Рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона

Гонадотропин-рилизинг-гормон - рецептор ( GnRHR ), также известный как лютеинизирующего гормона рилизинг - гормона рецептора ( LHRHR ), является членом семи трансмембранных, G-белком рецептор семейства (GPCR). Это рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH). GnRHR экспрессируется на поверхности гонадотропных клеток гипофиза, а также лимфоцитов , груди , яичников и простаты .

Этот рецептор представляет собой рецептор, связанный с G-белком, с массой 60 кДа, находится в основном в гипофизе и отвечает за активацию действия GnRH после его высвобождения из гипоталамуса . ^[1] После активации LHRHr стимулирует тирозинфосфатазу и вызывает высвобождение LH из гипофиза.

Существуют доказательства, показывающие присутствие GnRH и его рецептора в экстрагипофизарных тканях, а также его роль в прогрессировании некоторых видов рака . ^[2]

Функция [ править ]

После связывания GnRH, GnRHR связывается с G-белками, которые активируют фосфатидилинозитол (PtdIns) - систему вторичного мессенджера кальция . Активация GnRHR в конечном итоге вызывает высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ).

Гены [ править ]

Есть две основные формы GNRHR, каждая из которых кодируется отдельным геном ( GNRHR и GNRHR2 ). ^[3]^[4]

Альтернативный сплайсинг гена GNRHR, GNRHR , приводит к множеству вариантов транскриптов, кодирующих разные изоформы . Для GNRHR идентифицировано более 18 сайтов инициации транскрипции в 5'-области и множество сигналов полиА в 3'-области .

Регламент [ править ]

GnRHR реагирует на GnRH, а также на синтетические агонисты GnRH . Агонисты стимулируют рецептор, однако длительное воздействие приводит к эффекту подавления, что приводит к гипогонадизму, эффекту, который часто используется в медицине. Антагонисты GnRH блокируют рецептор и подавляют высвобождение гонадотропина. GnRHR дополнительно регулируются наличием половых гормонов, а также активина и ингибина .

Лиганды [ править ]

Агонисты [ править ]

Пептиды [ править ]

Азаглы-нафарелин
Бусерелин
Deslorelin
Фертирелин
ГнРГ
Гонадорелин
Гозерелин
Хистрелин
Lecirelin
Лейпрорелин
Нафарелин
Пефорелин
Трипторелин

Антагонисты [ править ]

Пептиды [ править ]

Абареликс
Цетрореликс
Дегареликс
Ганиреликс
Озареликс

Непептиды [ править ]

Элаголикс
Линзаголикс
Опиголикс
Релуголикс
Суфуголикс

Фармакопероны [ править ]

Текущие исследования изучают фармакопероны или химические шапароны, которые способствуют перемещению зрелого белка рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона (GNRHR) на поверхность клетки, что приводит к образованию функционального белка. Было показано, что на функцию рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона отрицательно влияют точечные мутации в его гене. Некоторые из этих мутаций при экспрессии заставляют рецептор оставаться в цитозоле. Подход к спасению функции рецептора использует фармакопероны или молекулярные шапероны, которые обычно представляют собой небольшие молекулы, которые спасают неправильно свернутые белки на поверхности клетки. Они взаимодействуют с рецептором для восстановления функции родственного рецептора, лишенного антагонистической или агонистической активности. Этот подход, когда он эффективен, должен увеличить терапевтический охват.Определены фармакопероны, восстанавливающие функцию рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона.^[5]^[6]

Клинические последствия [ править ]

Этот раздел требует внимания специалиста в области медицины . Пожалуйста, добавьте причину или параметр обсуждения в этот шаблон, чтобы объяснить проблему с разделом. WikiProject Medicine может помочь нанять эксперта. ( Март 2011 г. )

Дефекты GnRHR являются причиной гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ). ^[7]

Нормальное половое созревание начинается в возрасте от 8 до 14 лет у девочек и от 9 до 14 лет у мальчиков. Однако половое созревание у некоторых детей может наступить намного раньше или намного позже, а во многих случаях никогда не наступает, что, по оценкам, является причиной бесплодия у 35–70 миллионов пар во всем мире. У детей ненормально раннее или позднее начало полового созревания вызывает сильный эмоциональный и социальный стресс, который слишком часто остается без лечения.

