| HE, SNGH эстеразный домен | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | ? |
| ИнтерПро | IPR007142 |
| HE, гемагглютининовый домен | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | ? |
| ИнтерПро | IPR003860 |
Гемагглютининэстераза ( ГЭ ) представляет собой гликопротеин, которым обладают некоторые вирусы в оболочке и который используется в качестве механизма проникновения . HE помогает прикреплять и разрушать определенные рецепторы сиаловой кислоты, которые находятся на поверхности клетки- хозяина . [1] К вирусам, обладающим HE, относятся вирус гриппа C , торовирусы и коронавирусы (но не коронавирусы, подобные SARS ). ВВ представляет собой димер трансмембранного белка , состоящий из двух мономеров, каждый мономер состоит из трех доменов . Этими тремя доменами являются: домены слияния мембран , эстераза и рецептор-связывающие домены.
Различные активности ферментов HE включают: активность связывания рецептора, активность гидролиза рецептора ( эстеразу ) и активность слияния мембран. Активность связывания рецептора включает присоединение HE к N-ацетил-9-O-ацетилнейраминовой кислоте (9-O-Ac-Neu5Ac) гликолипидов и гликопротеинов и, в свою очередь, служит вирусным рецептором. [2] Рецепторная гидролизная (эстеразная) активность позволяет вирусным частицам покинуть инфицированную клетку путем удаления ацетильной группы из положения C9 концевых остатков 9-O-Ac-Neu5Ac. [2] Активность слияния мембран помогает встраивать вирусный геном в цитоплазму клетки-хозяина.за счет усиления связи между вирусной оболочкой и мембраной клетки- хозяина .
У некоторых вирусов гриппа клеточная поверхность состоит как из белков гемагглютинина (HA), так и из нейраминидазы (NA), которые обладают ферментативной активностью, тогда как было обнаружено, что слитые белки гемагглютинин-эстераза (HEF) являются первичным единичным шиповым белком, который объединяет все ферментативные активности, перечисленные выше. Белки HEF были протестированы на устойчивость к высоким температурам и низким pH и являются основным источником вирулентности вирусов. [3] грипп С , как было показано , чтобы иметь уникальную структуру HEF белка , которые увеличивают свою способность инфицировать клетки - хозяина по сравнению с гриппом A и B .
Сворачивание различных доменов в белке гемагглютинин-эстеразы важно для внутриклеточного транспорта белков из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи . Присутствие олигосахаридных цепей в доменах E, F и R фермента HE также влияет на внутриклеточный транспорт. Ацилирование из гемагглютинина-эстеразы показало играть существенную роль в репликации сборки вирусной частицы. Точный процесс ферментативного каталитического расщепления еще не выяснен. Однако протеолитическое расщепление должно происходить до активности слияния гемагглютинин-эстеразы мембраны. Белки HEF имеют уникальное гексагональное расположение шипов. Эта функция уникальна дляЧастицы вируса гриппа С. Расположение - это покрытие снаружи частицы.
Структура [ править ]
Некоторые исследования показали, что коронавирус и торовирусы HE произошли от гликопротеина HEF, который обнаружен в вирусах гриппа C, который возник в результате изменения эстеразы гемагглютинина из тримера в димерный гликопротеин. [1] Во время этого процесса рецептор-разрушающий ферментный домен ацетилэстеразы оставался неизменным. Однако домен связывания рецептора HE был изменен, при этом лиганд связывается в противоположной ориентации, чем раньше. [1] Мономеры HE коронавируса и торовируса состоят из одних и тех же трех доменов: центрального домена эстеразы / гидролазы, рецепторсвязывающего лектинового домена и малого проксимального домена мембраны. [4]Два мономера димера HE в CoV и ToV включают одни и те же две контактные области (CR 1 и 2). CR 1 содержат рецептор-связывающий домен и контактную область 2, которые содержат проксимальный домен мембраны. Тем не менее, область 2 контактов ToV HE содержит дополнительный домен эстеразы. В результате поверхность CR 2 больше в HE ToV, чем в HE CoV. Однако рядом с карбоксильным концевым якорем мембраны существует ряд дисульфидных мостиков между Cys 385 коронавируса HE, которые, в свою очередь, удерживают димеры HE связанными друг с другом. [4]
