Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
главный комплекс гистосовместимости, класс II, СД альфа
2BC4.pdb1.png
Кристаллографическая структура HLA-DM человека. [1]
Идентификаторы
Условное обозначениеHLA-DMA
Ген NCBI3108
HGNC4934
OMIM142855
RefSeqNM_006120
UniProtP28067
Прочие данные
LocusChr. 6 п. 21,3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
главный комплекс гистосовместимости, класс II, DM beta
Идентификаторы
Условное обозначениеHLA-DMB
Ген NCBI3109
HGNC4935
OMIM142856
RefSeqNM_002118
UniProtP28068
Прочие данные
LocusChr. 6 п. 21,3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

HLA-DM (человеческий лейкоцитарный антиген DM) представляет собой внутриклеточный белок, участвующий в механизме презентации антигена на антигенпредставляющих клетках (APC) иммунной системы. [2] Это достигается путем содействия пептидной нагрузке мембраносвязанных белков класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC). [3] HLA-DM кодируется генами HLA-DMA и HLA-DMB . [4]

HLA-DM - ​​это молекулярный шаперон [5], который работает в лизосомах и эндосомах в клетках иммунной системы. Он работает в APC, таких как макрофаги , дендритные клетки и B-клетки [6] , взаимодействуя с молекулами MHC класса II. [7] HLA-DM защищает молекулы MHC класса II от разрушения, а также регулирует, какие белки или пептиды с ними связываются. [5] Это регулирует, как и когда пептид действует как антиген, инициируя иммунный ответ. Таким образом, HLA-DM необходим иммунной системе для эффективного ответа на чужеродного захватчика. Нарушение функции HLA-DM может привести к иммунодефициту иаутоиммунные заболевания . [8]

Генетика [ править ]

Гены HLA-DM расположены в области MHCII хромосомы 6 человека. [2] Гены кодируют альфа- и бета-цепи, из которых состоит белок.

Ген неполиморфен. [8]

Функция [ править ]

Транспорт и функции HLA-DM от ER к клеточной поверхности APC. HLA-DM синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме (ER) антигенпрезентирующих клеток (APC) и транспортируется в эндосомах, связываясь с HLA-DO. Эндосома, содержащая HLA-DM, сливается с эндосомой, содержащей MHC класса II, которая затем сливается с эндосомой, содержащей антиген. В присутствии антигена HLA-DM связывается с MHC класса II и высвобождает CLIP из желобка связывания пептида. HLA-DO разлагается, и HLA-DM способствует обмену пептидов, чтобы гарантировать высокое сродство связывания между MHC класса II и его пептидом. Поздняя эндосома затем сливается с плазматической мембраной, чтобы представить пептид MHC класса II + на своей поверхности. Это может быть распознано другими иммунными клетками и инициировать ответ.

МНС класса II + пептидные взаимодействия [ править ]

HLA-DM является интегральным белком в механизме регуляции того, какие антигены внеклеточно представлены на APC. Он частично связывается с пептид-связывающей бороздкой молекул MHC класса II. [9] Это может повлиять на то, насколько хорошо ваша иммунная система реагирует на иностранных захватчиков. [10]

HLA-DM требуется для высвобождения CLIP из молекул MHC класса II, для шаперона пустых молекул MHC от денатурации и для контроля правильной загрузки и высвобождения пептидов в пептид-связывающей бороздке. [11] Он также сильно взаимодействует с шаперонным белком HLA-DO . [12] Все это обеспечивает правильную презентацию антигена APC для активации других иммунных клеток. Это очень важно для избавления организма от вредных инфекций. [13]Например, правильная презентация антигена способствует активации Т-клеток, а также выживанию и генерации Т-клеток памяти. Без этого Т-клетки, покидающие свое место производства и попадающие в кровеносные сосуды организма, не будут активированы против опасности. [14] Иммунная система не сможет убивать опасные или инфицированные клетки и не будет быстро реагировать на вторую инфекцию.