Своевременное наступление половой зрелости регулируется многими факторами, и одним из факторов, который часто называют главным регулятором полового созревания и репродукции, является гонадолиберин. Этот пептидный гормон вырабатывается в гипоталамусе, но секретируется и действует на GnRHR в передней доле гипофиза, оказывая свое влияние на репродуктивное созревание .

Понимание того, как функционирует GnRHR, было ключом к разработке клинических стратегий лечения нарушений, связанных с репродуктивной функцией. ^[8]^[9]^[10]

См. Также [ править ]

Модулятор ГнРГ

Ссылки [ править ]

^ Миллар RP (2005). «ГнРГ и рецепторы ГнРГ». Anim. Репродукция. Sci. 88 (1–2): 5–28. DOI : 10.1016 / j.anireprosci.2005.05.032 . PMID 16140177 .
^ Харрисон GS, Wierman ME, Нетто TM, Glode LM (2004). «Гонадотропин-рилизинг-гормон и его рецепторы в нормальных и злокачественных клетках» . Endocr. Relat. Рак . 11 (4): 725–48. DOI : 10,1677 / erc.1.00777 . PMID 15613448 .
^ Neill JD, Musgrove LC, Duck LW (2004). «Недавно признанные рецепторы GnRH: функция и относительная роль». Тенденции эндокринол. Метаб . 15 (8): 383–92. DOI : 10.1016 / j.tem.2004.08.005 . PMID 15380810 . S2CID 26829807 .
^ Cheng CK, Leung PC (2005). «Молекулярная биология гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) -I, GnRH-II и их рецепторов у людей» . Endocr. Ред . 26 (2): 283–306. DOI : 10.1210 / er.2003-0039 . PMID 15561800 .
^ Смит Е, Janovick JA, Бэннистер Т, Шумейт Дж, Ганапати В, Scampavia л, Списер ТР (июнь 2020). «Спасение мутантной функции рецептора гонадотропин-рилизинг гормона независимо от активности родственного рецептора» . Научные отчеты . 10 (1): 10579. Bibcode : 2020NatSR..1010579S . DOI : 10.1038 / s41598-020-67473-ш . PMC 7324376 . PMID 32601341 .
^ Conn PM, Smith E, Спайсер TP, Chase P, Scampavia L, Janovick JA (май 2014). «Фенотипический высокопроизводительный скрининговый анализ для идентификации фармакоперонов для рецептора высвобождающего гонадотропин гормона» . Технологии анализа и разработки лекарств . 12 (4): 238–246. DOI : 10.1089 / adt.2014.576 . PMC 4025569 . PMID 24831790 .
^ Layman LC (2007). «Гипогонадотропный гипогонадизм». Эндокринол. Метаб. Clin. North Am . 36 (2): 283–96. DOI : 10.1016 / j.ecl.2007.03.010 . PMID 17543719 .
↑ Re M, Pampillo M, Savard M, Dubuc C, McArdle CA, Millar RP, Conn PM, Gobeil F, Bhattacharya M, Babwah AV (2010). Кох К. (ред.). «Рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона типа I человека представляет собой функциональный внутриклеточный GPCR, экспрессируемый на ядерной мембране» . PLOS ONE . 5 (7): e11489. Bibcode : 2010PLoSO ... 511489R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0011489 . PMC 2900216 . PMID 20628612 .
^ Баласубраманьян R, Дуайер А, Seminara СО, Pitteloud N, Кайзер УБ, Кроули WF (2010). «Дефицит человеческого ГнРГ: уникальная модель заболевания, позволяющая раскрыть онтогенез нейронов ГнРГ» . Нейроэндокринология . 92 (2): 81–99. DOI : 10.1159 / 000314193 . PMC 3214927 . PMID 20606386 .
^ Висванатан V, Eugster EA (декабрь 2009). «Этиология и лечение гипогонадизма у подростков» . Эндокринол. Метаб. Clin. North Am . 38 (4): 719–38. DOI : 10.1016 / j.ecl.2009.08.004 . PMC 4102132 . PMID 19944289 .