В CoV HE два бета-листа R-домена соединены друг с другом, образуя непрерывный межмолекулярный бета-лист через границу раздела димеров. С другой стороны, в ToV они ориентированы под углами. В результате бета-лист рецептор-связывающего домена в ToV более скручен, контактная область 1 меньше, а положение R-доменов смещено вдоль бета-цепей по сравнению с CoV. [4]
Кристаллическая структура [ править ]
«Первоначальные исследования с помощью электронной микроскопии показали, что шип HEF образует грибовидный тример, состоящий из стебля, расположенного рядом с мембраной, и шаровидной головки». [2]
Более поздние исследования были в состоянии исследовать и показать более высокую структуру разрешения (4,5 А) гемагглютинин эстеразы слитого тримера с помощью рентгеновской кристаллографии из бромелайн -cleaved эктодомны. Слитый белок гемагглютинин и гемагглютинин эстераза схожи с точки зрения структуры и укладки отдельных сегментов. тем не менее, только 12% аминокислот идентичны между HA и HEF. Одно существенное различие между HE и HEF заключается в наличии дополнительной выпуклости в глобулярном домене HEF (нижняя часть домена), который содержит область эстеразы. Рецептор-связывающая область как в HA, так и в HEF находится в верхней части домена и содержит только остатки HEF1. Стебель состоит из трех α-спиралей длиной 60 Å, которые содержат: все последовательности последовательности HEF2 и определенные остатки HEF1, которые являются N-концевыми остатками (1–40), и C-концевыми остатками (367–432). [2]
Кристаллическая структура показывает, что способ связывания HEF с 9-O-Ac-Neu5Ac такой же, как и способ связывания HA с Neu5Ac. Связывающие части включают α-спираль, петлю и удлиненную цепь. Между аминокислотами (Tyr127, Thr170, Gly172, Tyr227 и Arg292) и гидроксильными группами лиганда существуют водородные связи, а другие остатки образуют структурную опору сайта связывания рецептора. Уникальный гидрофобный карман присутствует в сайте связывания HEF, который, в свою очередь, вмещает ацетилметильную группу. [2]
Деятельность [ править ]
Активность связывания рецепторов [ править ]
Гликолипиды и гликопротеины содержат N-ацетил-9-O-ацетилнейраминовую кислоту (9-O-Ac-Neu5Ac), которая служит вирусным рецептором, с которым связывается HEF. HEF может связываться со своим рецептором независимо от того, присоединен ли 9-O-Ac-Neu5Ac посредством α-2,3 или α-2,6 связи к следующему остатку галактозила. Однако на специфичность хозяина может влиять терминальная N-ацетилнейраминовая кислота (Neu5Ac) и гликозидная связь Neu5Ac. Вирус гриппа C может распознавать 9-O-Ac-Neu5Ac на поверхности различных клеток благодаря своей уникальной рецепторной специфичности. [2]
Рецепторная гидролизная (эстеразная) активность [ править ]
Рецепторная гидролазная активность HEF способствует высвобождению вирусных частиц из инфицированной клетки с использованием фермента эстеразы, который отщепляет ацетил в положении C9 концевого 9-O-Ac-Neu5Ac. Эстеразная активность HEF, которая является частью класса серингидролаз, включает нуклеофильную атаку гидроксильной группы (ОН) сериновой аминокислоты с помощью двух других аминокислот (гистидина и аспарагиновой кислоты) на карбонильную группу субстрат. Основной гистидин увеличивает реакционную способность серина за счет поляризации и депротонирования его гидроксильной группы. Вместе с тем, аспарагиновая кислота поляризует гистидин. [2]
Рентгеновская кристаллография кристаллической структуры HEF показала, что серин 57, аспарагиновая кислота 352 и гистидин 355 являются важными аминокислотами для активности эстеразы. Также ранние исследования показали, что мутации в остатках Ser57 и His355 могут полностью остановить эстеразную активность HEF. [2]