Стабилизация молекулы MHC класса II - шаперональная функция [ править ]

Низкий pH лизосом может вызвать денатурацию или протеолиз молекул MHC класса II. Связывание HLA-DM с MHC стабилизирует и защищает от разложения, покрывая гидрофобные поверхности. [15] Также может происходить деградация антигена, приводящая к неспособности связываться с пептид-связывающей бороздкой. Таким образом, HLA-DM необходим для защиты белков от лизосомальной среды. [15]

Выпуск CLIP [ править ]

Чтобы гарантировать, что ложные пептиды не связываются с молекулой MHC класса II, канавка связывания пептида занята белком, называемым CLIP. При обнаружении подходящего пептида HLA-DM катализирует замену CLIP на пептид антигена. [16] Часто этот пептид извлекается непосредственно из рецептора В-клеток, который его усвоил. Путем вытеснения CLIP в нужное время HLA-DM гарантирует, что правильный антиген может связываться с молекулами MHC и предотвращать разрушение любого из них. [13]

Загрузка и выпуск антигена [ править ]

Помимо обмена CLIP-антиген, HLA-DM также способствует обмену антиген-антиген. Он высвобождает слабосвязанные пептиды из бороздки для загрузки пептидов с более высоким сродством связывания. Этот процесс происходит в эндосомах, когда они покинули ER, содержащий MHC и HLA-DM, которые слились с антиген-содержащими лизосомами. [16] Исследования кинетического анализа показали, что загрузка HLA-DM происходит быстро и во многих эндосомах. Вдоль мембраны эндосомы при оптимальной кислотности (pH = 5,0) HLA-DM загружает от 3 до 12 пептидов на разные молекулы MHC в минуту. [15]

HLA-DM способствует катализу пептидного обмена не только в поздних эндосомах, перемещающихся из ER, но также на клеточных мембранах и в ранних эндосомах. Большая часть этого пути все еще исследуется, но известно, что HLA-DM может загружать экзогенные пептиды на молекулы MHC класса II, когда они экспрессируются на поверхности клеток. Загрузка также может происходить в ранних эндосомах, которые быстро перерабатываются. В обеих этих областях загрузка происходит медленнее из-за изменения pH среды. [6]

Выпускать

Чтобы высвободить пептиды из бороздки MHC, HLA-DM связывается с N-концом бороздки, изменяя его конформацию и разрывая водородные связи [2] , так что пептид, который взаимодействовал с бороздкой MHC, больше не может связываться и выбрасывается. [8]

Загрузка

Быстрая загрузка пептидов, чему способствует стабильный комплекс MHC-DM, снижает вероятность того, что эти пептиды расщепляются протеолитической средой в эндосоме. [11] HLA-DM отделяется от MHC после связывания достаточно стабильного пептида. [15] Таким образом, только антигены, которые могут «вытеснить» другие, достаточно прочно связываясь с бороздкой, оказываются на поверхности антигенпрезентирующих клеток в молекулах MHC класса II. [16]

Взаимодействие с HLA-DO [ править ]

HLA-DM также связывается с HLA-DO, другой неклассической молекулой MHC. HLA-DO начинает связываться с DM в ранних эндосомах, но меньше экспрессируется в поздних эндосомах / лизосомах. [12] Связывание между HLA-DM и HLA-DO менее прочно при низком pH, но в целом намного сильнее, чем связывание HLA-DM с молекулами MHC. [14]

Перед встречей с антигеном DO действует как шаперон DM, стабилизируя его от денатурации и направляя в лизосомы. Он связывается с HLA-DM в том же месте, что и молекулы MHC класса II, тем самым предотвращая связывание HLA-DM с молекулами MHC класса II. Это ингибирует катализ пептидного обмена и удерживает CLIP в бороздке MHC [16] до тех пор, пока антиген-содержащая лизосома не сливается с DM / DO / MHC-содержащими лизосомами, вызывая деградацию молекул HLA-DO в MIIC. [14]

Структура и переплет [ править ]

HLA-DM содержит N-концевой антиген гистосовместимости класса II, альфа-домен и С-концевой домен C1-набора иммуноглобулина .

