Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из Неселективного )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с избирательностью связывания .

Функциональная селективность (или «перенос агонистов», «смещенный агонизм», «смещенная передача сигналов», «смещение лиганда» и «дифференциальное взаимодействие») - это лиганд- зависимая селективность для определенных путей передачи сигнала относительно референсного лиганда (часто эндогенного гормона). или пептид) к тому же рецептору . [1] Функциональная селективность может присутствовать, когда рецептор имеет несколько возможных путей передачи сигнала. Таким образом, степень активации каждого пути зависит от того, какой лиганд связывается с рецептором. [2] Функциональная селективность, или смещенная передача сигналов, наиболее широко охарактеризована в рецепторах, сопряженных с G-белком (GPCR). [3]Ряд предвзятых агонистов, таких как агонисты мускариновых рецепторов M2, испытанные как анальгетики [4] или антипролиферативные препараты [5], или агонисты опиоидных рецепторов, которые опосредуют боль, демонстрируют потенциал различных семейств рецепторов для усиления полезных свойств при одновременном уменьшении побочных эффектов. Например, доклинические исследования агонистов мю-опиоидного рецептора с предвзятым отношением к G-белку показывают эквивалентную эффективность для лечения боли со сниженным риском развития зависимости и угнетения дыхания . [1] [6] Исследования системы рецепторов хемокинов также предполагают, что агонизм, связанный с GPCR, имеет физиологическое значение. Например, предвзятый агонист хемокинового рецептора, связанный с бета-аррестином.CXCR3 индуцировал больший хемотаксис Т-клеток по сравнению с агонистом, предрасположенным к G-белку. [7]

Функциональная избирательность по сравнению с традиционной [ править ]

Функциональная селективность была предложена для расширения традиционных определений фармакологии .

Традиционная фармакология утверждает, что лиганд может быть либо классифицирован как агонист (полный или частичный), антагонист, либо, в последнее время, обратный агонист через определенный подтип рецептора, и что эта характеристика будет соответствовать всем системам эффекторов ( вторичных мессенджеров ), связанных с этим. рецептор. Хотя эта догма была основой взаимодействий лиганд-рецептор на протяжении десятилетий, более свежие данные показывают, что это классическое определение ассоциаций лиганд-белок не является верным для ряда соединений; такие соединения можно назвать смешанными агонистами-антагонистами .

Функциональная селективность предполагает, что лиганд может по своей природе продуцировать смесь классических характеристик через одну изоформу рецептора в зависимости от эффекторного пути, связанного с этим рецептором. Например, лиганд не может быть легко классифицирован как агонист или антагонист, потому что он может быть немного того и другого, в зависимости от его предпочтительных путей передачи сигнала. Таким образом, такие лиганды должны классифицироваться на основе их индивидуальных эффектов в клетке, вместо того, чтобы быть агонистом или антагонистом рецептора.

Также важно отметить, что эти наблюдения были сделаны в ряде различных систем экспрессии, и поэтому функциональная селективность - это не просто эпифеномен одной конкретной системы экспрессии.

Примеры [ править ]

Один известный пример функциональной селективности происходит с 5-HT 2A - рецептора , а также 5-НТ 2С - рецептором . Серотонин , основной эндогенный лиганд 5-HT рецепторов , является функционально селективным агонистом этого рецептора, активируя фосфолипазу C (которая приводит к накоплению инозитолтрифосфата ), но не активирует фосфолипазу A2 , что может привести к передаче сигналов арахидоновой кислоты . Однако другое эндогенное соединение диметилтриптамин активирует передачу сигналов арахидоновой кислоты в 5-HT 2A.рецептора, как и многие экзогенные галлюциногены, такие как DOB и диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD). Примечательно, что LSD в значительной степени не активирует передачу сигналов IP 3 через этот рецептор. Олигомеры; в частности, этот эффект опосредуют гетеромеры 5-HT 2A - mGluR2 . Это может объяснить, почему некоторые прямые агонисты рецепторов 5-HT 2 обладают психоделическими эффектами, в то время как соединения, которые косвенно усиливают передачу сигналов серотонина в рецепторах 5-HT 2, обычно не обладают , например: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) ) и лекарства с использованием 5HTАгонисты рецептора 2A , которые не обладают конститутивной активностью в отношении димера mGluR2 , такие как лизурид . [8]

Считается , что тианептин , атипичный антидепрессант , проявляет функциональную селективность в отношении μ-опиоидного рецептора, опосредуя его антидепрессивный эффект. [9] [10]

Олицеридин является агонистом мю-опиоидного рецептора, который, как было описано, функционально селективен в отношении G-белка и не влияет на пути β-аррестина2. [11] Однако в недавних сообщениях подчеркивается, что этот агонист имеет низкую внутреннюю эффективность, а не функциональную селективность или «систематическую ошибку G-белка». [12] In vivo сообщалось, что он способствует облегчению боли без толерантности и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

