• неотъемлемый компонент мембраны • мембрана • соединение клеток • ранняя эндосома • иммунологический синапс • поверхность клетки • комплекс медиатора
Биологический процесс
• негативная регуляция цитотоксичности, опосредованной естественными клетками-киллерами, направленная против опухолевых клеток-мишеней • негативная регуляция защитного ответа против бактерий • негативная регуляция выработки гамма-интерферона • негативная регуляция образования иммунологических синапсов • адаптивный иммунный ответ • материнский процесс, участвующий в беременности женщины • позитивный регуляция выработки цитокинов • негативная регуляция активации естественных клеток-киллеров • процесс иммунной системы • негативная регуляция иммунного ответа на опухолевые клетки • негативная регуляция продукции интерлейкина-6 • отрицательное регулирование производства гранулоцитарного колониестимулирующего фактора • естественный индукции убийца толерантности клеток • положительное регулирование интерферон-гамма продукции • положительное регулирование активации макрофагов • регуляции индукции толерантности , зависящей от иммунного ответа • негативной регуляции Т-хелперы иммунного ответа 1 типа • положительная регуляция защитного ответа на бактерию • позитивная регуляция продукции интерлейкина-4 • негативная регуляция экспрессии генов • позитивная регуляция передачи сигналов NIK / NF-kappaB • негативная регуляция активации миелоидных дендритных клеток • активация макрофагов, участвующих в иммунном ответе • негативная регуляция пролиферации Т-клеток • позитивная регуляция пролиферации Т-клеток • позитивная регуляция каскада ERK1 и ERK2 • позитивная регуляция врожденного иммунного ответа • негативная регуляция продукции интерферона-альфа • негативная регуляция врожденного иммунного ответа • позитивная регуляция продукции хемокинов • негативная регуляция активации Т-клеток через контакт рецептора Т-клеток с антигеном, связанным с молекулой MHC на антигенпрезентирующей клетке • негативная регуляция продукции фактора некроза опухоли • Сигнальный путь toll-подобного рецептора 9 • отрицательная регуляция продукции интерферона типа I • врожденная иммунная система • воспалительный ответ • отрицательная регуляция продукции интерлейкина-3 • отрицательная регуляция активности фактора транскрипции NF-kappaB • сигнальный путь toll-подобного рецептора 3 • отрицательный регуляция выработки интерлейкина-2 • клеточный ответ на липополисахарид • позитивная регуляция выработки интерлейкина-1 • сигнальный путь толл-подобного рецептора 7 • защитный ответ на грамположительные бактерии • регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
84868
171285
Ансамбль
ENSG00000135077
ENSMUSG00000020399
UniProt
Q8TDQ0
Q8VIM0
RefSeq (мРНК)
NM_032782
NM_134250
RefSeq (белок)
NP_116171
NP_599011
Расположение (UCSC)
Chr 5: 157.09 - 157.14 Мб
Chr 11: 46.45 - 46.48 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Вирус гепатит А клеточный рецептор 2 (HAVCR2), также известный как Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-домен , содержащий 3- (ТИМ-3), представляет собой белка , который у человека кодируется HAVCR2 геном . HAVCR2 был впервые описан в 2002 году как молекула клеточной поверхности, экспрессируемая на IFNγ, продуцирующая клетки CD4 + Th1 и CD8 + Tc1 . [5] [6] Позже экспрессия была обнаружена в клетках Th17, [7] регуляторных Т-клетках [8] и клетках врожденного иммунитета ( дендритные клетки , NK-клетки , моноциты ). [9]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
2 Функция
3 Клиническое значение
4 ссылки
Структура [ править ]
HAVCR2 принадлежит к белкам рецепторов клеточной поверхности семейства TIM. Эти белки имеют сходную структуру, в которой внеклеточная область состоит из дистального мембранного единственного вариабельного домена иммуноглобулина (IgV) и гликозилированного муцинового домена переменной длины, расположенного ближе к мембране. [10] Внутриклеточный домен HAVCR2 называется С-концевым цитоплазматическим хвостом. Он содержит пять консервативных остатков тирозина, которые взаимодействуют с множеством компонентов комплекса Т-клеточного рецептора (TCR) [11] [12] и негативно регулируют его функцию. [13]
Функция [ править ]
HAVCR2 является иммунной контрольной точкой и вместе с другими ингибирующими рецепторами, включая белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1) и белок гена активации лимфоцитов 3 (LAG3), опосредуют истощение CD8 + Т-клеток . [14] HAVCR2 также был показан как CD4 + Th1-специфический белок клеточной поверхности, который регулирует активацию макрофагов и усиливает тяжесть экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей. [5]
HAVCR2 в первую очередь активируется галектином-9 . [15] Взаимодействие приводит к стимуляции притока кальция во внутриклеточное пространство и индукции запрограммированной гибели клеток, апоптоза . [16] Как следствие, происходит подавление ответов Th1 и Th17 и индукция иммунной толерантности. Помимо галектина-9, была идентифицирована пара других лигандов, таких как фосфатидилсерин (PtdSer), [17] белок группы высокой мобильности 1 ( HMGB1 ) [18] и молекула 1 адгезии клеток, связанных с карциноэмбриональным антигеном ( CEACAM1 ). [19]Было показано, что связывание PtdSer вызывает захват апоптотических клеток и снижает перекрестную презентацию ассоциированных с умирающими клетками антигенов дендритными клетками. [20] Связывание HMGB1 может препятствовать стимуляции нуклеиновой кислотой и подавлять активацию врожденного иммунного ответа. [18] Роль взаимодействия с CEACAM1 до сих пор не ясна.
