править ]

Основная статья: Репликационный стресс

Дефекты репликации ДНК [ править ]

В клеточном цикле ДНК обычно наиболее уязвима во время репликации. Реплисома должна быть способна преодолевать препятствия, такие как плотно намотанный хроматин со связанными белками, одно- и двухцепочечные разрывы, которые могут привести к остановке репликационной вилки. Каждый белок или фермент в реплисоме должен хорошо выполнять свою функцию, чтобы в результате получилась идеальная копия ДНК. Мутации белков, таких как ДНК-полимераза, лигаза, могут привести к нарушению репликации и спонтанным хромосомным обменам. [5]Белки, такие как Tel1, Mec1 (ATR, ATM у человека), могут обнаруживать одно- и двухцепочечные разрывы и задействовать такие факторы, как геликаза Rmr3, для стабилизации репликационной вилки и предотвращения ее коллапса. Мутации в геликазе Tel1, Mec1 и Rmr3 приводят к значительному увеличению хромосомной рекомбинации. ATR специфически реагирует на застопорившиеся вилки репликации и одноцепочечные разрывы, возникающие в результате УФ-повреждения, в то время как ATM реагирует непосредственно на двухцепочечные разрывы. Эти белки также предотвращают прогрессирование в митоз, подавляя срабатывание точек начала репликации до тех пор, пока разрывы ДНК не фиксируются путем фосфорилирования CHK1, CHK2, что приводит к сигнальному каскаду, блокирующему клетку в S-фазе. [6]Для одноцепочечных разрывов репликация происходит до тех пор, пока не будет обнаружен разрыв, затем другая цепь будет разорвана с образованием двухцепочечного разрыва, который затем может быть восстановлен с помощью индуцированной разрывом репликации или гомологичной рекомбинации с использованием сестринской хроматиды в качестве безошибочного шаблона. [7]В дополнение к контрольным точкам S-фазы существуют контрольные точки G1 и G2 для проверки временных повреждений ДНК, которые могут быть вызваны мутагенами, такими как УФ-повреждение. Примером может служить ген rad9 Saccharomyces pombe, который задерживает клетки в поздней фазе S / G2 при наличии повреждения ДНК, вызванного радиацией. Клетки дрожжей с дефектным rad9 не смогли задержаться после облучения, продолжили деление клеток и быстро погибли, в то время как клетки с rad9 дикого типа успешно остановились в поздней фазе S / G2 и остались жизнеспособными. Арестованные клетки смогли выжить из-за увеличения времени в фазе S / G2, что позволило ферментам репарации ДНК полностью функционировать. [8]

Хрупкие сайты [ править ]

В геноме есть «горячие точки», в которых последовательности ДНК склонны к разрывам и разрывам после ингибирования синтеза ДНК, например, в случае вышеупомянутого ареста контрольной точки. Эти сайты называются хрупкими сайтами и могут встречаться обычно в естественных условиях в геномах большинства млекопитающих или редко в результате мутаций, таких как расширение ДНК-повторов. Редкие хрупкие участки могут привести к генетическим заболеваниям, таким как синдром ломкой Х-хромосомы, миотоническая дистрофия, атаксия Фридриха и болезнь Хантингтона, большинство из которых вызваны увеличением количества повторов на уровне ДНК, РНК или белка. [9]Несмотря на то, что эти распространенные хрупкие участки кажутся вредными, они сохраняются вплоть до дрожжей и бактерий. Эти повсеместные сайты характеризуются тринуклеотидными повторами, чаще всего CGG, CAG, GAA и GCN. Эти тринуклеотидные повторы могут образовывать шпильки, что затрудняет репликацию. При стрессе репликации , например, при неисправном оборудовании или дальнейшем повреждении ДНК, на этих хрупких участках могут образовываться разрывы и разрывы ДНК. Использование сестринской хроматиды в качестве репарации не является надежной резервной копией, поскольку окружающая ДНК информация n и n + 1 повторов практически одинакова, что приводит к изменению числа копий. Например, 16-я копия CGG может быть сопоставлена ​​с 13-й копией CGG в сестринской хроматиде, поскольку окружающая ДНК является как CGGCGGCGG…, что приводит к 3 дополнительным копиям CGG в конечной последовательности ДНК.

