Под стрессом репликации ДНК понимается состояние клетки, геном которой подвергается различным стрессам. События, которые способствуют стрессу репликации, происходят во время репликации ДНК и могут привести к остановке репликационной вилки . [1]
Есть много событий, которые способствуют стрессу репликации, в том числе: [2]
- Неправильное включение рибонуклеотидов
- Необычные структуры ДНК
- Конфликты между репликацией и транскрипцией
- Недостаточность основных факторов репликации
- Общие хрупкие сайты
- Сверхэкспрессия или конститутивная активация онкогенов
- Недоступность хроматина
ATM и ATR - это белки, которые помогают снизить стресс репликации. [3] В частности, это киназы , которые задействуются и активируются повреждением ДНК. [1] [4] Остановившаяся репликационная вилка может разрушиться, если эти регуляторные белки не смогут ее стабилизировать. [5] Когда это происходит, начинается повторная сборка вилки, чтобы восстановить поврежденный конец ДНК. [5]
Вилка репликации
Вилка репликации состоит из группы белков, которые влияют на активность репликации ДНК. Чтобы вилка репликации остановилась, клетка должна иметь определенное количество остановленных вилок и длину остановки. Репликационная вилка специально приостанавливается из-за остановки активности геликазы и полимеразы , которые связаны вместе. В этой ситуации задействован комплекс защиты вилки (FPC), чтобы поддерживать эту связь. [6]
Помимо остановки и поддержания структуры вилки, фосфорилирование белков также может создавать сигнальный каскад для перезапуска репликации. Белок Mrc1 , который является частью FPC, передает сигнал контрольной точки, взаимодействуя с киназами на всем протяжении каскада. Когда происходит потеря этих киназ (из-за стресса репликации), вырабатывается избыток оцДНК, который необходим для перезапуска репликации. [7]
Удаление блока репликации
Межцепочечные перекрестные связи ДНК (ICL) вызывают стресс репликации, блокируя развитие репликационной вилки. Эта блокировка приводит к нарушению разделения цепей ДНК и остановке репликационной вилки. Восстановление ICL может быть выполнено последовательными разрезами и гомологичной рекомбинацией . В клетках позвоночных репликация ICL-содержащей матрицы хроматина запускает рекрутирование более 90 факторов репарации ДНК и поддержания генома. [8] Анализ белков, задействованных в остановленных репликационных вилках, выявил специфический набор факторов репарации ДНК, участвующих в реакции репликации на стресс. [8] Среди этих белков было обнаружено, что SLF1 и SLF2 физически связывают комплекс белка репарации ДНК SMC5 / 6 с RAD18 . Комплекс SMC5 / 6 используется в гомологичной рекомбинации, и его связывание с RAD18, вероятно, позволяет рекрутировать SMC5 / 6 в продукты убиквитинирования в сайтах повреждения ДНК.
Ремонт, связанный с репликацией
Механизмы, которые обрабатывают поврежденную ДНК в координации с реплисомой , чтобы поддерживать прогрессию репликационной вилки, считаются примерами репарации, связанной с репликацией. В дополнение к репарации межцепочечных сшивок ДНК , как указано выше, множественные процессы репарации ДНК, действующие в перекрывающихся слоях, могут быть задействованы в дефектных участках в зависимости от природы и местоположения повреждения. Эти процессы восстановления включают (1) удаление неправильно включенных оснований ; (2) удаление неправильно включенных рибонуклеотидов; (3) удаление поврежденных оснований (например, окисленных или метилированных оснований), которые блокируют репликационную полимеразу; (4) удаление перекрестных связей ДНК-белок; и (5) удаление двунитевых разрывов. [9] Такие пути репарации могут функционировать, чтобы защитить застопорившиеся вилки репликации от деградации и позволить перезапуск сломанных вилок, но при их отсутствии может возникнуть стресс репликации.