Клиническое значение [ править ]
Иммуногистохимический анализ HAVCR2 в залитой парафином ткани карциномы легкого человека.
Экспрессия HAVCR2 повышается в инфильтрирующих опухоль лимфоцитах в легких , [8] желудке , [21] раке головы и шеи , [22] шванноме , [23] меланоме [24] и фолликулярной B-клеточной неходжкинской лимфоме . [25]
Путь HAVCR2 может взаимодействовать с путем PD-1 в дисфункциональных CD8 + Т-клетках и Tregs при раке. [26] [8] HAVCR2 в основном экспрессируется на активированных CD8 + Т-клетках и подавляет активацию макрофагов после ингибирования PD-1. [27] Повышенная регуляция наблюдалась в опухолях, прогрессирующих после терапии анти-PD-1. [28] Это, по-видимому, форма адаптивного сопротивления иммунотерапии. Многофазные 1/2 клинических испытаний с моноклональными антителами против HAVCR2 (LY3321367, [29] Eli Lilly and Company; MBG453, [30] Novartis Pharmaceuticals; TSR-022, [31] Tesaro, Inc.) в сочетании с терапией против PD-1 или против PD-L1.
Роль HAVCR2 в дисфункции Т-клеток была исследована при хронических вирусных инфекциях. [32]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000135077 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020399 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL, Ryu A, Waldner H, Chernova T., Manning S, Greenfield EA, Coyle AJ, Sobel RA, Freeman GJ, Kuchroo VK (январь 2002 г.). «Th1-специфический белок клеточной поверхности Tim-3 регулирует активацию макрофагов и тяжесть аутоиммунного заболевания». Природа . 415 (6871): 536–41. DOI : 10.1038 / 415536a . PMID 11823861 . S2CID 4403803 .
^ Гастингс WD, Anderson DE, Кассам N, Koguchi K, Greenfield EA, Кент SC, Чжэн XX, Strom TB, Hafler Д.А., Kuchroo В.К. (сентябрь 2009). «TIM-3 экспрессируется на активированных CD4 + Т-клетках человека и регулирует цитокины Th1 и Th17» . Европейский журнал иммунологии . 39 (9): 2492–501. DOI : 10.1002 / eji.200939274 . PMC 2759376 . PMID 19676072 .
^ а б в Гао X, Чжу Y, Ли Г, Хуанг Х, Чжан Г, Ван Ф, Сун Дж, Ян Цзинь, Чжан Х, Лю Б. (2012). «Экспрессия TIM-3 характеризует регуляторные Т-клетки в опухолевых тканях и связана с прогрессированием рака легких» . PLOS ONE . 7 (2): e30676. DOI : 10.1371 / journal.pone.0030676 . PMC 3281852 . PMID 22363469 .
^ Глисона М.К., Lenvik ТР, McCullar В, Фелисес М, О'Брайен М.С., Cooley С.А. и др. (Март 2012 г.). «Tim-3 представляет собой индуцибельный рецептор естественных клеток-киллеров человека, который увеличивает выработку гамма-интерферона в ответ на галектин-9» . Кровь . 119 (13): 3064–72. DOI : 10.1182 / кровь-2011-06-360321 . PMC 3321868 . PMID 22323453 .