Нестабильность, связанная с транскрипцией [ править ]

Как у E. coli, так и у Saccromyces pombe сайты транскрипции, как правило, имеют более высокую скорость рекомбинации и мутаций. Кодирующая или нетранскрибируемая цепь накапливает больше мутаций, чем матричная цепь. Это связано с тем, что кодирующая цепь во время транскрипции является одноцепочечной, что химически более нестабильно, чем двухцепочечная ДНК. Во время удлинения транскрипции суперспирализация может происходить за удлиняющейся РНК-полимеразой, приводя к одноцепочечным разрывам. Когда кодирующая цепь является одноцепочечной, она также может гибридизоваться сама с собой, создавая вторичные структуры ДНК, которые могут нарушить репликацию. В E. coli при попытке транскрибировать триплеты GAA, такие как те, что обнаруживаются при атаксии Фридриха, результирующая РНК и матричная цепь могут образовывать несовпадающие петли между различными повторами,ведущий комплементарный сегмент в кодирующей цепи, доступный для образования собственных петель, препятствующих репликации.[10] Кроме того, репликация ДНК и транскрипция ДНК не являются независимыми во времени; они могут происходить одновременно и приводить к столкновениям между репликационной вилкой и комплексом РНК-полимеразы. У S. cerevisiae геликаза Rrm3 обнаружена в генах с высокой степенью транскрипции в геноме дрожжей, который рекрутируется для стабилизации останавливающейся репликационной вилки, как описано выше. Это предполагает, что транскрипция является препятствием для репликации, что может привести к усилению стресса в хроматине, охватывающем небольшое расстояние между размотанной репликационной вилкой и сайтом начала транскрипции, потенциально вызывая разрывы одноцепочечной ДНК. В дрожжах белки действуют как барьеры на 3 'транскрипционной единице, предотвращая дальнейшее перемещение репликационной вилки ДНК. [11]

Увеличение генетической изменчивости [ править ]

В некоторых частях генома изменчивость необходима для выживания. Одно из таких мест - гены Ig. В клетке pre-B область состоит из всех сегментов V, D и J. Во время развития В-клетки выбирается определенный сегмент V, D и J для сплайсинга с образованием конечного гена, который катализируется рекомбиназами RAG1 и RAG2. Затем индуцированная активацией цитидин дезаминаза (AID) превращает цитидин в урацил. Урацил обычно не существует в ДНК, и, таким образом, основание вырезается, а разрыв превращается в двухцепочечный разрыв, который восстанавливается негомологичным соединением концов (NHEJ). Эта процедура очень подвержена ошибкам и приводит к соматической гипермутации. Эта геномная нестабильность имеет решающее значение для выживания млекопитающих против инфекции. Рекомбинация V, D, J может обеспечить миллионы уникальных рецепторов B-клеток; тем не мение,случайная репарация с помощью NHEJ вносит изменения, которые могут создавать рецептор, способный связываться с антигенами с более высоким сродством.[12]

При нейрональных и нервно-мышечных заболеваниях [ править ]

Из примерно 200 неврологических и нервно-мышечных заболеваний 15 имеют четкую связь с наследственным или приобретенным дефектом одного из путей репарации ДНК или чрезмерным генотоксическим окислительным стрессом. [13] [14] Пять из них ( пигментная ксеродермия , синдром Кокейна , трихотиодистрофия , синдром Дауна и синдром тройного А ) имеют дефект в пути репарации путем эксцизии нуклеотидов ДНК. Шесть ( спиноцеребеллярная атаксия с аксонов нейропатии-1, болезнь Гентингтона , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , синдром Дауна ибоковой амиотрофический склероз ), по-видимому, является результатом повышенного окислительного стресса и неспособности основного пути эксцизионной репарации справиться с повреждением ДНК, которое это вызывает. Четыре из них (болезнь Гентингтона, различная спиноцеребеллярная атаксии , атаксия Фридрейха и миотоническая дистрофия тип 1 и 2) часто имеет необычное расширение повторяющихся последовательностей в ДНК, вероятно , приходящееся на нестабильность генома. Четыре ( атаксия-телеангиэктазия , расстройство, подобное атаксии-телеангиэктазии, синдром разрыва Неймегенаи болезнь Альцгеймера) являются дефектными по генам, участвующим в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК. В целом, похоже, что окислительный стресс является основной причиной геномной нестабильности в головном мозге. Конкретное неврологическое заболевание возникает, когда путь, который обычно предотвращает окислительный стресс, недостаточен или путь восстановления ДНК, который обычно восстанавливает повреждения, вызванные окислительным стрессом, недостаточен.

