Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Гиперполяризации-активированные циклические нуклеотиды закрытых (HCN) каналы являются интегральными мембранными белками , которые служат в качестве неселективных напряжения закрытого катионных каналов в плазматических мембранах из сердца и головного мозга , клеток. [1] Каналы HCN иногда называют каналами кардиостимулятора, потому что они помогают генерировать ритмическую активность в группах клеток сердца и мозга. Каналы HCN кодируются четырьмя генами ( HCN1 , 2 , 3 , 4 ) и широко экспрессируются в сердце и сердце.центральная нервная система . [2] [3]

Ток через каналы HCN, обозначенный I е или I ч , играет ключевую роль в контроле сердечной и нейрональной ритмичности и называется ток кардиостимулятора или «смешной» текущий. Экспрессия отдельных изоформ в гетерологичных системах, таких как клетки эмбриональной почки человека ( HEK ), клетки яичника китайского хомячка ( CHO ) и ооциты Xenopus, дает гомотетрамерные каналы, способные генерировать ионные токи со свойствами, аналогичными свойствам нативного I f / I h.тока, но с количественными различиями в зависимости от напряжения, кинетики активации / дезактивации и чувствительности к нуклеотидному циклическому АМФ (цАМФ): каналы HCN1 имеют более положительный порог активации, более быструю кинетику активации и более низкую чувствительность к цАМФ, тогда как HCN4 каналы медленно закрываются и сильно чувствительны к цАМФ. HCN2 и HCN3 обладают промежуточными свойствами. [4] [5] [6]

Структура [ править ]

Тетрамер канала HCN1 человека

Активированные гиперполяризацией и управляемые циклическими нуклеотидами (HCN) каналы принадлежат к суперсемейству потенциал-управляемых K + (Kv) и циклических нуклеотид-управляемых (CNG) каналов. Считается, что каналы HCN состоят из четырех идентичных или неидентичных субъединиц, которые интегрально встроены в клеточную мембрану для создания ионопроводящей поры. [7] Каждая субъединица включает шесть мембранных (S1-6) доменов, которые включают предполагаемый датчик напряжения (S4) и область пор между S5 и S6, несущую триплетную сигнатуру GYG для K + -проницаемых каналов, а также циклический нуклеотид- связывающий домен(CNBD) на С-конце. Изоформы HCN являются высококонсервативными в своих основных трансмембранных областях и в домене связывания циклических нуклеотидов (идентичны на 80–90%), но расходятся в своих амино- и карбоксиконцевых цитоплазматических областях. [5]

Каналы HCN регулируются как внутриклеточными, так и внеклеточными молекулами [ требуется пояснение ] , но, что наиболее важно, циклическими нуклеотидами (цАМФ, цГМФ, цСМФ). [8] [9] [10] Связывание циклических нуклеотидов снижает пороговый потенциал каналов HCN, тем самым активируя их. цАМФ является первичным агонистом HCN2, в то время как цГМФ и цСМФ также могут связываться с ним. Однако все трое являются сильными агонистами. [11]

Сердечная функция [ править ]

HCN4 является основной изоформой, экспрессируемой в синоатриальном узле , но также сообщалось о низких уровнях HCN1 и HCN2. Ток через каналы HCN, называемый водитель ритма тока ( I е ), играет ключевую роль в генерации и модуляции сердечной ритмики , [12] , поскольку они отвечают за спонтанной деполяризации потенциалов действия водителя ритма в сердце. Изоформы HCN4 регулируются cCMP и cAMP, и эти молекулы являются агонистами в I f . [13] [14]

Функция в нервной системе [ править ]

Все четыре субъединицы HCN экспрессируются в головном мозге. [3] В дополнение к предполагаемой роли в стимуляции ритмической или осцилляторной активности, каналы HCN могут контролировать то, как нейроны реагируют на синаптический ввод. Первоначальные исследования показывают, что каналы HCN влияют на кислый вкус, скоординированное двигательное поведение и аспекты обучения и памяти. Клинически есть доказательства того, что каналы HCN играют роль в эпилепсии и невропатической боли . Каналы HCN, как было показано, важны для зависимых от активности механизмов роста обонятельных сенсорных нейронов. [15]