Активность слияния мембран [ править ]
Активность слияния мембран между вирусной оболочкой и эндоцитозными пузырьками клетки-хозяина важна для того, чтобы помочь вирусу внедрить свой геном в цитоплазму клетки. Чтобы активировать слияние мембран, необходимо предварительно провести расщепление белков-предшественников HEF0 и HA0 на субъединицы на субъединицы HEF1 и HEF2, а затем подвергнуть эти белки воздействию кислого pH. [2]
Кислый pH вызывает протонирование определенных аминокислот, которые инициируют определенные перестройки белков. Обнаружено, что протонированной аминокислотой является гистидин, тогда как ее pKa соответствует pH эндосомы. Исследования показали, что разница в значениях pH составляет около 0,7, которые запускают активность слияния мембран от штамма к штамму гриппа A и C. [2]
Конформационные изменения в структуре HEF, которые происходят при низком pH, приводят к отделению гибридного пептида от его местоположения в нижней части стебля и обнажают внешнюю поверхность молекулы, чтобы его можно было вставить в эндосомальную мембрану. Происходит другое конформационное изменение, которое вызывает изгиб эктодомена, чтобы подтолкнуть слитый пептид к трансмембранной области. В результате вирус и эндосомные мембраны сближаются, обменивая липиды с гемифузией. Затем происходит открытие поры слияния и в конечном итоге полное слияние обоих липидных бислоев. [2]
Сворачивание и внутриклеточный транспорт [ править ]
Сворачивание белка гемагглютининэстеразы и способ сборки доменов белка вносят вклад в транспорт мембранных и секреторных белков из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи. Исследователи обнаружили, что тримеризация происходит перед выходом из ER. [5] Перед сборкой мономеры белка HE складываются. Прежде чем гемагглютининэстераза сможет сообщить об этом аппарату Гольджи, ее необходимо тщательно сложить и собрать.
Структура гемагглютинин-эстеразы способствует внутриклеточному транспорту. Гликопротеин гемагглютинин-эстеразы (HE) вируса гриппа C состоит из трех доменов: стержневого домена, активного в слиянии мембран (F), домена ацетилэстеразы (E) и рецептор-связывающего домена (R). [6] Белок содержит восемь сайтов N-связанного гликозилирования, четыре (положения 26, 395, 552 и 603) в домене F, три (положения 61, 131 и 144) в домене E и один (положение 189). ) в области R. [6]Цепи олигосахаридов в доменах влияют на внутриклеточный транспорт. Исследование показало, что было очевидно, что гликозилирование в двух сайтах в F-домене (положения 26 и 603), в дополнение к таковому в E-домене (позиция 144), необходимо для транспорта молекулы HE из эндоплазматического ретикулума. и что мутантные HE, лишенные одного из этих трех сайтов, не смогли подвергнуться сборке тримеров. [6] Олигосахариды необходимы для поддержания активности эстеразы в доменах F и R. Если в каком-либо из доменов отсутствует олигосахаридная цепь, это повлияет на экспрессию на поверхности клетки. Было обнаружено, что мономеры HE обладают ацетилэстеразной активностью, поскольку они обладают полноферментной активностью, несмотря на отсутствие олигосахаридной цепи. [6]Олигосахаридные цепи важны для внутриклеточного транспорта, но не для активности слияния. Таким образом, олигосахаридные цепи на самом деле не способствуют слиянию мембран.
S-ацилирование и RAFT-локализация [ править ]
Ацилирование гемагглютинина-эстеразы фермент необходим для репликации вируса вируса гриппа С . Было обнаружено, что рекомбинантный вирус, лишенный сайта ацилирования HEF, может быть спасен, но вирусные титры были снижены на один логарифм по сравнению с гриппом C дикого типа . [2] Полученные вирусные частицы имеют обычный белковый состав и никаких изменений в их морфологии не произошло очевидно при электронной микроскопии, но их гемолитическая активность снижена, что указывает на дефект слияния мембран. [2] Это сравнение с несколькими подтипами белка НА, которые показали аналогичные результаты.