В раке [ править ]

При раке нестабильность генома может возникать до или как следствие трансформации. [15] Нестабильность генома может означать накопление дополнительных копий ДНК или хромосом , хромосомные транслокации , хромосомные инверсии , делеции хромосом , однонитевые разрывы в ДНК, двухцепочечные разрывы.в ДНК - внедрение чужеродных веществ в двойную спираль ДНК или любые аномальные изменения в третичной структуре ДНК, которые могут вызвать либо потерю ДНК, либо неправильную экспрессию генов. Ситуации нестабильности генома (а также анеуплоидия) обычны для раковых клеток, и они считаются «отличительной чертой» этих клеток. Непредсказуемый характер этих событий также является основным фактором гетерогенности, наблюдаемой среди опухолевых клеток.

В настоящее время принято считать, что спорадические опухоли (несемейные) возникают из-за накопления нескольких генетических ошибок. [16] В среднем рак груди или толстой кишки может иметь от 60 до 70 мутаций, изменяющих белок, из которых около 3 или 4 могут быть «драйверными» мутациями, а остальные могут быть мутациями-пассажирами. [17] Любые генетические или эпигенетическое поражение, увеличивающее частоту мутаций, будет, как следствие, увеличивать приобретение новых мутаций, увеличивая затем вероятность развития опухоли. [18] В процессе онкогенеза известно, что диплоидные клетки приобретают мутации в генах, ответственных за поддержание целостности генома (гены-хранители ), а также в генах, которые непосредственно контролируют клеточную пролиферацию ( гены-привратники ). [19] Генетическая нестабильность может возникать из-за недостатков репарации ДНК, потери или увеличения хромосом или из-за крупномасштабных хромосомных реорганизаций. Потеря генетической стабильности будет способствовать развитию опухоли, потому что она способствует образованию мутантов, которые могут быть отобраны окружающей средой. [20]

Микроокружение опухоли оказывает ингибирующее действие на репарации ДНК путей , способствующих нестабильности генома, которая способствует выживанию опухоли, пролиферации и злокачественной трансформации. [21]

Низкая частота мутаций без рака [ править ]

Белковые кодирующие области человеческого генома, вместе называемые экзомом , составляют лишь 1,5% от общего генома. [22] Как указывалось выше, у людей обычно в экзоме бывает в среднем 0,35 мутаций на поколение (от родителя к ребенку). Во всем геноме (включая районы, не кодирующие белки) существует только около 70 новых мутаций на поколение у людей. [23] [24]

Причина мутаций в раке [ править ]

Вероятной основной причиной мутаций при раке является повреждение ДНК. [ необходима цитата ] Например, в случае рака легких повреждение ДНК вызывается агентами экзогенного генотоксичного табачного дыма (например, акролеином, формальдегидом, акрилонитрилом, 1,3-бутадиеном, ацетальдегидом, этиленоксидом и изопреном). [25] Эндогенные (вызванные метаболизмом) повреждения ДНК также очень часты, в среднем более 60 000 раз в день в геномах клеток человека (см. Повреждение ДНК (естественное) ). Повреждения, вызванные внешними и эндогенными факторами, могут быть преобразованы в мутации из-за неточного синтеза трансфузии или неточной репарации ДНК (например, путемнегомологичное соединение концов ). Кроме того, повреждения ДНК также могут вызывать эпигенетические изменения во время репарации ДНК. [26] [27] [28] Как мутации, так и эпигенетические изменения (эпимутации) могут способствовать прогрессированию рака .

