Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Вторичные мессенджеры - это внутриклеточные сигнальные молекулы, высвобождаемые клеткой в ​​ответ на воздействие внеклеточных сигнальных молекул - первых мессенджеров . (Внутриклеточные сигналы, нелокальная форма или передача клеточных сигналов , охватывающая как первых, так и вторых посредников, классифицируются как юкстакринные , паракринные и эндокринные в зависимости от диапазона сигнала.) Вторые посредники вызывают физиологические изменения на клеточном уровне, такие как пролиферация. , дифференциация , миграция, выживание, апоптоз и деполяризация .

Они являются одним из триггеров каскадов внутриклеточной передачи сигналов . [1]

Примеры молекул вторичного мессенджера включают циклический AMP , циклический GMP , инозитолтрифосфат , диацилглицерин и кальций . [2] Первыми посланниками являются внеклеточные факторы, часто гормоны или нейромедиаторы , такие как адреналин , гормон роста и серотонин . Поскольку пептидные гормоны и нейротрансмиттеры обычно являются биохимически гидрофильными молекулами, эти первые мессенджеры могут физически не пересекать фосфолипидный бислой, чтобы напрямую инициировать изменения внутри клетки - в отличие отстероидные гормоны , что обычно бывает. Это функциональное ограничение требует, чтобы клетка имела механизмы передачи сигнала для преобразования первого мессенджера во вторые мессенджеры, чтобы внеклеточный сигнал мог распространяться внутриклеточно. Важной особенностью сигнальной системы второго мессенджера является то, что вторичные мессенджеры могут быть связаны ниже по потоку с каскадами мультициклических киназ, чтобы значительно усилить силу исходного сигнала первого мессенджера. [3] [4] Например, сигналы RasGTP связываются с каскадом митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) для усиления аллостерической активации факторов пролиферативной транскрипции, таких как Myc и CREB .

Граф Уилбур Сазерленд-младший обнаружил вторичных посланников, за что получил в 1971 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине . Сазерленд увидел, что адреналин стимулирует печень превращать гликоген в глюкозу (сахар) в клетках печени, но адреналин сам по себе не может преобразовывать гликоген в глюкозу. Он обнаружил, что адреналин должен запускать второго мессенджера, циклического АМФ , для того, чтобы печень преобразовывала гликоген в глюкозу. [5] Механизмы были подробно разработаны Мартином Родбеллом и Альфредом Гилманом , получившими Нобелевскую премию 1994 года. [6] [7]

Системы вторичных мессенджеров могут быть синтезированы и активированы ферментами, например циклазами, которые синтезируют циклические нуклеотиды , или открытием ионных каналов, чтобы обеспечить приток ионов металлов, например, передачу сигналов Ca 2+ . Эти небольшие молекулы связывают и активируют протеинкиназы, ионные каналы и другие белки, продолжая, таким образом, сигнальный каскад.

Типы молекул вторичных мессенджеров [ править ]

Есть три основных типа вторичных молекул-мессенджеров:

  • Гидрофобные молекулы: водонерастворимые молекулы, такие как диацилглицерин и фосфатидилинозитолы , которые связаны с мембраной и диффундируют из плазматической мембраны в межмембранное пространство, где они могут достигать и регулировать связанные с мембраной эффекторные белки.
  • Гидрофильные молекулы: водорастворимые молекулы, такие как цАМФ , цГМФ , IP 3 и Ca 2+ , которые расположены в цитозоле .
  • Газы : оксид азота (NO) , оксид углерода (CO) и сероводород (H 2 S), которые могут диффундировать как через цитозоль, так и через клеточные мембраны .

Эти внутриклеточные мессенджеры обладают некоторыми общими свойствами:

  • Их можно синтезировать / высвобождать и снова расщеплять в определенных реакциях ферментами или ионными каналами.
  • Некоторые (например, Ca 2+ ) могут храниться в специальных органеллах и при необходимости быстро высвобождаться.
  • Их производство / высвобождение и разрушение можно локализовать , что позволяет клетке ограничивать пространство и время активности сигнала.