Слитый белок гемагглютинин-эстераза имеет ко- и посттрансляционную модификацию , такую как N-гликозилирование, образование дисульфидной связи, S-ацилирование и протеолитическое расщепление на субъединицы HEF1 и HEF2. [2] Белок HEF вируса гриппа C имеет только один стеарат, присоединенный к трансмембранному цистеину. В то время как HA вируса гриппа A и B связаны с мембранными рафтами, обогащенными холестерином и сфинголипидом нанодоменами плазматической мембраны, считается, что HEF локализуется в основной фазе плазматической мембраны. [2]
Протеолитическое расщепление [ править ]
Свойства связывания и расщепления белка гемагглютинин-эстеразы (CHE) вирионов гриппа С для 9- O- ацетильных групп на сиаловых кислотах использовали в различных анализах с использованием цельных вирионов . [7]
Протеолитическое расщепление должно происходить до любой активности слияния мембран HE, поскольку оно позволяет белку активироваться при низком pH. Белки HEF из всех штаммов вируса гриппа C содержат одноосновный сайт расщепления и в этом отношении аналогичны HA из вирусов гриппа A человека, свиней, лошадей и низкопатогенных вирусов птичьего гриппа. [2] Многоосновные сайты расщепления, которые присутствуют в HA высокопатогенных вирусов птичьего гриппа A и процессируются повсеместно распространенной протеазой фурин , не обнаруживаются ни в одном белке HEF. Следовательно, репликация вируса гриппа С ограничена местом заражения вирусом, дыхательными путями. [2] В отличие от других вирусов гриппа, вирус гриппа Сне распространяется на другие ткани. Множественные циклы репликации вируса гриппа С в культуре ткани становятся возможными при добавлении трипсина, тогда как зародыши яйца продуцируют инфекционный вирус с расщепленным HEF. [2]
Фермент, катализирующий протеолитическое расщепление HEF, до сих пор не идентифицирован, но поскольку и HA, и HEF могут расщепляться трипсином в одинаковых концентрациях in vitro (5 ~ 20 мкг / мл), кажется вероятным, что они также активируются теми же ферментами. внутри клеток. [2] Очень часто HA сравнивают с HEF во многих контекстах.
Регулярное расположение шипов HE в вирусных частицах [ править ]
Единственный всплеск вируса гриппа C , слитый гемагглютинин-эстераза гликопротеин (HEF) сочетает в себе активность связывания рецептора, гидролиза рецептора и слияния мембран. [8] Подобно другим гемагглютинирующим гликопротеинам вирусов гриппа, HEF S-ацилирован, но только стеариновой кислотой по одному цистеину, расположенному на обращенном к цитозолю конце трансмембранной области. [8] Этот белок HE также имеет шипы в своей структурной организации.
Тримеры HEF на поверхности как сферических, так и нитевидных частиц расположены в сетчатой структуре, которая, как было описано, состоит в основном из шестиугольников. [2] Эта особенность уникальна для частиц вируса гриппа С. Даже когда HEF удаляется из мембраны, полимерная сетчатая структура, которая у нее изначально была, все еще видна. Эти результаты показывают, что гексагональное расположение является внутренней особенностью HEF и не требует других вирусных белков, таких как M1, и что его образование, вероятно, включает латеральное взаимодействие между эктодоменами HEF. [2]Образование шипов в вирусных частицах действует как оболочка вокруг вирусной частицы, создавая и покрывая ее. Это похоже на гидрофобный эффект в двухслойных липидных мембранах, где молекулы неполярны, и внутри.
Расположение сайтов N-гликозилирования [ править ]
Сайты N-гликозилирования HEF расположены на фиг. 1. Один секвон расположен в HEF2, а шесть - в HEF1. Их три в шаровидной головке и 2 в шарнирной области, которая соединяет стебель с головкой. Сайт в положении 589 не гликозилирован, потому что он находится слишком близко к области, охватывающей мембрану, и не может быть доступен для олигосахаридтрансферазы. Гликозилирование имеет решающее значение для правильного фолдинга, потому что оно защищает его от протеолитической деградации в клетке-хозяине и важно для презентации антигенных эпитопов . [2]
При гриппе C [ править ]