Очень частые мутации при раке [ править ]

Как отмечалось выше, около 3 или 4 мутаций драйвера и 60 мутаций пассажира происходят в экзоме (кодирующей белок области) рака. [17] Однако гораздо большее количество мутаций происходит в областях ДНК, не кодирующих белок . Среднее количество мутаций последовательности ДНК во всем геноме образца ткани рака молочной железы составляет около 20 000. [29] В среднем образце ткани меланомы (где меланомы имеют более высокую частоту мутаций экзома [17] ) общее количество мутаций последовательности ДНК составляет около 80 000. [30]

Причина высокой частоты мутаций при раке [ править ]

Высокая частота мутаций в общем геноме рака предполагает, что часто раннее канцерогенное изменение может быть связано с недостаточностью репарации ДНК. Скорость мутаций существенно возрастает (иногда в 100 раз) в клетках, дефектных в репарации ошибочного спаривания ДНК [31] [32] или в гомологичной рекомбинационной репарации ДНК . [33] Кроме того, хромосомные перестройки и анеуплоидия увеличиваются у людей с дефектом гена репарации ДНК BLM . [34]

Дефицит репарации ДНК сам по себе может привести к накоплению повреждений ДНК, а склонный к ошибкам синтез трансформации после некоторых из этих повреждений может вызвать мутации. Кроме того, неправильная репарация этих накопленных повреждений ДНК может привести к эпигенетическим изменениям или эпимутациям . Хотя мутация или эпимутация в гене репарации ДНК сама по себе не дает селективного преимущества, такой дефект репарации может переноситься в качестве пассажира в клетке, когда клетка приобретает дополнительную мутацию / эпимутацию, которая действительно обеспечивает пролиферативное преимущество. Такие клетки, обладающие как пролиферативными преимуществами, так и одним или несколькими дефектами репарации ДНК (вызывающими очень высокую скорость мутаций), вероятно, вызывают от 20 000 до 80 000 полных геномных мутаций, часто наблюдаемых при раке.

Дефицит репарации ДНК при раке [ править ]

В соматических клетках дефицит репарации ДНК иногда возникает из-за мутаций в генах репарации ДНК, но гораздо чаще из-за эпигенетического снижения экспрессии генов репарации ДНК. Таким образом, в последовательности из 113 случаев колоректального рака только четыре имели соматические миссенс-мутации в гене репарации ДНК MGMT, тогда как у большинства этих видов рака экспрессия MGMT была снижена из-за метилирования промоторной области MGMT. [35] Пять отчетов, перечисленных в статье « Эпигенетика» (см. Раздел «Эпигенетика репарации ДНК при раке»), представили доказательства того, что от 40% до 90% случаев колоректального рака снижают экспрессию MGMT из-за метилирования промоторной области MGMT.

Точно так же в 119 случаях колоректального рака, классифицированных как дефектная репарация ошибочного спаривания и отсутствие экспрессии гена репарации ДНК PMS2, Pms2 был дефицитным в 6 из-за мутаций в гене PMS2, в то время как в 103 случаях экспрессия PMS2 была недостаточной, потому что его партнер по спариванию MLH1 был подавлен из-за к метилированию промотора (белок PMS2 нестабилен в отсутствие MLH1). [36] Остальные 10 случаев потери экспрессии PMS2, вероятно, были связаны с эпигенетической сверхэкспрессией микроРНК miR-155, которая подавляет MLH1. [37]

В эпигенетике рака (см. Раздел « Частоты эпимутаций в генах репарации ДНК» ) есть частичный список эпигенетических недостатков, обнаруженных в генах репарации ДНК при спорадических раковых заболеваниях. К ним относятся частоты от 13 до 100% эпигенетических дефектов в генах BRCA1 , WRN , FANCB , FANCF , MGMT , MLH1 , MSH2 , MSH4 , ERCC1 , XPF, NEIL1 и ATM.локализуется при раке груди, яичников, толстой кишки, головы и шеи. Было обнаружено, что два или три эпигенетических дефицита экспрессии ERCC1, XPF и / или PMS2 возникают одновременно в большинстве из 49 оцениваемых видов рака толстой кишки. [38] Некоторые из этих недостатков репарации ДНК может быть вызваны эпимутациями в микроРНКе , как суммированы в микроРНКе раздел статьи под названием микроРНК, репарация ДНК и рак .