^ Цао Э, Занг Х, Рамагопал У.А., Мукхопадхая А, Федоров А, Федоров Э, Зенчек В.Д., Лари Дж. У., Коул Дж. Л., Дэн Х, Сяо Х, Дилоренцо Т. П., Эллисон Дж. П., Натенсон С. Г., Альмо СК (март 2007 г.). «Кристаллическая структура Т-клеточного иммуноглобулина муцина-3 выявляет галектин-9-независимую поверхность, связывающую лиганд» . Иммунитет . 26 (3): 311–21. DOI : 10.1016 / j.immuni.2007.01.016 . PMID 17363302 .
^ Ли J, Су EW, Zhu C, Hainline S, Phuah J, Moroco JA, Smithgall TE, Kuchroo VK, Kane LP (октябрь 2011). «Фосфотирозин-зависимое связывание Tim-3 с сигнальными путями Т-клеточного рецептора» . Молекулярная и клеточная биология . 31 (19): 3963–74. DOI : 10.1128 / MCB.05297-11 . PMC 3187355 . PMID 21807895 .
^ Ван де Weyer PS, Muehlfeit M, Клозе C, Bonventre СП, Walz G, Кюн EW (декабрь 2006 г.). «Высококонсервативный тирозин Tim-3 фосфорилируется при стимуляции его лигандом галектином-9». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 351 (2): 571–6. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2006.10.079 . PMID 17069754 .
^ Tomkowicz В, Е Уолша, Cotty А, Verona R, Sabins Н, Каплан Р, Сантулли-Маротто S, подбородка , CN, Муни Дж, Lingham РБ, Насо М, Т МакКейб (2015). «TIM-3 подавляет индуцированную анти-CD3 / CD28 активацию TCR и экспрессию IL-2 через сигнальный путь NFAT» . PLOS ONE . 10 (10): e0140694. DOI : 10.1371 / journal.pone.0140694 . PMC 4619610 . PMID 26492563 .
↑ Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ (январь 2009 г.). «Коррекция истощения CD8 + Т-клеток множеством ингибирующих рецепторов во время хронической вирусной инфекции» . Иммунология природы . 10 (1): 29–37. DOI : 10.1038 / ni.1679 . PMC 2605166 . PMID 19043418 .
↑ Wada J, Kanwar YS (февраль 1997 г.). «Идентификация и характеристика галектина-9, нового связывающего бета-галактозид лектина млекопитающих» . Журнал биологической химии . 272 (9): 6078–86. DOI : 10.1074 / jbc.272.9.6078 . PMID 9038233 .
^ DeKruyff RH, Bu X, Ballesteros A, Santiago C, Chim YL, Lee HH, Karisola P, Pichavant M, Kaplan GG, Umetsu DT, Freeman GJ, Casasnovas JM (февраль 2010 г.). «Т-клеточные / трансмембранные аллельные варианты, Ig и муцин-3 по-разному распознают фосфатидилсерин и опосредуют фагоцитоз апоптотических клеток» . Журнал иммунологии . 184 (4): 1918–30. DOI : 10.4049 / jimmunol.0903059 . PMC 3128800 . PMID 20083673 .
^ а б Чиба С, Багдади М, Акиба Х, Йошияма Х, Киношита I, Досака-Акита Х, Фудзиока Й, Охба Й, Горман СП, Колган Джей Ди, Хирасима М, Уэде Т, Такаока А, Ягита Х, Дзинуши М ( Сентябрь 2012 г.). «Проникающие в опухоль DCs подавляют опосредованные нуклеиновой кислотой врожденные иммунные ответы посредством взаимодействий между рецептором TIM-3 и сигналом HMGB1» . Иммунология природы . 13 (9): 832–42. DOI : 10.1038 / ni.2376 . PMC 3622453 . PMID 22842346 .
^ Хуанг YH, Чжу C, Кондо Y, Андерсон AC, Ганди A, Рассел A, Дуган С.К., Петерсен Б.С., Мелум Э, Пертел Т., Клейтон К.Л., Рааб М., Чен Q, Бошемин Н., Ядзаки П.Дж., Пизик М., Островски М.А., Гликман Дж. Н., Радд К. Э., Плоег Х. Л., Франке А., Петско Г. А., Кучро В. К., Блумберг Р. С. (январь 2015 г.). «CEACAM1 регулирует опосредованную TIM-3 толерантность и истощение» . Природа . 517 (7534): 386–90. DOI : 10,1038 / природа13848 . PMC 4297519 . PMID 25363763 .
