Семейства GDNF из лигандов (GFL) состоит из четырех нейротрофических факторов : глиальные клеточная линия нейротрофического фактора (GDNF), neurturin (NRTN), artemin (ARTN) и persephin (ОГРН). Было показано, что GFL играют роль в ряде биологических процессов, включая выживание клеток, рост нейритов, дифференцировку клеток и миграцию клеток. В частности, передача сигналов GDNF способствует выживанию дофаминергических нейронов. [1]
Формирование сигнального комплекса
На клеточной поверхности клеток-мишеней образуется сигнальный комплекс, состоящий из определенного димера GFL , рецепторной молекулы тирозинкиназы RET и связанного с клеточной поверхностью корецептора, который является членом семейства белков GFRα. Первичные лиганды корецепторов GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 и GFRα4 представляют собой GDNF, NRTN, ARTN и PSPN соответственно. [2] При первоначальном образовании комплекса GFL-GFRα, комплекс затем объединяет две молекулы RET, вызывая транс-аутофосфорилирование специфических тирозиновых остатков в пределах тирозинкиназы домена каждой молекулы RET. Затем фосфорилирование этих тирозинов запускает процессы внутриклеточной передачи сигнала .
Было показано, что в случае GDNF, гепарансульфат гликозаминогликаны также должны присутствовать на поверхности клетки, чтобы могла происходить передача сигналов GDNF, опосредованная RET. [3] [4]
Клиническое значение
GFL являются важной терапевтической мишенью при нескольких состояниях:
- GDNF показал многообещающие результаты в двух клинических испытаниях болезни Паркинсона [5] [6] и в ряде испытаний на животных. Хотя позднее другое исследование сообщило об этом как о «эффекте плацебо», работа по совершенствованию доставки GDNF в скорлупу продолжается. GDNF является мощным фактором выживания центральных мотонейронов и может иметь клиническое значение для лечения БАС. [7] Более того, недавние результаты подчеркивают важность GDNF как новой мишени для лечения наркозависимости [8] и алкоголизма. [9]
- NRTN также может использоваться для терапии болезни Паркинсона и для лечения эпилепсии . [10] NRTN способствует выживанию базальных холинергических нейронов переднего мозга [11] и моторных нейронов спинного мозга. [12] Таким образом, NRTN имеет потенциал в лечении болезни Альцгеймера и БАС.
- АРТН также имеет терапевтическую перспективу, поскольку рассматривается для лечения хронической боли. [13]
- PSPN способствует выживанию холинергических нейронов базальной части переднего мозга эмбриона мыши in vitro . [11] Следовательно, PSPN может использоваться для лечения болезни Альцгеймера. PSPN также может иметь клиническое применение при лечении инсульта. [14]
Учитывая огромный спектр возможных терапевтических применений, модуляция активности рецепторного комплекса GFRα / RET представляет большой интерес. Однако природные лиганды GDNF имеют ограниченное клиническое применение. Поскольку положительно заряженные полипептиды GFL не могут проникать через гематоэнцефалический барьер, они имеют очень небольшой объем распределения в тканях. Следовательно, создание низкомолекулярных агонистов очень полезно для разработки эффективных методов лечения разрушительных неврологических заболеваний. [15]
Рекомендации
- ^ Airaksinen M, Саарм M (2002). «Семейство GDNF: передача сигналов, биологические функции и терапевтическое значение». Nat Rev Neurosci . 3 (5): 383–94. DOI : 10.1038 / nrn812 . PMID 11988777 . S2CID 2480120 .
- ^ Ариги Э., Боррелло М.Г., Сариола Х. (2005). «Передача сигналов тирозинкиназы RET в развитии и раке». Цитокина фактора роста Rev . 16 (4–5): 441–467. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2005.05.010 . PMID 15982921 .
- ^ Барнетт М.В., Фишер К.Э. и др. (2002). «Для передачи сигналов нейротрофическим фактором, происходящим из глиальной клеточной линии (GDNF), требуется гепарансульфатный гликозаминогликан» . J. Cell Sci . 115 (23): 4495–4503. DOI : 10,1242 / jcs.00114 . PMID 12414995 .
- ^ «Повышение уровня BDNF» . Четверг, 5 ноября 2020 г.
- ^ Гилл С., Патель Н., Хоттон Дж., О'Салливан К., Маккартер Р., Баннаж М., Брукс Д., Свендсен С., Хейвуд П. (2003). «Прямое вливание в мозг нейротрофического фактора, происходящего от линии глиальных клеток при болезни Паркинсона». Nat Med . 9 (5): 589–95. DOI : 10.1038 / nm850 . PMID 12669033 . S2CID 3331090 .