Лимфомы как следствие нестабильности генома [ править ]

Рак обычно возникает в результате нарушения репрессора опухоли или нарушения регуляции онкогена. Знание о том, что В-клетки испытывают разрывы ДНК во время развития, может дать представление о геноме лимфом. Многие типы лимфомы вызываются хромосомной транслокацией, которая может возникнуть из-за разрывов ДНК, что приводит к неправильному соединению. При лимфоме Беркитта c-myc , онкоген, кодирующий фактор транскрипции, перемещается в положение после промотора гена иммуноглобулина, что приводит к нарушению регуляции транскрипции c-myc. Поскольку иммуноглобулины важны для лимфоцитов и высоко экспрессируются для увеличения обнаружения антигенов, тогда c-myc также сильно экспрессируется, что приводит к транскрипции его мишеней , которые участвуют в пролиферации клеток. Лимфома из клеток мантиихарактеризуется слиянием циклина D1 с локусом иммуноглобулина. Циклин D1 ингибирует Rb, супрессор опухолей, что приводит к онкогенезу. Фолликулярная лимфома возникает в результате транслокации промотора иммуноглобулина к гену Bcl-2, что приводит к высоким уровням белка Bcl-2, который ингибирует апоптоз. Поврежденные ДНК В-клетки больше не подвергаются апоптозу, что приводит к дальнейшим мутациям, которые могут повлиять на гены-драйверы, что приведет к онкогенезу. [39] Местоположение транслокации в онкогене имеет общие структурные свойства с целевыми областями AID , что позволяет предположить, что онкоген был потенциальной мишенью для AID, что привело к двухцепочечному разрыву, который был перемещен в локус гена иммуноглобулина через NHEJ.ремонт. [40]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Дармон, E; Лич, DRF (2014). «Нестабильность бактериального генома» . Microbiol. Мол. Биол. Ред . 78 (1): 1–39. DOI : 10.1128 / MMBR.00035-13 . PMC  3957733 . PMID  24600039 .
  2. ^ Шмитт, МВт; Приндл, МДж; Лоеб, Л.А. (2012). «Последствия генетической гетерогенности рака» . Ann NY Acad Sci . 1267 (1): 110–116. Bibcode : 2012NYASA1267..110S . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2012.06590.x . PMC 3674777 . PMID 22954224 .  
  3. Перейти ↑ Møller, P (2005). «Генотоксичность агентов окружающей среды, оцененная методом щелочной кометы». Basic Clin Pharmacol Toxicol . 96 (Дополнение 1): 1–42. PMID 15859009 . 
  4. ^ Кейтли PD (февраль 2012). «Скорость и фитнес-последствия новых мутаций у людей» . Генетика . 190 (2): 295–304. DOI : 10.1534 / genetics.111.134668 . PMC 3276617 . PMID 22345605 .  
  5. ^ Агилера, А; Klein, HL (август 1998 г.). «Генетический контроль внутрихромосомной рекомбинации у Saccharomyces cerevisiae. I. Выделение и генетическая характеристика гиперрекомбинационных мутаций». Генетика . 4 (4): 779–790.
  6. ↑ Cobb, JA (декабрь 2005 г.). «Нестабильность реплисом, коллапс вилки и грубые хромосомные перестройки возникают синергетически из-за мутаций киназы Mec1 и геликазы RecQ» . Гены и развитие . 19 (24): 3055–3069. DOI : 10,1101 / gad.361805 . PMC 1315408 . PMID 16357221 .  
  7. ^ Кортес-Ледесма, Фелипе; Агилера, Андрес (сентябрь 2006 г.). «Двухцепочечные разрывы, возникающие в результате репликации через разрыв, восстанавливаются когезин-зависимым обменом сестринских хроматид» . EMBO Reports . 7 (9): 919–926. DOI : 10.1038 / sj.embor.7400774 . PMC 1559660 . PMID 16888651 .  