Исследования в области кристаллографии привели к передовым знаниям о структуре HLA-DM и о том, как он связывается со своими субстратами (молекулами HLA-DO и MHC класса II). [9]

Структура HLA-DM [ править ]

Структура и последовательность белков HLA-DM очень похожа на другие молекулы MHC класса II [11], все из которых состоят из гетеродимера, состоящего из альфа- и бета-цепей. Однако HLA-DM отличается тем, что он неклассичен (то есть в нем отсутствует N-конец транспортного сигнала) и не обладает способностью связывать пептиды. Это связано с отсутствием глубокой бороздки для связывания пептида - вместо этого он содержит неглубокую отрицательно заряженную выемку с двумя дисульфидными связями. [5]

На его цитоплазматическом хвосте бета-цепи мотив на основе тирозина YTPL регулирует доставку из ER в специфические эндосомные компартменты, называемые компартментами MHC класса II (MIIC). [2]

Связывание с MHC класса II [ править ]

HLA-DM катализирует пептидный обмен посредством связывания в бета-цепи молекул MHC класса II [16], что изменяет конформацию MHC и его пептид-связывающую бороздку. Конформация HLA-DM остается постоянной. [17] Когда пептид связывается с локусом P1 в пептид-связывающей бороздке, он связывается стабильно. Это также препятствует связыванию HLA-DM с MHC, предотвращая дестабилизацию взаимодействия пептид-MHC. [12] Пептиды также связываются с C-концевым участком связывающей бороздки, но в этом случае связывание является слабым, оставляя N-конец бороздки открытым. Затем HLA-DM может связываться с N-концом и обеспечивать пептидный обмен. [12]

Связывание с HLA-DO [ править ]

HLA-DO связывается с теми же участками HLA-DM, что и молекулы MHC класса II, так что он блокирует способность HLA-DM связываться с MHC. [12] Таким образом, у вас никогда не может быть комплекса, содержащего молекулы HLA-DM, HLA-DO и MHC класса II.

Выражение и расположение [ править ]

Внутриклеточно HLA-DM транслируется в эндоплазматическом ретикулуме, а затем транспортируется в компартменты эндосомного MHC класса II (MIIC). Затем MIIC соединяются с эндосомами, содержащими молекулы MHC класса II, связанные с CLIP. Здесь HLA-DM начинает редактирование связывания пептида MHC. [2]

HLA-DM также экспрессируется на поверхности В-клеток и дендритных клеток [6], а также в секретируемых экзосомах. [18]

Во время развития В-клеток HLA-DM сначала экспрессируется в костном мозге на ранних стадиях. Затем экспрессия остается высокой на протяжении всего развития и жизни B-клетки, пока B-клетка не дифференцируется в плазматическую клетку, а затем экспрессия HLA-DM не снижается. [14]

Внутри организма самые высокие уровни экспрессии HLA-DM обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и костном мозге. [4]

Роль в болезнях и медицине [ править ]

Иммунодефицит [ править ]

У людей, у которых отсутствуют функциональные молекулы HLA-DM, происходит неправильная презентация антигена, что приводит к нежелательным иммунным ответам или отсутствию ответа при наличии опасности. [8] Это было экспериментально показано с помощью моделей нокаута мышей. [5] Будет увеличиваться презентация CLIP вместо пептида на поверхностях APC. Это может привести к аутоиммунитету, если рецепторы Т-клеток распознают CLIP как вредоносный антиген. Также может отсутствовать презентация белка, что приводит к отсутствию иммунного ответа. [8]

Инфекции и болезни [ править ]

Диабет 1 типа коррелирует с активацией DM, которая, как предполагается, происходит из-за того, что DM позитивно модулирует экспрессию вызывающих заболевание пептидов в бороздке MHC и, таким образом, представляется отвечающим Т-клеткам. [12] Эксперименты с использованием мышиной модели диабета типа 1, которая блокировала DM или снижала его активность за счет сверхэкспрессии DO, обнаружили снижение диабета. [12]