Общие механизмы систем вторичного обмена сообщениями [ править ]

Общая схема механизма второго мессенджера

Существует несколько различных систем вторичных мессенджеров ( система цАМФ, система фосфоинозитола и система арахидоновой кислоты ), но все они очень похожи по общему механизму, хотя задействованные вещества и общие эффекты могут различаться.

В большинстве случаев лиганд связывается с молекулой белка мембранного рецептора . Связывание лиганда с рецептором вызывает изменение конформации рецептора. Это изменение конформации может повлиять на активность рецептора и привести к выработке активных вторичных мессенджеров.

В случае рецепторов , связанных с G-белком , изменение конформации открывает сайт связывания для G-белка . G-белок (названный в честь молекул GDP и GTP , которые с ним связываются) связан с внутренней мембраной клетки и состоит из трех субъединиц: альфа, бета и гамма. G-белок известен как « преобразователь ».

Когда G-белок связывается с рецептором, он становится способным обменивать молекулу GDP (гуанозиндифосфата) на своей альфа-субъединице на молекулу GTP (гуанозинтрифосфат). Как только этот обмен происходит, альфа-субъединица преобразователя G-белка отделяется от бета- и гамма-субъединиц, при этом все части остаются связанными с мембраной. Альфа-субъединица, которая теперь может свободно перемещаться по внутренней мембране, в конечном итоге контактирует с другим мембраносвязанным белком - «первичным эффектором».

Затем первичный эффектор выполняет действие, которое создает сигнал, который может распространяться внутри клетки. Этот сигнал называется «вторым (или вторичным) посланником». Вторичный мессенджер может затем активировать «вторичный эффектор», эффекты которого зависят от конкретной вторичной системы мессенджера.

Ионы кальция являются одним из типов вторичных мессенджеров и отвечают за многие важные физиологические функции, включая сокращение мышц , оплодотворение и высвобождение нейромедиаторов. Ионы обычно связываются или хранятся во внутриклеточных компонентах (таких как эндоплазматический ретикулум (ER) ) и могут высвобождаться во время передачи сигнала. Фермент фосфолипаза C продуцирует диацилглицерин и трифосфат инозита , что увеличивает проницаемость для ионов кальция в мембране. Активный G-белок открывает кальциевые каналы, позволяя ионам кальция проникать в плазматическую мембрану. Другой продукт фосфолипазы C, диацилглицерин, активирует протеинкиназу C., который помогает в активации цАМФ (еще один второй мессенджер).

Примеры [ править ]

Система цАМФФосфоинозитоловая системаСистема арахидоновой кислотыСистема cGMPСистема тирозинкиназы
Первый вестник :
нейротрансмиттеры
( рецептор )		Адреналин ( α2, β1, β2 )
Ацетилхолин ( M2 )		Адреналин ( α1 )
Ацетилхолин ( M1, M3 )		Гистамин ( рецептор гистамина )--
Первый вестник :
гормоны		АКТГ , ПНП , ЦРГ , СТ , ФСГ , глюкагон , ХГЧ , ЛГ , МСГ , ПТГ , ТТГAGT , GnRH , GHRH , окситоцин , TRH-ANP , оксид азотаINS , IGF , PDGF
Преобразователь сигналаGPCR / G s (β1, β2), G i (α2, M2)GPCR / G qНеизвестный G-белок-РТК
Первичный эффекторАденилилциклазаФосфолипаза CФосфолипаза АгуанилатциклазаРасГЭФ ( Grb2 - Sos )
Второй посланникцАМФ ( циклический аденозинмонофосфат )IP3 ; DAG ; Ca2 +Арахидоновая кислотаcGMPRas.GTP ( маленький белок G )
Вторичный эффекторпротеинкиназа АPKC ; CaM5-липоксигеназа , 12-липоксигеназа , циклокигеназапротеинкиназа GMAP3K ( c-Raf )

Вторые посланники в сигнальном пути фосфоинозита [ править ]