  8. ^ Weinert, TA; Хартвелл, LH (май 1993). «Остановка клеточного цикла мутантов cdc и специфичность контрольной точки RAD9» . Генетика . 134 (1): 63–80. PMC 1205445 . PMID 8514150 .  
  9. ^ Дуркин, Сандра G .; Гловер, Томас В. (декабрь 2007 г.). «Хромосомные хрупкие сайты». Ежегодный обзор генетики . 41 (1): 169–192. DOI : 10.1146 / annurev.genet.41.042007.165900 . PMID 17608616 . 
  10. ^ Grabczyk, E .; Mancuso, M .; Саммарко, MC (август 2007 г.). «Персистирующий гибрид РНК-ДНК, образованный транскрипцией триплетного повтора атаксии Фридрейха в живых бактериях и T7 RNAP in vitro» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (16): 5351–5359. DOI : 10.1093 / NAR / gkm589 . PMC 2018641 . PMID 17693431 .  
  11. ^ Trautinger, Brigitte W .; Jaktaji, Razieh P .; Русакова Екатерина; Ллойд, Роберт Г. (июль 2005 г.). «Модуляторы РНК-полимеразы и деятельность по восстановлению ДНК разрешают конфликты между репликацией и транскрипцией ДНК». Молекулярная клетка . 19 (2): 247–258. DOI : 10.1016 / j.molcel.2005.06.004 . PMID 16039593 . 
  12. ^ Шредер, Кэрол Э .; Гуикема, Джерун Э.Дж.; Linehan, Erin K .; Селсинг, Эрик; Ставнезер, Джанет (ноябрь 2007 г.). «Индуцированные активацией цитидиндезаминаза-зависимые разрывы ДНК в рекомбинации с переключением классов происходят во время фазы G1 клеточного цикла и зависят от репарации ошибочного спаривания» . Журнал иммунологии . 179 (9): 6064–6071. DOI : 10.4049 / jimmunol.179.9.6064 .
  13. ^ Subba Рао, K (2007). «Механизмы болезни: дефекты репарации ДНК и неврологические заболевания». Nat Clin Pract Neurol . 3 (3): 162–72. DOI : 10.1038 / ncpneuro0448 . PMID 17342192 . 
  14. ^ Jeppesen, DK; Бор, Вирджиния; Стевнснер, Т. (2011). «Дефицит репарации ДНК при нейродегенерации» . Prog Neurobiol . 94 (2): 166–200. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2011.04.013 . PMC 3123739 . PMID 21550379 .  
  15. ^ Коркос, Д. (2012), «Несбалансированная репликация как основной источник генетической нестабильности в раковых клетках», Американский журнал исследований крови , 2 (3): 160–9, PMC 3484411 , PMID 23119227  
  16. ^ Сторчова, З .; Pellman, D. (2004), "От полиплоидии к анеуплоидии, нестабильность генома и рак", Nat Rev Mol Cell Biol , 5 (1): 45-54, DOI : 10.1038 / nrm1276 , PMID 14708009 
  17. ^ a b c Фогельштейн B; Пападопулос Н; Велкулеску В.Е.; Чжоу С; Диас Л.А.; Kinzler KW (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака» . Наука . 339 (6127): 1546–58. Bibcode : 2013Sci ... 339.1546V . DOI : 10.1126 / science.1235122 . PMC 3749880 . PMID 23539594 .  
  18. ^ Новак, Массачусетс; Комарова, Н.Л . ; Sengupta, A .; Jallepalli, PV; Ши, И.М.; Фогельштейн, Б .; Ленгауэр, К. (2002), "Роль хромосомной нестабильности в инициации опухоли", Proc. Natl. Акад. Sci. США , 99 (25): 16226-31, Bibcode : 2002PNAS ... 9916226N , DOI : 10.1073 / pnas.202617399 , КУП 138593 , PMID 12446840  
  19. ^ Кинзлер, кВт; Фогельштейна, B. (апрель 1997), "гены рака-восприимчивость Gatekeepers и дворники.", Nature , 386 (6627): 761-3, DOI : 10.1038 / 386761a0 , PMID 9126728 
  20. ^ Кэхилл, DP; Кинзлер, кВт; Фогельштейн, Б .; Ленгауэр, К. (1999), "Генетическая нестабильность и дарвиновский отбор в опухолях", Trends Cell Biol. , 9 (12): M57 – M60, DOI : 10.1016 / S0168-9525 (99) 01874-0 , PMID 10611684 