В дельта - опиоидные рецепторы агонисты SNC80 и ARM390 демонстрируют функциональную селективность , что , как полагает, из - за их отличающуюся способность вызывать интернализацию рецепторов . [13] В то время как SNC80 вызывает интернализацию дельта-опиоидных рецепторов, ARM390 вызывает очень небольшую интернализацию рецепторов. [13] Функционально это означает, что эффекты SNC80 (например, обезболивание ) не проявляются, когда следующая доза следует за первой, тогда как эффекты ARM390 сохраняются. [13] Тем не менее, толерантность к анальгезии ARM390 все еще возникает после приема нескольких доз, хотя и по механизму, который не включает интернализацию рецептора. [13]Интересно, что другие эффекты ARM390 (например, снижение тревожности) сохраняются после того, как появилась толерантность к его анальгетическим эффектам. [13]

См. Также [ править ]

  • Передача сигнала
  • Система второго мессенджера

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Смит, Джеффри С .; Лефковиц, Роберт Дж .; Раджагопал, Сударшан (05.01.2018). «Предвзятая сигнализация: от простых переключателей до аллостерических микропроцессоров» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 17 (4): 243–260. DOI : 10.1038 / nrd.2017.229 . ISSN  1474-1784 . PMC  5936084 . PMID  29302067 .
  2. Перейти ↑ Simmons MA (июнь 2005 г.). «Функциональная селективность, лиганд-направленный трафик, конформационно-специфический агонизм: что в названии?». Мол. Интерв . 5 (3): 154–7. DOI : 10,1124 / mi.5.3.4 . PMID 15994454 . 
  3. ^ Бок, Андреас; Мертен, Николь; Шраге, Рамона; Далланоче, Клелия; Бэтц, Юлия; Клёкнер, Джессика; Шмитц, Йенс; Матера, Карло; Симон, Катарина; Кебиг, Анна; Петерс, Лукас; Мюллер, Анке; Шробанг-Лей, Жасмин; Транкле, Кристиан; Хоффманн, Карстен; Де Амичи, Марко; Хольцграбе, Ульрике; Костенис, Эви; Мор, Клаус (2012). «Аллостерический вестибюль семи трансмембранных спиральных рецепторов контролирует связывание G-белка» . Nature Communications . 3 (1): 1044. Bibcode : 2012NatCo ... 3.1044B . DOI : 10.1038 / ncomms2028 . ISSN 2041-1723 . PMC 3658004 . PMID   22948826 .
  4. ^ Матера, Карло; Фламмини, Лиза; Куадри, Марта; Виво, Валентина; Баллабени, Виджилио; Хольцграбе, Ульрике; Мор, Клаус; Де Амичи, Марко; Барочелли, Элизабетта; Бертони, Симона; Далланоче, Клелия (2014). «Бис (аммонио) алкановые агонисты мускариновых рецепторов ацетилхолина: синтез, функциональная характеристика in vitro и оценка их анальгетической активности in vivo». Европейский журнал медицинской химии . 75 : 222–232. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2014.01.032 . ISSN 0223-5234 . PMID 24534538 .  
  5. ^ Кристофаро, Илария; Спинелло, Заира; Матера, Карло; Фиоре, Марио; Конти, Лучано; Де Амичи, Марко; Далланоче, Клелия; Тата, Ада Мария (2018). «Активация мускариновых ацетилхолиновых рецепторов М2 гибридным агонистом усиливает цитотоксические эффекты в стволовых клетках рака глиобластомы GB7». Neurochemistry International . 118 : 52–60. DOI : 10.1016 / j.neuint.2018.04.010 . ISSN 0197-0186 . PMID 29702145 . S2CID 207125517 .   
  6. ^ Манглик, Аашиш; Лин, Генри; Aryal, Dipendra K .; Маккорви, Джон Д .; Денглер, Даниэла; Кордер, Грегори; Левит, Анат; Kling, Ralf C .; Бернат, Вячаслав (8 сентября 2016 г.). «Основанное на структуре открытие опиоидных анальгетиков с уменьшенными побочными эффектами» . Природа . 537 (7619): 185–190. Bibcode : 2016Natur.537..185M . DOI : 10,1038 / природа19112 . ISSN 1476-4687 . PMC 5161585 . PMID 27533032 .   
  7. ^ Смит, Джеффри С .; Николсон, Лоуэлл Т .; Суванпрадид, Джутамас; Гленн, Рэйчел А .; Кнап, Николь М .; Алагесан, Прия; Gundry, Jaimee N .; Wehrman, Thomas S .; Этуотер, Эмбер Рек (2018-11-06). «Предвзятые агонисты хемокинового рецептора CXCR3 по-разному контролируют хемотаксис и воспаление» . Научная сигнализация . 11 (555): eaaq1075. DOI : 10.1126 / scisignal.aaq1075 . ISSN 1937-9145 . PMC 6329291 . PMID 30401786 .   