IP 3 , DAG и Ca 2+ являются вторичными посредниками в пути фосфоинозитола. Путь начинается со связывания внеклеточных первичных мессенджеров, таких как адреналин, ацетилхолин и гормоны AGT, GnRH, GHRH, окситоцин и TRH, с соответствующими рецепторами. Адреналин связывается с рецептором, сопряженным с белком α1-GTPase (GPCR), а ацетилхолин связывается с M1 и M2 GPCR. [8]

Сигнальный путь фосфоинозитола

Связывание первичного мессенджера с этими рецепторами приводит к конформационному изменению рецептора. Субъединица α с помощью факторов обмена гуаниновых нуклеотидов (GEFS) высвобождает GDP и связывает GTP, что приводит к диссоциации субъединицы и последующей активации. [9] Активированная субъединица α активирует фосфолипазу C, которая гидролизует связанный с мембраной фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ), что приводит к образованию вторичных мессенджеров диацилглицерина (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IP 3 ). [10] IP 3 связывается с кальциевыми насосами на ER, транспортируя Ca 2+ , еще один вторичный мессенджер, в цитоплазму. [11][12] Ca 2+ в конечном итоге связывается со многими белками, активируя каскад ферментативных путей.

Ссылки [ править ]

  1. ^ КОДИС EJ, Smindak RJ, Kefauver JM, Хеффнер DL, Aschenbach KL, Бреннан ER, Chan K, Gamage KK, Ламбете PS, Лоулер JR, Сикора А.К. (май 2001). «Первые вестники». eLS . Чичестер: John Wiley & Sons Ltd. DOI : 10.1002 / 9780470015902.a0024167 . ISBN 978-0470016176.
  2. ^ Pollard TD, Earnshaw WC, Lippincott-Schwartz J, Johnson G, ред. (2017-01-01). «Вторые вестники». Клеточная биология (3-е изд.). Elsevier Inc., стр. 443–462. DOI : 10.1016 / B978-0-323-34126-4.00026-8 . ISBN 978-0-323-34126-4.
  3. ^ Второй + Messenger + Systems в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  4. ^ "Вторые посланники" . www.biology-pages.info . Проверено 3 декабря 2018 .
  5. Перейти ↑ Reece J, Campbell N (2002). Биология . Сан-Франциско: Бенджамин Каммингс. ISBN 978-0-8053-6624-2.
  6. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1994" . NobelPrize.org . Проверено 3 декабря 2018 .
  7. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1994" . NobelPrize.org . Проверено 3 декабря 2018 .
  8. ^ Graham RM, Perez DM, Hwa J, Piascik MT (май 1996). «Подтипы α1-адренорецепторов: молекулярная структура, функции и передача сигналов». Циркуляционные исследования . 78 (5): 737–49. DOI : 10.1161 / 01.RES.78.5.737 . PMID 8620593 . 
  9. ^ Wedegaertner PB, Wilson PT, Bourne HR (январь 1995). «Липидные модификации тримерных G-белков» . Журнал биологической химии . 270 (2): 503–6. DOI : 10.1074 / jbc.270.2.503 . PMID 7822269 . 
  10. Перейти ↑ Hughes AR, Putney JW (март 1990 г.). «Образование фосфата инозитола и его связь с передачей сигналов кальция» . Перспективы гигиены окружающей среды . 84 : 141–7. DOI : 10.1289 / ehp.9084141 . PMC 1567643 . PMID 2190808 .  
  11. ↑ Yoshida Y, Imai S (июнь 1997 г.). «Структура и функция инозитол-1,4,5-трифосфатного рецептора» . Японский журнал фармакологии . 74 (2): 125–37. DOI : 10.1254 / jjp.74.125 . PMID 9243320 . 
  12. ^ Первс D, Августин Г.Л., Фицпэтрик D, Katz LC, LaMantia А.С., Макнэмэра JO, Уильямс С.М., ред. (2001). «Глава 8: Внутриклеточная передача сигналов: вторые посланники» . Неврология (2-е изд.). Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4.

Внешние ссылки [ править ]

  • Кимбалл Дж. «Вторые посланники» . Проверено 10 февраля 2006 года .
  • Анимация: Second Messenger: CAMP