  21. ^ Хуэй, Т .; Zhen, G .; HuiZhong, L .; BaoFu, Z .; Gang, W .; Цин, З .; DongSheng, P .; JunNian, Z. (2015), "повреждение ДНК ответ - это палка о двух концах в профилактике рака и терапии рака", Cancer Letters , 358 (1): 8-16, DOI : 10.1016 / j.canlet.2014.12.038 , PMID 25528631 
  22. ^ Lander ES; Линтон Л.М.; Биррен Б; Nusbaum C; Zody MC; Болдуин Дж; Девон К; Dewar K; Дойл М; ФитцХью В; и другие. (Февраль 2001 г.). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека» (PDF) . Природа . 409 (6822): 860–921. Bibcode : 2001Natur.409..860L . DOI : 10.1038 / 35057062 . PMID 11237011 .  
  23. ^ Роуч JC; Glusman G; Смит AF; и другие. (Апрель 2010 г.). «Анализ генетической наследственности в семейном квартете методом полногеномного секвенирования» . Наука . 328 (5978): 636–9. Bibcode : 2010Sci ... 328..636R . DOI : 10.1126 / science.1186802 . PMC 3037280 . PMID 20220176 .  
  24. ^ Компакт-диск Кэмпбелла; Chong JX; Malig M; и другие. (Ноябрь 2012 г.). «Оценка частоты мутаций человека с использованием аутозиготности в популяции-основателе» . Nat. Genet . 44 (11): 1277–81. DOI : 10.1038 / ng.2418 . PMC 3483378 . PMID 23001126 .  
  25. ^ Каннингем, FH; Fiebelkorn, S; Джонсон, М; Мередит, C (2011). «Новое применение подхода маржи воздействия: разделение токсичных веществ табачного дыма». Food Chem Toxicol . 49 (11): 2921–2933. DOI : 10.1016 / j.fct.2011.07.019 . PMID 21802474 . 
  26. ^ Куоццо, C; Порселлини, А; Ангрисано, Т; Морано, А; Ли, Б; Ди Пардо, А; Мессина, S; Юлиано, Р. Фуско, А; Сантильо, MR; Мюллер, MT; Киариотти, L; Gottesman, ME; Авведименто, Э.В. (2007). «Повреждение ДНК, гомологически направленная репарация и метилирование ДНК» . PLoS Genet . 3 (7): e110. DOI : 10.1371 / journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID 17616978 .  
  27. ^ О'Хаган, HM; Мохаммад, HP; Байлин, С.Б. (2008). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать сайленсинг генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК в экзогенном промоторном островке CpG» . PLoS Genet . 4 (8): e1000155. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID 18704159 .  
  28. ^ Gottschalk, AJ; Тиминский, Г; Kong, SE; Джин, Дж; Cai, Y; Суонсон, СК; Вашберн, МП; Florens, L; Ladurner, AG; Conaway, JW; Conaway, RC (2009). «Поли (АДФ-рибозилирование) направляет набор и активацию АТФ-зависимого ремоделера хроматина» . Proc Natl Acad Sci USA . 106 (33): 13770–4. Bibcode : 2009PNAS..10613770G . DOI : 10.1073 / pnas.0906920106 . PMC 2722505 . PMID 19666485 .  
  29. ^ Йост SE; Smith EN; Schwab RB; Bao L; Юнг Х; Ван Х; Voest E; Pierce JP; Messer K; Паркер Б.А. Харисменди О; Фрейзер К.А. (август 2012 г.). «Идентификация соматических мутаций с высокой степенью достоверности во всей последовательности генома фиксированных формалином образцов рака молочной железы» . Nucleic Acids Res . 40 (14): e107. DOI : 10.1093 / NAR / gks299 . PMC 3413110 . PMID 22492626 .  
  30. ^ Бергер MF; Hodis E; Хеффернан Т.П. Deribe YL; Лоуренс М.С.; Протопопов А; Иванова Е; Watson IR; Никерсон Э; Ghosh P; Zhang H; Zeid R; Ren X; Цибульскис К; Сиваченко А.Ю .; Wagle N; Присоска А; Sougnez C; Онофрио Р; Ambrogio L; Auclair D; Феннелл Т; Картер С.Л.; Осушитель Y; Стоянов П; Певица М.А. Voet D; Jing R; Саксена Г; Barretina J; Рамос А.Х .; Пью Т.Дж.; Странский Н; Паркин М; Winckler W; Махан С; Ардли К; Болдуин Дж; Wargo J; Schadendorf D; Мейерсон М; Габриэль СБ; Голуб ТР; Вагнер С.Н.; Lander ES; Getz G; Подбородок L; Garraway LA (май 2012 г.). «Секвенирование генома меланомы выявляет частые мутации PREX2» . Природа . 485 (7399): 502–6. Bibcode : 2012Natur.485..502B . doi :10.1038 / природа11071 . PMC  3367798 . PMID  22622578 .