Причинно-следственная связь
Стресс репликации вызывается различными эндогенными и экзогенными стрессами, которые регулярно вносятся в геном. [10] Эти напряжения включают в себя, но не ограничиваются ими, повреждение ДНК , чрезмерное уплотнении хроматина (предотвращение replisome доступа), избыточная экспрессия онкогенов , [11] или труднодоступных Репликация генома структур. [1] [4] Стресс репликации может привести к нестабильности генома , раку и старению . [12] [13] Несогласованные конфликты репликации-транскрипции и незапланированное накопление R-петли вносят значительный вклад. [14]
Конкретные события
События, которые приводят к нестабильности генома, происходят в клеточном цикле до митоза , особенно в S-фазе . Нарушение этой фазы может вызвать негативные эффекты, такие как неточная хромосомная сегрегация, для предстоящей митотической фазы. [10] За повреждение S-фазы отвечают два процесса - онкогенная активация и инактивация опухолевого супрессора. Было показано, что они оба ускоряют переход из фазы G1 в фазу S, что приводит к недостаточному количеству компонентов репликации ДНК. Эти потери могут способствовать ответу на повреждение ДНК (DDR) . Стресс репликации может быть показательной характеристикой канцерогенеза, при котором обычно отсутствуют системы репарации ДНК. [15] [16] Физиологически короткая продолжительность фазы G1 также типична для быстро реплицирующихся предшественников во время раннего эмбрионального развития. [17]
Применение при раке
?? Нормальный стресс репликации возникает на низком или умеренном уровне и вызывает нестабильность генома, что может привести к онкогенезу и прогрессированию рака. [18] Однако было показано, что высокий уровень репликационного стресса убивает раковые клетки.
В одном исследовании исследователи стремились определить эффекты индукции высокого уровня репликационного стресса на раковые клетки. Результаты показали, что с дальнейшей потерей контрольных точек стресс репликации увеличивается до более высокого уровня. С этим изменением репликация ДНК раковых клеток может быть неполной или неправильной при входе в митотическую фазу, что в конечном итоге может привести к гибели клеток из-за митотической катастрофы . [15]
В другом исследовании изучалось, как стресс репликации влияет на активность APOBEC3B. ?? Было замечено, что APOBEC3 (фермент редактирования мРНК аполипопротеина B, каталитический полипептид-подобный 3) мутирует геном рака при различных типах рака. Результаты этого исследования показывают, что ослабление онкогенной передачи сигналов или усиление стресса репликации ДНК может изменить канцерогенный потенциал, и на него можно воздействовать терапевтически. [19]
Рекомендации
- ^ a b c Мазузи А., Велимези Дж., Лоизоу Дж. И. (ноябрь 2014 г.). «Стресс репликации ДНК: причины, разрешение и болезнь» . Экспериментальные исследования клеток . 329 (1): 85–93. DOI : 10.1016 / j.yexcr.2014.09.030 . PMID 25281304 .
- ^ Земан М.К., Цимприч К.А. (январь 2014 г.). «Причины и последствия репликационного стресса» . Природа клеточной биологии . 16 (1): 2–9. DOI : 10.1038 / ncb2897 . PMC 4354890 . PMID 24366029 .
- ^ «Реактом | Активация ATR в ответ на репликационный стресс» . www.reactome.org . Проверено 9 апреля 2017 .
- ^ а б Земан М.К., Цимприч К.А. (январь 2014 г.). «Причины и последствия репликационного стресса» . Природа клеточной биологии . 16 (1): 2–9. DOI : 10.1038 / ncb2897 . PMC 4354890 . PMID 24366029 .
- ^ а б Аллен С., Эшли А.К., Хромас Р., Николофф Дж. А. (февраль 2011 г.). «Еще больше вилок на пути к восстановлению репликационного стресса» . Журнал молекулярной клеточной биологии . 3 (1): 4–12. DOI : 10.1093 / jmcb / mjq049 . PMC 3030971 . PMID 21278446 .
- ^ «Вилка репликации, комплекс защиты вилки | Изучите науку в Scitable» . www.nature.com . Проверено 9 апреля 2017 .
- ^ "Заблокированная вилка репликации ДНК | Изучите науку в Scitable" . www.nature.com . Проверено 9 апреля 2017 .