  8. ↑ Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, Javitch JA, Roth BL, Christopoulos A, Sexton PM, Miller KJ, Spedding M, Mailman RB (январь 2007). «Функциональная избирательность и классические концепции количественной фармакологии». J. Pharmacol. Exp. Ther . 320 (1): 1–13. DOI : 10,1124 / jpet.106.104463 . PMID 16803859 . S2CID 447937 .  
  9. ^ Сэмуелс Б.А., Nautiyal КМ, Kruegel переменного тока, Levinstein М.Р., Magalong В.М., Gassaway М.М., Гриннел С.Г., Хан Дж, Ansonoff М.А., Pintar JE, Javitch JA, Sames D, Курица R (2017). «Поведенческие эффекты антидепрессанта тианептина требуют опиоидного рецептора Mu» . Нейропсихофармакология . 42 (10): 2052–2063. DOI : 10.1038 / npp.2017.60 . PMC 5561344 . PMID 28303899 .  
  10. ^ Кавалла, D; Кианелли, Ф (август 2015 г.). «Тианептин предотвращает угнетение дыхания, не влияя на обезболивающее действие опиатов у крыс в сознании». Европейский журнал фармакологии . 761 : 268–272. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.05.067 . PMID 26068549 . 
  11. ^ DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, Chen XT, Pitis PM, Gotchev D, Yuan C, Koblish M, Lark MW, Violin JD (март 2013). «Смещенный к белку AG лиганд μ-опиоидного рецептора является сильнодействующим обезболивающим с уменьшением желудочно-кишечной и респираторной дисфункции по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–17. DOI : 10,1124 / jpet.112.201616 . PMID 23300227 . S2CID 8785003 .  
  12. ^ Гиллис, А; Gondin, AB; Кливер, А; Санчес, Дж; Лим, HD; Аламейн, C; Manandhar, P; Сантьяго, М. Fritzwanker, S; Schmiedel, F; Катте, TA; Реки, Т; Гримси, Нидерланды; Кассиу, М; Келлэм, B; Krasel, C; Холлы, ML; Коннор, М; Lane, JR; Шульц, S; Кристи, MJ; Каналы, М (31 марта 2020 г.). «Низкая собственная эффективность активации G-белка может объяснить улучшенные профили побочных эффектов новых опиоидных агонистов». Научная сигнализация . 13 (625): eaaz3140. DOI : 10.1126 / scisignal.aaz3140 . PMID 32234959 . S2CID 214771721 .  
  13. ^ a b c d e Pradhan, Amynah A .; Бефорт, Катя; Нодзаки, Тихиро; Гаверио-Рафф, Клэр; Киффер, Бриджит Л. (октябрь 2011 г.). «Дельта-опиоидный рецептор: развивающаяся цель для лечения заболеваний головного мозга» . Направления фармакологических наук . 32 (10): 581–590. DOI : 10.1016 / j.tips.2011.06.008 . PMC 3197801 . PMID 21925742 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Тан Л., Ян В., МакКорви Дж. Д., Ченг Дж. (Июль 2018 г.). «Смещенные лиганды рецепторов, связанных с G-белком: взаимосвязи структурно-функциональной селективности (SFSR) и терапевтический потенциал». J. Med. Chem . 61 (22): 9841–9878. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.8b00435 . PMID  29939744 .
  • Коста-Нето CM, Parreiras-E-Silva LT, Bouvier M (2016). «Многогранный взгляд на предвзятый агонизм» . Мол. Pharmacol . 90 (5): 587–595. DOI : 10,1124 / mol.116.105940 . PMID  27638872 .
  • Гести-Палмер Д., Латтрелл Л. М. (2011). «Эффективность очистки: использование функциональной селективности для открытия лекарств». Фармакология рецепторов, связанных с G-белками . Adv. Pharmacol . Успехи фармакологии. 62 . С. 79–107. DOI : 10.1016 / B978-0-12-385952-5.00009-9 . ISBN 9780123859525. PMID  21907907 .
  • ДеВайр С.М., Скрипка Д.Д. (июль 2011 г.). «Смещенные лиганды для лучших сердечно-сосудистых препаратов: анализ фармакологии рецепторов, связанных с G-белками» . Circ. Res . 109 (2): 205–16. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.110.231308 . PMID  21737816 .
  • Кенакин Т. (1995). «Эффективность агонистов-рецепторов. II. Торговля агонистами рецепторных сигналов» . Trends Pharmacol Sci . 16 (7): 232–8. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (00) 89032-X . PMID  7667897 .