Каналы HCN1 и 2 были обнаружены в ганглиях задних корешков , базальных ганглиях и дендритах нейронов гиппокампа . Было обнаружено, что нейроны коры головного мозга человека имеют особенно высокую экспрессию канала HCN1 во всех слоях. [16] Транспортировка каналов HCN вдоль дендритов в гиппокампе крыс показала, что каналы HCN быстро перемещаются на поверхность в ответ на нервную активность. [17] Каналы HCN также наблюдались в ретротрапециевидном ядре (RTN), центре контроля дыхания, который реагирует на химические сигналы, такие как CO 2 . [ необходима цитата ] Когда HCN ингибируется,серотонин не может стимулировать хеморецепторы в RTN. Это иллюстрирует связь между каналами HCN и регуляцией дыхания . [18] Из-за сложной природы регуляции каналов HCN, а также сложных взаимодействий между несколькими ионными каналами, каналы HCN точно настроены для ответа на определенные пороговые значения и агонисты. Считается, что эта сложность влияет на нейронную пластичность . [17]

История [ править ]

Канал HCN был впервые идентифицирован в 1976 году в сердце Нома и Ирисава и охарактеризован Брауном, Дифранческо и Вайс [19].

См. Также [ править ]

  • Циклический нуклеотид-управляемый ионный канал

Ссылки [ править ]