- ^ Slevin JT, Gerhardt GA, Smith CD, Gash DM, Kryscio R, Young B (2005). «Улучшение двусторонних двигательных функций у пациентов с болезнью Паркинсона посредством односторонней интрапутаминальной инфузии нейротрофического фактора, происходящего от линии глиальных клеток». J. Neurosurg . 102 (2): 216–22. DOI : 10,3171 / jns.2005.102.2.0216 . PMID 15739547 .
- ^ Хендерсон С., Филлипс Х., Поллок Р., Дэвис А., Лемель С., Арманини М., Симмонс Л., Моффет Б., Вандлен Р., Симпсон Л. и др. (1994). «GDNF: мощный фактор выживания мотонейронов, присутствующих в периферических нервах и мышцах». Наука . 266 (5187): 1062–1064. Bibcode : 1994Sci ... 266.1062H . DOI : 10.1126 / science.7973664 . PMID 7973664 .
- ^ Айраваара М., Планкен А., Гадднас Х., Пиппонен Т., Саарма М., Ахти Л. (2004). «Повышенные внеклеточные концентрации дофамина и экспрессия FosB / DeltaFosB в полосах мозга мышей, гетерозиготных по GDNF». Eur J Neurosci . 20 (9): 2336–2344. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2004.03700.x . PMID 15525275 . S2CID 24973132 .
- ^ Он Д., Макгоф Н., Равиндранатан А., Жанблан Дж., Логрип М., Фамлуонг К., Джанак П., Рон Д. (2005). «Нейротрофический фактор, происходящий из линии глиальных клеток, опосредует желаемое действие ибогаина, противодействующего зависимости, против употребления алкоголя» . J Neurosci . 25 (3): 619–28. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3959-04.2005 . PMC 1193648 . PMID 15659598 .
- ^ Хоргер Б., Нисимура М., Арманини М., Ван Л., Поулсен К., Розенблад К., Кирик Д., Моффат Б., Симмонс Л., Джонсон Е., Милбрандт Дж., Розенталь А., Бьорклунд А., Вандлен Р., Хайнс М., Филлипс Х (1998) . «Нейрурин оказывает сильное действие на выживание и функцию дофаминергических нейронов среднего мозга» . J Neurosci . 18 (13): 4929–4937. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.18-13-04929.1998 . PMC 6792569 . PMID 9634558 .
- ^ а б Золотой Дж, Милбрандт Дж, Джонсон Э (2003). «Нейрурин и персефин способствуют выживанию холинергических нейронов базальной части переднего мозга эмбриона in vitro». Exp Neurol . 184 (1): 447–55. DOI : 10.1016 / j.expneurol.2003.07.999 . PMID 14637114 . S2CID 28406766 .
- ^ Garcès A, Livet J, Grillet N, Henderson C, Delapeyrière O (2001). «Чувствительность к нейрурину субпопуляций спинномозгового мотонейрона эмбриональной крысы не коррелирует с экспрессией СКФ альфа 1 или СКФ альфа 2» . Dev Dyn . 220 (3): 189–97. DOI : 10.1002 / 1097-0177 (20010301) 220: 3 <189 :: АИД-DVDY1106> 3.0.CO; 2-я . PMID 11241828 .
- ^ Гарделл Л., Ван Р., Эренфельс К., Осипов М., Россомандо А., Миллер С., Бакли С., Цай А., Цзе А., Фоли С., Гонг Б., Валус Л., Кармилло П., Уорли Д., Хуанг С., Энгбер Т., Пепинский Б. , Кейт Р., Вандера Т., Лай Дж., Сах Д., Поррека Ф. (2003). «Множественные действия системного артемина при экспериментальной невропатии». Nat Med . 9 (11): 1383–1389. DOI : 10.1038 / nm944 . PMID 14528299 . S2CID 24449754 .
- ^ Томак А., Агульник А., Хоги Н., Чанг С., Чжан Й., Бэкман С., Моралес М., Маттсон М., Ван И, Вестфаль Х., Хоффер Б. (2002). «Эффекты церебральной ишемии у мышей с дефицитом Персефина» . Proc Natl Acad Sci USA . 99 (14): 9521–9526. Bibcode : 2002PNAS ... 99.9521T . DOI : 10.1073 / pnas.152535899 . PMC 123173 . PMID 12093930 .
- ^ Беспалов М.М.; Саарма М. (2007). «Рецепторные комплексы семейства GDNF становятся новыми мишенями для лекарств». Trends Pharmacol. Sci . 28 (2): 68–74. DOI : 10.1016 / j.tips.2006.12.005 . PMID 17218019 .
Внешние ссылки
- GDNF + Семья + лиганды в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)