Тока водителя ритма (или я е , или я К е , также упоминаются как смешной ток ) представляет собой электрический ток в сердце , которая течет через HCN канал или пейсмекерный канал. Такие каналы являются важными частями системы электропроводности сердца и составляют компонент естественного водителя ритма .
Впервые описанный в конце 1970-х годов в волокнах Пуркинье и синоатриальных миоцитах , «забавный» (I f ) ток кардиостимулятора был тщательно изучен, и его роль в кардиостимуляции была исследована. [1] [2] [3] Среди необычных свойств, оправдывающих название «смешной», - смешанная проницаемость для Na + и K + , активация при гиперполяризации и очень медленная кинетика. [1]
Функция
Забавный ток сильно выражен в спонтанно активных областях сердца, таких как синоатриальный узел (SAN, область естественного водителя ритма), атриовентрикулярный узел (AVN) и волокна проводящей ткани Пуркинье. Забавный ток - это смешанный натриево-калиевый ток, который активируется при гиперполяризации при напряжениях в диастолическом диапазоне (обычно от -60 / -70 мВ до -40 мВ). Когда в конце синоатриального потенциала действия мембрана реполяризуется ниже порога I f (около -40 / -50 мВ), активируется смешной ток и подает внутренний ток, который отвечает за начало фазы диастолической деполяризации (DD ); посредством этого механизма забавный ток контролирует скорость спонтанной активности синоатриальных миоцитов и, следовательно, частоту сердечных сокращений. Другой необычной особенностью I f является его двойная активация напряжением и циклическими нуклеотидами. Молекулы циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) напрямую связываются с f-каналами и увеличивают вероятность их открытия. [4] Зависимость от цАМФ является особенно важным физиологическим свойством, поскольку оно лежит в основе I f- зависимой вегетативной регуляции сердечного ритма. Симпатическая стимуляция повышает уровень молекул цАМФ, которые связываются с f-каналами, и сдвигает диапазон активации I f в сторону более положительных напряжений; этот механизм приводит к увеличению тока при диастолических напряжениях и, следовательно, к увеличению крутизны DD и ускорения сердечного ритма. Парасимпатическая стимуляция (которая увеличивает вероятность открытия калиевых каналов, но снижает вероятность открытия кальциевых каналов) снижает частоту сердечных сокращений за счет противоположного действия, то есть сдвига кривой активации I f в сторону более отрицательных напряжений. Когда ацетилхолин (ACh), высвобождаемый блуждающим путем, связывается с мускариновыми рецепторами M2, что способствует диссоциации комплексов субъединиц βγ, что приводит к прямому открытию G-белка, закрытого внутрь, выпрямляющего K + канал (Girk / Kir) IKACh. [5]
Связанные токи
Подобный ток, называемый I h (активируемый гиперполяризацией), также был описан в различных типах нейронов, где он выполняет множество функций, включая вклад в контроль ритмической активности, регуляцию возбудимости нейронов, сенсорную трансдукцию, синаптическую пластичность и более. [6]
Молекулярные детерминанты
Молекулярные детерминанты тока пейсмекерного относятся к HCN каналу ( гиперполяризации -активированного циклического нуклеотид -gated канала), из которых 4 изоформов известны (HCN1 к HCN4). Основываясь на их последовательности, каналы HCN классифицируются как члены суперсемейства потенциалозависимых каналов K + (Kv) и CNG. [3] [7]
Клиническое значение
Из-за их значимости для генерации активности кардиостимулятора и модуляции спонтанной частоты f-каналы являются естественными мишенями для лекарств, нацеленных на фармакологический контроль частоты сердечных сокращений. Некоторые агенты, называемые «агентами, снижающими частоту сердечных сокращений», действуют путем специфического ингибирования функции f-канала. [3] Ивабрадин является наиболее специфическим и селективным я й ингибитором и единственным членом этого семейства , что в настоящее время на рынке для медикаментозного лечения хронической стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом , которые имеют противопоказание или непереносимость беты-блокаторы. Недавние исследования также показали, что подавление забавного канала может быть использовано для снижения частоты исходов ишемической болезни сердца в подгруппе пациентов с частотой сердечных сокращений ≥70 ударов в минуту. [8]
Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой главную причину смертности во всем мире, и актуальность генетического компонента этих заболеваний в последнее время стала более очевидной. Сообщалось о генетических изменениях каналов HCN4 (молекулярный коррелят синоатриальных f-каналов), связанных с нарушениями ритма у людей. Например, унаследованная мутация высококонсервативного остатка в CNBD белка HCN4 (S672R) связана с наследственной синусовой брадикардией . [9] Исследования in vitro показывают, что мутация S672R вызывает гиперполяризационный сдвиг кривой вероятности открытия канала HCN4 примерно на 5 мВ при гетерозиготности, эффект, аналогичный гиперполяризационному сдвигу, вызванному парасимпатической стимуляцией, и может объяснить уменьшение входящего тока во время диастола и, как следствие, более медленная спонтанная частота. [ необходима цитата ]
Биологические кардиостимуляторы, обычно предназначенные как клеточные субстраты, способные вызывать спонтанную активность в "молчащих" тканях, представляют собой потенциальный инструмент для преодоления ограничений электронных кардиостимуляторов . Одна из стратегий, используемых для создания биологических кардиостимуляторов, включает использование клеток, которые по своей природе экспрессируют или сконструированы для экспрессии забавных каналов. Для этого можно использовать разные типы стволовых клеток. [7]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ a b Brown HF, DiFrancesco D, Noble SJ (июль 1979 г.). «Как адреналин ускоряет сердце?». Природа . 280 (5719): 235–6. DOI : 10.1038 / 280235a0 . PMID 450140 .
- ^ ДиФранческо Д., Охеда С. (ноябрь 1980 г.). «Свойства тока if в сино-предсердном узле кролика по сравнению со свойствами текущего iK в волокнах Пуркинье» . Журнал физиологии . 308 : 353–67. DOI : 10.1113 / jphysiol.1980.sp013475 . PMC 1274552 . PMID 6262501 .
- ^ а б в Барускотти М., Буччи А., Дифранческо Д. (июль 2005 г.). «Физиология и фармакология кардиостимулятора (« забавного ») тока». Фармакология и терапия . 107 (1): 59–79. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2005.01.005 . PMID 15963351 .
- ^ ДиФранческо Д., Тортора П. (май 1991 г.). «Прямая активация каналов кардиостимулятора внутриклеточным циклическим АМФ». Природа . 351 (6322): 145–7. DOI : 10.1038 / 351145a0 . PMID 1709448 .
- ^ Месирка П., Маргер Л., Тойода Ф, Риццетто Р., Одуберт М., Дубель С., Торренте АГ, Дифранческо М.Л., Мюллер Дж. К., Леони А.Л., Куэтт Б., Наргеот Дж., Клэпхэм Д.Э., Викман К., Мангони М.Э. (август 2013 г.). «Управляемый G-белком K + канал, IKACh, необходим для регуляции активности кардиостимулятора и восстановления частоты сердечных сокращений в состоянии покоя после симпатической стимуляции» (PDF) . Журнал общей физиологии . 142 (2): 113–26. DOI : 10,1085 / jgp.201310996 . PMC 3727310 . PMID 23858001 .
- ^ ДиФранческо Дж. К., ДиФранческо Д. (2015). «Дисфункциональные ионные каналы HCN при неврологических заболеваниях» . Границы клеточной неврологии . 6 : 174. DOI : 10,3389 / fncel.2015.00071 . PMC 4354400 . PMID 25805968 .
- ^ а б Барбути А., Барускотти М., ДиФранческо Д. (март 2007 г.). «Электрокардиостимулятор тока: от азов до клиники». Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии . 18 (3): 342–7. DOI : 10.1111 / j.1540-8167.2006.00736.x . PMID 17284289 .
- ^ Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R (сентябрь 2008 г.). «Ивабрадин для пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и систолической дисфункцией левого желудочка (КРАСИВЫЙ): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Ланцет . 372 (9641): 807–16. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (08) 61170-8 . PMID 18757088 .
- ^ Миланези Р., Барускотти М., Ньекки-Русконе Т., ДиФранческо Д. (январь 2006 г.). «Семейная синусовая брадикардия, связанная с мутацией в канале кардиостимулятора». Медицинский журнал Новой Англии . 354 (2): 151–7. DOI : 10.1056 / NEJMoa052475 . PMID 16407510 .