Первичная структура HEF при гриппе C содержит 641 аминокислоту. Это типичный трансмембранный белок типа 1 с коротким N-концевым расщепляемым сигнальным пептидом, длинным эктодоменом, трансмембранной областью и очень коротким цитоплазматическим хвостом. HEF состоит из двух субъединиц, HEF1, состоящего из N-конца, и HEF2, состоящего из трансмембранного домена и цитоплазматического хвоста. Электронная микроскопия, анализирующая кристаллическую структуру HEF, показала, что игла HEF образует грибовидный тример, состоящий из стебля, расположенного рядом с мембраной, и шаровидной головки. HEF содержит только связанные с аспарагином углеводы, что указывает на отсутствие O-гликозилирования . Расположение отдельных сайтов гликозилирования в кристаллической структуре находится на семи из восьми высококонсервативных Секвоны N-гликозилирования ; один расположен в субъединице, HEF2, а остальные 6 расположены в субъединице HEF1. Три участка находятся в шаровидной головке и два - в области шарнира, соединяющего стебель с головкой. В положении 589 на кристаллизованной структуре есть сайт, который не гликозилирован, и это может быть связано с близким расположением к участкам, охватывающим мембрану, и не может быть доступно для олигосахаридтрансферазы. Положение HA в гриппе A очень похоже на положение HA в гриппе C, поскольку большинство его углеводных положений находится в более крупной субъединице. [2]
Расположение внутримолекулярных дисульфидных связей [ править ]
В HEF1 12/15 остатков цистеина образуют 6 внутрицепочечных дисульфидных связей, которые стабилизируют глобулярный головной домен. Есть два остатка цистеина, Cys373 и Cys399, которые не образуют дисульфидных связей в зрелом белке. Они расположены у шарнира, соединяющего шаровидную головку с областью стебля. Остальные остатки цистеина образуют межцепочечные дисульфидные связи с HEF в области эктодомена, около дна тримера. Эти дисульфидные связи в HEF2 позволяют субъединице выполнять большие конформационные изменения, которые катализируют слияние мембран. [2]
В вирусах гриппа [ править ]
При гриппе C в субъединице HEF1 содержится 15 остатков цистеина, 12 из которых образуют шесть внутрицепочечных дисульфидных связей, которые стабилизируют глобулярный головной домен. Два остатка цистеина не требуются для правильной укладки и функции HEF и / или они не образуют дисульфидную связь в зрелом белке, расположенном в шарнире соединения. Оставшийся остаток цистеина образует межцепочечную дисульфидную связь с единственным остатком цистеина в эктодомене субъединицы HEF2. Этот остаток находится на дне тримера. Для сравнения, Influenza A имеет аналогичное распределение дисульфидных связей с одной связью, соединяющей HA1 с HA2, большинство из которых представляют собой внутрицепочечные связи. Редкое появление дисульфидных связей в субъединицах HEF2 и HA2 позволяет этим субъединицам выполнять большие конформационные изменения, которые катализируют слияние мембран. [2]
Совместная и пост-переводная модификация [ править ]
Во время транслокации HEF в просвет ER N-концевой сигнальный пептид отщепляется, и углеводы присоединяются. Связи дисульфидных связей образуются и реконструируются. Эти модификации влияют на фолдинг и тримеризацию молекулы. Эти процессы являются предпосылками для выхода груза из ER. Позже цепь жирных кислот присоединяется к цистеину, расположенному на конце трансмембранного участка, и HEF расщепляется на 2 субъединицы, этот процесс важен для репликации вируса. [2]
В вирусах гриппа [ править ]
Для сравнения, грипп A, B и C имеет разные белки-шипы, гемагглютинин и нейраминидазу. Поверхностный гликопротеин HEF гриппа C состоит из трех видов активности: связывания с рецептором, инактивации рецептора и активности слияния. Связывание с рецептором опосредует прикрепление вируса к N-ацетил-9-O-ацетилнейраминовой кислоте на поверхности клетки, инактивация рецептора высвобождает 9-O-ацетильную группу из N-ацетил-9-O-ацетилнейраминовой кислоты и слияние активность зависит от посттрансляционного протеолитического расщепления HEF на две субъединицы, а также от воздействия кислой среды. В условиях низкого pH происходит конформационное изменение HEF. При гриппе A перестройка гидрофобных последовательностей на N-конце субъединицы HEF2 становится уязвимой и вызывает слияние вирусной оболочки с мембраной клетки-мишени.[9] Другой способ слияния вирусной оболочки с клеткой-хозяином - эндоцитарные везикулы. HEF не отщепляет концевой остаток кремнеземной кислоты от углеводов, но удаляет ацетильную группу из положения C9 N-ацетил-9-O-ацетилнейраминовой кислоты. Это необходимо для высвобождения свежих отпочкованных вирусных частиц из инфицированных клеток, которые в противном случае были бы захвачены плазматической мембраной, если рецептор все еще присутствует [2]