^ Накаяма М, Акиба Х, Такеда К., Кодзима Y, Хасигути М, Адзума М, Ягита Х, Окумура К. (апрель 2009 г.). «Tim-3 опосредует фагоцитоз апоптотических клеток и перекрестную презентацию». Кровь . 113 (16): 3821–30. DOI : 10.1182 / кровь-2008-10-185884 . PMID 19224762 .
^ Лю X, Ян Л., Яо Д., Ву Х, Ли Дж., Лю Х, Дэн Л., Хуан С., Ван И, Ли Д., Лю Дж (март 2017 г.). «Опухолевые антиген-специфические CD8 + Т-клетки негативно регулируются PD-1 и Tim-3 при раке желудка человека». Клеточная иммунология . 313 : 43–51. DOI : 10.1016 / j.cellimm.2017.01.001 . PMID 28110884 .
Перейти ↑ Shayan G, Srivastava R, Li J, Schmitt N, Kane LP, Ferris RL (2017). «Адаптивная резистентность к терапии анти-PD1 посредством активации Tim-3 опосредуется путем PI3K-Akt при раке головы и шеи» . Онкоиммунология . 6 (1): e1261779. DOI : 10.1080 / 2162402X.2016.1261779 . PMC 5283618 . PMID 28197389 .
↑ Li Z, Liu X, Guo R, Wang P (май 2017 г.). «TIM-3 играет более важную роль, чем PD-1 в функциональных нарушениях цитотоксических Т-клеток злокачественных шванном» . Биология опухоли . 39 (5): 1010428317698352. DOI : 10,1177 / 1010428317698352 . PMID 28475007 .
^ Фуркад J, вс Z, Benallaoua М, Гийом Р, Luescher ПЧ, шлифовальные станки С, Кирквуд JM, Kuchroo В, Zarour НМ (сентябрь 2010 г.). «Повышение экспрессии Tim-3 и PD-1 связано с дисфункцией опухолевых антиген-специфичных CD8 + Т-клеток у пациентов с меланомой» . Журнал экспериментальной медицины . 207 (10): 2175–86. DOI : 10,1084 / jem.20100637 . PMC 2947081 . PMID 20819923 .
^ Ян ZZ, Гроте DM, Ziesmer SC, Niki T, Hirashima M, Новак AJ, Witzig TE, Ansell SM (апрель 2012). «IL-12 усиливает экспрессию TIM-3 и вызывает истощение Т-лимфоцитов у пациентов с фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомой» . Журнал клинических исследований . 122 (4): 1271–82. DOI : 10.1172 / JCI59806 . PMC 3314462 . PMID 22426209 .
Перейти ↑ Anderson AC (май 2014 г.). «Tim-3: новая цель в области иммунотерапии рака» . Исследования иммунологии рака . 2 (5): 393–8. DOI : 10.1158 / 2326-6066.CIR-14-0039 . PMID 24795351 .
^ Dempke WC, Fenchel K, P Uciechowski, Dale SP (2017). «Препараты второго и третьего поколения для лечения иммуноонкологии - чем больше, тем лучше?». Европейский журнал рака . 74 : 55–72. DOI : 10.1016 / j.ejca.2017.01.001 . PMID 28335888 .
^ Кояма С., Акбай Э.А., Ли Й.Й., Хертер-Спри Г.С., Бучковски К.А., Ричардс В.Г. и др. (Февраль 2016 г.). «Адаптивная устойчивость к терапевтической блокаде PD-1 связана с активацией альтернативных иммунных контрольных точек» . Nature Communications . 7 : 10501. дои : 10.1038 / ncomms10501 . PMC 4757784 . PMID 26883990 .
^ Номер клинического испытания NCT03099109 для "Исследование LY3321367 отдельно или с LY3300054 у участников с продвинутыми рецидивирующими / рефрактерными солидными опухолями" на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического испытания NCT02608268 "Безопасность и эффективность MBG453 в качестве единственного агента и в комбинации с PDR001 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями" на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического испытания NCT02817633 "Исследование TSR-022, моноклонального антитела против TIM-3, у пациентов с развитыми солидными опухолями" на ClinicalTrials.gov
^ Jin HT, Андерсон AC, Tan WG, West EE, Ha SJ, Араки K, Freeman GJ, Kuchroo В.К., Ахмед R (август 2010). «Взаимодействие Tim-3 и PD-1 в истощении CD8 T-клеток во время хронической вирусной инфекции» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (33): 14733–8. DOI : 10.1073 / pnas.1009731107 . PMC 2930455 . PMID 20679213 .