  31. ^ Нараянан Л; Fritzell JA; Бейкер С.М.; Лискай Р.М.; Глейзер PM (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутации во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 94 (7): 3122–7. Bibcode : 1997PNAS ... 94.3122N . DOI : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . PMC 20332 . PMID 9096356 .  
  32. ^ Хеган округ Колумбия; Narayanan L; Jirik FR; Эдельманн В; Лискай Р.М.; Глейзер PM (декабрь 2006 г.). «Различия в паттернах генетической нестабильности у мышей, лишенных генов репарации несовпадений Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6» . Канцерогенез . 27 (12): 2402–8. DOI : 10.1093 / carcin / bgl079 . PMC 2612936 . PMID 16728433 .  
  33. ^ Тутт А.Н.; van Oostrom CT; Росс GM; van Steeg H; Эшворт А. (март 2002 г.). «Нарушение Brca2 увеличивает скорость спонтанных мутаций in vivo: синергизм с ионизирующим излучением» . EMBO Rep . 3 (3): 255–60. DOI : 10.1093 / embo-reports / kvf037 . PMC 1084010 . PMID 11850397 .  
  34. ↑ German, J (март 1969). «Синдром Блума. I. Генетические и клинические наблюдения у первых двадцати семи пациентов» . Am J Hum Genet . 21 (2): 196–227. PMC 1706430 . PMID 5770175 .  
  35. ^ Halford S; Рябина А; Сойер Э; Talbot I; Томлинсон I (июнь 2005 г.). «O (6) -метилгуанинметилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G: C> A: T» . Кишечник . 54 (6): 797–802. DOI : 10.1136 / gut.2004.059535 . PMC 1774551 . PMID 15888787 .  
  36. ^ Truninger, K; Menigatti, M; Луз, Дж; Рассел, А; Haider, R; Гебберс, Джо; Баннварт, Ф; Юрцевер, Н; Нойвайлер, Дж; Riehle, HM; Каттаруцца, MS; Heinimann, K; Schär, P; Jiricny, J; Марра, Г. (2005). «Иммуногистохимический анализ показывает высокую частоту дефектов PMS2 при колоректальном раке». Гастроэнтерология . 128 (5): 1160–1171. DOI : 10,1053 / j.gastro.2005.01.056 . PMID 15887099 . 
  37. ^ Валерий, N; Гаспарини, П; Fabbri, M; Бракони, С; Веронезе, А; Ловать, Ф; Адаир, B; Ваннини, я; Fanini, F; Боттони, А; Костинян, С; Сандху, СК; Нуово, ГДж; Ольха, H; Gafa, R; Калор, F; Феррацин, М; Lanza, G; Волиния, S; Негрини, М; Маклхаттон, Массачусетс; Амадори, Д; Fishel, R; Кроче, CM (2010). «Модуляция репарации несовпадений и стабильности генома с помощью miR-155» . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (15): 6982–6987. Bibcode : 2010PNAS..107.6982V . DOI : 10.1073 / pnas.1002472107 . PMC 2872463 . PMID 20351277 .  
  38. ^ Фасиста, А; Nguyen, H; Льюис, К; Прасад, АР; Рэмси, L; Зайтлин, Б; Nfonsam, V; Krouse, RS; Bernstein, H; Пейн, СМ; Штерн, S; Oatman, N; Банерджи, Б. Бернштейн, С (2012). «Недостаточная экспрессия ферментов репарации ДНК на ранней стадии развития спорадического рака толстой кишки» . Genome Integr . 3 (1): 3. DOI : 10,1186 / 2041-9414-3-3 . PMC 3351028 . PMID 22494821 .  
  39. ↑ Чжэн, Цзе (ноябрь 2013 г.). «Онкогенные хромосомные транслокации и рак человека (Обзор)» . Отчеты онкологии . 30 (5): 2011–2019. DOI : 10.3892 / or.2013.2677 . PMID 23970180 . 
  40. ^ Рамиро, Альмудена; Сан-Марин, Бернардо Рейна; Макбрайд, Кевин; Янкович, Мила; Баррето, Васко; Нуссенцвейг, Андре; Нуссенцвейг, Мишель К. (2007). Успехи иммунологии . Эльзевир. С. 75–107. ISBN 978-0-12-373706-9.