Грипп C отличается от гриппа A и B по своим структурным компонентам. Есть три аминокислоты, которые составляют цитоплазматическую часть HEF, аргинин-треонин-лизин, тогда как при гриппе A и B состоит из десяти аминокислот гемагглютинина. Посттрансляционная модификация HEF - это ацилирование жирными кислотами. Было обнаружено, что жирная кислота, стеариновая кислота, является преобладающей жирной кислотой, присоединенной к HEF, тогда как жирная кислота пальмитиновая кислота обнаруживается во всех других мембранных белках. [9] Из-за частой перегруппировки штаммов он моноподтипичен и стабилен. Это приводит к появлению нового штамма, который помогает вирусу лучше адаптироваться к своему хозяину. [2]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c Цзэн К., Лангереис М.А., ван Влит А.Л., Хейзинга Э.Г., де Гроот Р.Дж. (июль 2008 г.). «Структура гемагглютинин-эстеразы коронавируса дает представление об эволюции вируса короны и гриппа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (26): 9065–9. Bibcode : 2008PNAS..105.9065Z . DOI : 10.1073 / pnas.0800502105 . PMC 2449365 . PMID 18550812 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab Wang M, Ludwig K, Böttcher C, Veit M (май 2016 г.). «Роль стеарата присоединения к гликопротеину слияния гемагглютинин-эстераза HEF вируса гриппа C» . Клеточная микробиология . 18 (5): 692–704. DOI : 10.1111 / cmi.12541 . PMID 26518983 .
- ↑ Yu J, Hika B, Liu R, Sheng Z, Hause BM, Li F, Wang D (июль 2017 г.). «Гликопротеин слияния гемагглютинин-эстераза является основным фактором, определяющим исключительную термическую и кислотную стабильность вируса гриппа D» . мСфера . 2 (4). DOI : 10,1128 / mSphere.00254-17 . PMC 5549178 . PMID 28808690 .
- ^ a b c Langereis MA, Zeng Q, Gerwig GJ, Frey B, von Itzstein M, Kamerling JP, de Groot RJ, Huizinga EG (сентябрь 2009 г.). «Структурные основы распознавания лигандов и субстратов торовирусными гемагглютининовыми эстеразами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (37): 15897–902. Bibcode : 2009PNAS..10615897L . DOI : 10.1073 / pnas.0904266106 . PMC 2747215 . PMID 19721004 .
- ↑ Copeland CS, Zimmer KP, Wagner KR, Healey GA, Mellman I, Helenius A (апрель 1988 г.). «Сворачивание, тримеризация и транспорт - последовательные события в биогенезе гемагглютинина вируса гриппа». Cell . 53 (2): 197–209. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (88) 90381-9 . PMID 3359486 .
- ^ а б в г Сугахара К., Хонго С., Сугавара К., Ли З. Н., Цучия Е., Мураки Ю., Мацудзаки Ю., Накамура К. (июнь 2001 г.). «Роль отдельных олигосахаридных цепей в антигенных свойствах, внутриклеточном транспорте и биологической активности белка гемагглютинин-эстеразы вируса гриппа С». Вирусология . 285 (1): 153–64. DOI : 10.1006 / viro.2001.0952 . PMID 11414815 .
- ^ Martin LT, Verhagen A, Варки A (2003). «Рекомбинантная гемагглютинин-эстераза гриппа C в качестве зонда для 9-O-ацетилирования сиаловой кислоты». Методы в энзимологии . 363 : 489–98. DOI : 10.1016 / S0076-6879 (03) 01074-7 . PMID 14579598 .
- ^ a b Ван М., Людвиг К., Бёттхер С., Файт М. (май 2016 г.). «Роль стеарата присоединения к гликопротеину слияния гемагглютинин-эстераза HEF вируса гриппа C» . Клеточная микробиология . 18 (5): 692–704. DOI : 10.1111 / cmi.12541 . PMID 26518983 .
- ^ a b Szepanski S, Veit M, Pleschka S, Klenk HD, Schmidt MF, Herrler G (май 1994). «Посттрансляционный фолдинг гликопротеина вируса гриппа С HEF: дефектный процессинг в клетках, экспрессирующих клонированный ген» . Журнал общей вирусологии . 75 (5): 1023–30. DOI : 10.1099 / 0022-1317-75-5-1023 . PMID 8176364 .