HLA-DM вовлечен в вирусные инфекции, такие как вирус простого герпеса типа 1 . Этот вирус вызывает неравномерное распределение HLA-DM в эндосомах, предотвращает пептидный катализ и предотвращает презентацию молекул MHC класса II на поверхности клетки. [2]

HLA-DM также вызывает целиакию, рассеянный склероз, другие аутоиммунные заболевания и лейкоз. [6] [19] [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 2BC4 ; Николсон М.Дж., Моради Б., Сет Н.П., Син Икс, Куни Г.Д., Штейн Р.Л., Вухерпфенниг К.В. (апрель 2006 г.). «Небольшие молекулы, повышающие каталитическую эффективность HLA-DM» . Журнал иммунологии . 176 (7): 4208–20. DOI : 10.4049 / jimmunol.176.7.4208 . PMC  3412064 . PMID  16547258 .
  2. ^ Б с д е е Маккрэкен Р. «HLA-DM» . www.bio.davidson.edu . Проверено 29 января 2018 .
  3. ↑ Busch R, Rinderknecht CH, Roh S, Lee AW, Harding JJ, Burster T, Hornell TM, Mellins ED (октябрь 2005 г.). «Достижение стабильности путем редактирования и сопровождения: регулирование связывания и экспрессии пептидов MHC класса II». Иммунологические обзоры . 207 : 242–60. DOI : 10.1111 / j.0105-2896.2005.00306.x . PMID 16181341 . S2CID 24207944 .  
  4. ^ a b «Главный комплекс гистосовместимости HLA-DMA, класс II, DM альфа [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 6 марта 2018 .
  5. ^ a b c d Vogt AB, Kropshofer H (апрель 1999 г.). «HLA-DM - ​​эндосомный и лизосомный шаперон для иммунной системы». Направления биохимических наук . 24 (4): 150–4. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (99) 01364-X . PMID 10322421 . 
  6. ^ a b c d Arndt SO, Vogt AB, Markovic-Plese S, Martin R, Moldenhauer G, Wölpl A, Sun Y, Schadendorf D, Hämmerling GJ, Kropshofer H (март 2000 г.). «Функциональный HLA-DM на поверхности В-клеток и незрелых дендритных клеток» . Журнал EMBO . 19 (6): 1241–51. DOI : 10.1093 / emboj / 19.6.1241 . PMC 305665 . PMID 10716924 .  
  7. ^ Pashine A, Busch R, Belmares MP, Munning JN, Doebele RC, Букингемский M, Нолан GP, Mellins ED (август 2003). «Взаимодействие HLA-DR с кислой стороной HLA-DM нарушает зависимые от последовательности взаимодействия с пептидами». Иммунитет . 19 (2): 183–92. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (03) 00200-0 . PMID 12932352 . 
  8. ^ а б в г д Инь Л., Мабен З.Дж., Бесерра А., Стерн Л.Дж. (июль 2015 г.). «Оценка роли HLA-DM в реакциях ассоциации пептидов класса II MHC» . Журнал иммунологии . 195 (2): 706–16. DOI : 10.4049 / jimmunol.1403190 . PMC 4490944 . PMID 26062997 .  
  9. ^ a b Mosyak L, Zaller DM, Wiley DC (сентябрь 1998 г.). «Структура HLA-DM, катализатора обмена пептидов, который загружает антиген на молекулы MHC класса II во время презентации антигена». Иммунитет . 9 (3): 377–83. DOI : 10.1016 / s1074-7613 (00) 80620-2 . PMID 9768757 . 
  10. ^ Berczi I, Szentivanyi A (2003). «Презентация антигена». Нейроиммунная биология . 3 . С. 301–313. DOI : 10.1016 / s1567-7443 (03) 80053-4 . ISBN 9780444508515.