- ^ а б Räschle M, Smeenk G, Hansen RK, Temu T., Oka Y, Hein MY, et al. (Май 2015 г.). «Реставрация ДНК. Протеомика выявляет динамическую сборку репарационных комплексов при обходе поперечных связей ДНК» . Наука . 348 (6234): 1253671. DOI : 10.1126 / science.1253671 . PMC 5331883 . PMID 25931565 .
- ^ Cortez D (июнь 2019 г.). «Ремонт ДНК, связанный с репликацией» . Молекулярная клетка . 74 (5): 866–876. DOI : 10.1016 / j.molcel.2019.04.027 . PMC 6557297 . PMID 31173722 .
- ^ а б «Репликационный стресс в клетках млекопитающих и его последствия для митоза (доступна загрузка PDF-файла)» . ResearchGate . Проверено 11 февраля 2017 .
- ^ Царь, Давид; Ли, Сяо Дунь; Almeida, Gilberto S .; Квок, Колин; Грейвеллс, Полли; Харрисон, Дэниел; Берк, Сирша; Холлсворт, Альберт; Джамин, Янн; Джордж, Салли; Робинсон, Саймон П .; Лорд, Кристофер Дж .; Пун, Эвон; Йомансон, Дэниел; Чеслер, Луи; Брайант, Хелен Э. (24 сентября 2019 г.). «Экспрессия MYCN вызывает стресс репликации и чувствительность к ингибированию PARP в нейробластоме» . Oncotarget . 11 (23): 2141–2159. DOI : 10.18632 / oncotarget.27329 . PMC 7289530 . PMID 32577161 .
- ^ Burhans WC, Weinberger M (2007). «Стресс репликации ДНК, нестабильность генома и старение» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (22): 7545–56. DOI : 10,1093 / NAR / GKM1059 . PMC 2190710 . PMID 18055498 .
- ^ Фрагкос М., Наим В. (апрель 2017 г.). «Спасение от репликационного стресса во время митоза» . Клеточный цикл . 16 (7): 613–633. DOI : 10.1080 / 15384101.2017.1288322 . PMC 5397263 . PMID 28166452 .
- ^ Брамбати А., Колозио А., Зардони Л., Галанти Л., Либери Г. (2015-04-28). «Репликация и транскрипция на пути столкновения: механизмы эукариотической регуляции и последствия для стабильности ДНК» . Границы генетики . 6 : 166. DOI : 10,3389 / fgene.2015.00166 . PMC 4412130 . PMID 25972894 .
- ^ а б Чжан Дж., Дай Кью, Пак Д., Дэн Х (август 2016 г.). «Стресс репликации ДНК для лечения рака» . Гены . 7 (8): 51. DOI : 10.3390 / genes7080051 . PMC 4999839 . PMID 27548226 .
- ^ Cescon DW, Haibe-Kains B (сентябрь 2016 г.). «Стресс репликации ДНК: источник экспрессии APOBEC3B при раке груди» . Геномная биология . 17 (1): 202. DOI : 10.1186 / s13059-016-1069-y . PMC 5045630 . PMID 27716362 .
- ^ Wei JY, Bulkley BH, Schaeffer AH, Greene HL, Reid PR (июль 1978 г.). «Синдром пролапса митрального клапана и рецидивирующие желудочковые тахиаритмии: злокачественный вариант, резистентный к традиционной лекарственной терапии» . Анналы внутренней медицины . 89 (1): 6–9. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.15-09-06046.1995 . PMID 666188 .
- ^ Тейлор Э.М., Линдси HD (январь 2016 г.). «Стресс репликации ДНК и рак: причина или лечение?» (PDF) . Будущая онкология . 12 (2): 221–37. DOI : 10.2217 / fon.15.292 . PMID 26616915 . S2CID 20261656 .
- ^ Кану Н., Сероне М.А., Гох Г., Залмас Л.П., Барткова Дж., Дитцен М. и др. (Сентябрь 2016 г.). «Стресс репликации ДНК опосредует мутагенез семейства APOBEC3 при раке груди» . Геномная биология . 17 (1): 185. DOI : 10.1186 / s13059-016-1042-9 . PMC 5025597 . PMID 27634334 .