  1. ^ Luthi A, McCormick DA. 1998. Нейрон. H-ток: свойства нейронного и сетевого водителя ритма. Vol. 21. С. 9–12.
  2. ^ Kaupp UB, Seifert R. Молекулярное разнообразие ионных каналов водителя ритма (2001) Annu Rev Physiol. 63: 235-57. Рассмотрение.
  3. ^ a b Notomi, T; Шигемото, Р. (2004). «Иммуногистохимическая локализация субъединиц Ih канала, HCN1-4, в головном мозге крысы» . J Comp Neurol . 471 (3): 241–276. DOI : 10.1002 / cne.11039 . PMID  14991560 .
  4. ^ Wahl-Schott, C; Биль, М. (февраль 2009 г.). «Каналы HCN: структура, клеточная регуляция и физиологические функции». Cell Mol Life Sci . 66 (3): 470–94. DOI : 10.1007 / s00018-008-8525-0 . PMID 18953682 . 
  5. ^ a b Baruscotti, M .; Bucchi, A .; ДиФранческо, Д. (2005). «Физиология и фармакология кардиостимулятора (« забавного ») тока». Фармакология и терапия . 107 (1): 59–79. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2005.01.005 . PMID 15963351 . 
  6. ^ Санторо, B; Тиббс, Г. Р. (1999). «Семейство генов HCN: молекулярная основа каналов пейсмекера, активируемых гиперполяризацией». Ann NY Acad Sci . 868 : 741–64. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb11353.x . PMID 10414361 . 
  7. ^ "Запись Swiss-Prot" . Архивировано из оригинала на 2011-07-27 . Проверено 15 апреля 2008 .
  8. ^ Он, Чао; Чен, Фанг; Ли, Бо; Ху, Чжянь (2014). «Нейрофизиология каналов HCN: от клеточных функций до множественных регуляций». Прогресс нейробиологии . 112 : 1–23. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2013.10.001 . PMID 24184323 . 
  9. ^ Мишра, Пунам; Нараянан, Ришикеш (01.01.2015). «Состояния с высокой проводимостью и каналы K + типа A являются потенциальными регуляторами баланса проводимости и тока, запускаемого каналами HCN». Журнал нейрофизиологии . 113 (1): 23–43. DOI : 10,1152 / jn.00601.2013 . ISSN 0022-3077 . PMID 25231614 .  
  10. ^ Неймотин, С.А. Макдугал, РА; Буланова А.С.; Зеки, М .; Lakatos, P .; Terman, D .; Хайнс, ML; Литтон, WW (2016). «Кальциевая регуляция каналов HCN поддерживает постоянную активность в многомасштабной модели неокортекса» . Неврология . 316 : 344–366. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2015.12.043 . PMC 4724569 . PMID 26746357 .  
  11. ^ DeBerg, Ханна A .; Brzovic, Peter S .; Флинн, Гален Э .; Zagotta, William N .; Столл, Стефан (01.01.2016). «Структура и энергетика аллостерической регуляции ионных каналов HCN2 циклическими нуклеотидами» . Журнал биологической химии . 291 (1): 371–381. DOI : 10,1074 / jbc.m115.696450 . ISSN 0021-9258 . PMC 4697172 . PMID 26559974 .   
  12. ^ Ларссон, HP (2010). «Как регулируется частота сердечных сокращений в синоатриальном узле? Еще один кусок головоломки» . Журнал общей физиологии . 136 (3): 237–241. DOI : 10,1085 / jgp.201010506 . PMC 2931147 . PMID 20713549 .  
  13. ^ Zong, Xiangang; Краузе, Стефани; Чен, Ченг-Чанг; Крюгер, Йенс; Грюнер, Кристиан; Цао-Элкер, Сяочунь; Фенске, Стефани; Валь-Шотт, Кристиан; Биль, Мартин (2012-08-03). «Регулирование активности активированного гиперполяризацией циклических нуклеотид-управляемых (HCN) каналов с помощью cCMP» . Журнал биологической химии . 287 (32): 26506–26512. DOI : 10,1074 / jbc.m112.357129 . ISSN 0021-9258 . PMC 3410992 . PMID 22715094 .   
  14. ^ Грин, Дерек; Кан, Сыну; Косенко, Анастасия; Хоши, Наото (2012-07-06). «Адренергическая регуляция канала HCN4 требует ассоциации белка с β2-адренорецептором» . Журнал биологической химии . 287 (28): 23690–23697. DOI : 10,1074 / jbc.m112.366955 . ISSN 0021-9258 . PMC 3390643 . PMID 22613709 .   
  15. ^ Мобли, AS; Миллер, AM; Аранеда, Р. Maurer, LR; Мюллер, Ф; Грир, Калифорния (8 декабря 2010 г.). «Активируемые гиперполяризацией циклические нуклеотидно-управляемые каналы в обонятельных сенсорных нейронах регулируют удлинение аксонов и образование клубочков» . Журнал неврологии . 30 (49): 16498–508. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4225-10.2010 . PMC 3393111 . PMID 21147989 .  
  16. ^ Kalmbach, Брайан Э .; Бучин Анатолий; Лонг, Брайан; Близко, Дженни; Нанди, Анирбан; Миллер, Джереми А .; Баккен, Трюгве Э .; Ходж, Ребекка Д.; Чонг, Питер (2018-12-05). «h-каналы способствуют дивергентным свойствам внутренней мембраны супрагранулярных пирамидных нейронов в коре головного мозга человека и мыши» . Нейрон . 100 (5): 1194–1208.e5. DOI : 10.1016 / j.neuron.2018.10.012 . ISSN 1097-4199 . PMC 6447369 . PMID 30392798 .   
  17. ^ а б Ноам, Йоав; Чжа, Циньцинь; Фан, Лиза; Ву, Руи-Линь; Четкович, датчанин М .; Wadman, Wytse J .; Барам, Талли З. (07.05.2010). «Передвижение и поверхностная экспрессия активированных гиперполяризацией циклических нуклеотидно-управляемых каналов в нейронах гиппокампа» . Журнал биологической химии . 285 (19): 14724–14736. DOI : 10,1074 / jbc.m109.070391 . ISSN 0021-9258 . PMC 2863223 . PMID 20215108 .   
  18. ^ Хокинс, Вирджиния E .; Гаврилюк, Джоанна М .; Takakura, Ana C .; Цингунис, Анастасиос В .; Moreira, Thiago S .; Малки, Дэниел К. (2015-02-15). «Каналы HCN способствуют серотонинергической модуляции химиочувствительных нейронов вентральной поверхности и дыхательной активности» . Журнал нейрофизиологии . 113 (4): 1195–1205. DOI : 10,1152 / jn.00487.2014 . ISSN 0022-3077 . PMC 4329434 . PMID 25429115 .   
  19. ^ Касе, Daisuke; Имото, Кейджи (13 августа 2012 г.). «Роль каналов HCN на возбудимость мембраны в нервной системе» . Журнал передачи сигналов . Проверено 27 октября 2020 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Каналы, регулируемые циклическими нуклеотидами» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.