  11. ^ a b c Schulze MS, Wucherpfennig KW (февраль 2012 г.). «Механизм HLA-DM индуцированного пептидного обмена в пути презентации антигена MHC класса II» . Текущее мнение в иммунологии . 24 (1): 105–11. DOI : 10.1016 / j.coi.2011.11.004 . PMC 3288754 . PMID 22138314 .  
  12. ^ a b c d e f g Меллинс Э.Д., Стерн Л.Дж. (февраль 2014 г.). «HLA-DM и HLA-DO, ключевые регуляторы обработки и представления MHC-II» . Текущее мнение в иммунологии . 26 : 115–22. DOI : 10.1016 / j.coi.2013.11.005 . PMC 3944065 . PMID 24463216 .  
  13. ^ a b Фундаментальная иммунология . Пол, Уильям Э. (7-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. 2013. ISBN. 978-1-4511-1783-7. OCLC  856655285 .CS1 maint: другие ( ссылка )
  14. ^ a b c d Адлер Л. Н., Цзян В., Бхамидипати К., Милликан М., Макаубас С., Хунг С. К., Меллинс Э. Д. (2017). «Другая функция: ограниченное представление антигена класса II В-клетками» . Границы иммунологии . 8 : 319. DOI : 10.3389 / fimmu.2017.00319 . PMC 5362600 . PMID 28386257 .  
  15. ^ a b c d Vogt AB, Kropshofer H (апрель 1999 г.). «HLA-DM - ​​эндосомный и лизосомный шаперон для иммунной системы». Направления биохимических наук . 24 (4): 150–4. DOI : 10.1016 / s0968-0004 (99) 01364-X . PMID 10322421 . 
  16. ^ a b c d e A., Оуэн, Джудит (2013). Кубинская иммунология . Пунт, Дженни., Стрэнфорд, Шэрон А., Джонс, Патриция П., Куби, Дженис. (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 9781464119910. OCLC  820117219 .
  17. ^ Инь л, Trenh Р, Гас А, Вицорек М, Ланге S, Sticht J, Цзян Вт, Bylsma М, Mellins ЭД, Freund С, Стерн LJ (август 2014). «Восприимчивость к белку HLA-DM определяется динамической конформацией молекулы класса II главного комплекса гистосовместимости, связанной с пептидом» . Журнал биологической химии . 289 (34): 23449–64. DOI : 10,1074 / jbc.m114.585539 . PMC 4156084 . PMID 25002586 .  
  18. ^ Сия F, Кот MH, Буржуазно-Daigneault MC, Брюна A, говрит М.Е., Шоу A, Тибод J (август 2011). «Передний край: HLA-DO препятствует включению HLA-DM в экзосомы» . Журнал иммунологии . 187 (4): 1547–51. DOI : 10.4049 / jimmunol.1100199 . PMID 21768396 . 
  19. ↑ Wang J, Song D, Liu Y, Lu G, Yang S, Liu L, Gao Z, Ma L, Guo Z, Zhang C, Wang H, Yang B (октябрь 2017 г.). «HLA-DMB ограничивает экспрессию белка Т-клеточного вируса лейкемии типа 1 (HTLV-1) посредством регуляции ацетилирования ATG7» . Научные отчеты . 7 (1): 14416. Bibcode : 2017NatSR ... 714416W . DOI : 10.1038 / s41598-017-14882-Z . PMC 5663917 . PMID 29089548 .  
  20. ^ Pietz G, De R, Хедберг М, Шеберг В, Сандстрём О, Hernell О, S Hammarström, Hammarström ML (2017-09-21). «Иммунопатология детской целиакии - ключевая роль кишечных эпителиальных клеток» . PLOS ONE . 12 (9): e0185025. Bibcode : 2017PLoSO..1285025P . DOI : 10.1371 / journal.pone.0185025 . PMC 5608296 . PMID 28934294 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Обзор в Davidson College (сгенерировано студентами)
  • [1] Банк данных о белках