Внешние ссылки [ править ]

«Рецепторы гонадотропин-высвобождающего гормона» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
GNRHR + белок, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

[pmid16140177-1] Миллар RP (2005). «ГнРГ и рецепторы ГнРГ». Anim. Репродукция. Sci. 88 (1–2): 5–28. DOI : 10.1016 / j.anireprosci.2005.05.032 . PMID 16140177 .

[pmid15613448-2] Харрисон GS, Wierman ME, Нетто TM, Glode LM (2004). «Гонадотропин-рилизинг-гормон и его рецепторы в нормальных и злокачественных клетках» . Endocr. Relat. Рак . 11 (4): 725–48. DOI : 10,1677 / erc.1.00777 . PMID 15613448 .

[pmid15380810-3] Neill JD, Musgrove LC, Duck LW (2004). «Недавно признанные рецепторы GnRH: функция и относительная роль». Тенденции эндокринол. Метаб . 15 (8): 383–92. DOI : 10.1016 / j.tem.2004.08.005 . PMID 15380810 . S2CID 26829807 .

[pmid15561800-4] Cheng CK, Leung PC (2005). «Молекулярная биология гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) -I, GnRH-II и их рецепторов у людей» . Endocr. Ред . 26 (2): 283–306. DOI : 10.1210 / er.2003-0039 . PMID 15561800 .

[pmid32601341-5] Смит Е, Janovick JA, Бэннистер Т, Шумейт Дж, Ганапати В, Scampavia л, Списер ТР (июнь 2020). «Спасение мутантной функции рецептора гонадотропин-рилизинг гормона независимо от активности родственного рецептора» . Научные отчеты . 10 (1): 10579. Bibcode : 2020NatSR..1010579S . DOI : 10.1038 / s41598-020-67473-ш . PMC 7324376 . PMID 32601341 .

[pmid24831790-6] Conn PM, Smith E, Спайсер TP, Chase P, Scampavia L, Janovick JA (май 2014). «Фенотипический высокопроизводительный скрининговый анализ для идентификации фармакоперонов для рецептора высвобождающего гонадотропин гормона» . Технологии анализа и разработки лекарств . 12 (4): 238–246. DOI : 10.1089 / adt.2014.576 . PMC 4025569 . PMID 24831790 .

[pmid17543719-7] Layman LC (2007). «Гипогонадотропный гипогонадизм». Эндокринол. Метаб. Clin. North Am . 36 (2): 283–96. DOI : 10.1016 / j.ecl.2007.03.010 . PMID 17543719 .

[pmid20628612-8] Re M, Pampillo M, Savard M, Dubuc C, McArdle CA, Millar RP, Conn PM, Gobeil F, Bhattacharya M, Babwah AV (2010). Кох К. (ред.). «Рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона типа I человека представляет собой функциональный внутриклеточный GPCR, экспрессируемый на ядерной мембране» . PLOS ONE . 5 (7): e11489. Bibcode : 2010PLoSO ... 511489R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0011489 . PMC 2900216 . PMID 20628612 .

[pmid20606386-9] Баласубраманьян R, Дуайер А, Seminara СО, Pitteloud N, Кайзер УБ, Кроули WF (2010). «Дефицит человеческого ГнРГ: уникальная модель заболевания, позволяющая раскрыть онтогенез нейронов ГнРГ» . Нейроэндокринология . 92 (2): 81–99. DOI : 10.1159 / 000314193 . PMC 3214927 . PMID 20606386 .

[pmid19944289-10] Висванатан V, Eugster EA (декабрь 2009). «Этиология и лечение гипогонадизма у подростков» . Эндокринол. Метаб. Clin. North Am . 38 (4): 719–38. DOI : 10.1016 / j.ecl.2009.08.004 . PMC 4102132 . PMID 19944289 .

[1]