Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Гистонов метилирование представляет собой процесс , посредством которого метильные группы передаются аминокислоты из гистоновых белков , которые составляют нуклеосомы , которой ДНК двойной спирали обтекает с образованием хромосом. Метилирование гистонов может увеличивать или уменьшать транскрипцию генов, в зависимости от того, какие аминокислоты в гистонах метилированы и сколько метильных групп присоединено. События метилирования, которые ослабляют химическое притяжение между гистоновыми хвостами и ДНК, увеличивают транскрипцию, потому что они позволяют ДНК раскручиваться из нуклеосом, чтобы белки факторов транскрипции и РНК-полимераза могли получить доступ к ДНК. Этот процесс имеет решающее значение для регуляции экспрессии генов, что позволяет различным клеткам экспрессировать разные гены.

Функция [ править ]

Метилирование гистонов как механизм модификации структуры хроматина связано со стимуляцией нервных путей, которые, как известно, важны для формирования долговременной памяти и обучения. [1] Модели на животных показали, что метилирование и другие механизмы эпигенетической регуляции связаны с условиями старения, нейродегенеративными заболеваниями и умственной отсталостью [1] ( синдром Рубинштейна – Тайби , Х-связанная умственная отсталость ). [2] Неправильная регуляция H3K4, H3K27 и H4K20 связана с раком . [3] Эта модификация изменяет свойства нуклеосомы. и влияет на его взаимодействия с другими белками, особенно в отношении процессов транскрипции генов.

  • Метилирование гистонов может быть связано либо с репрессией транскрипции, либо с активацией . Например, триметилирование гистона H3 по лизину 4 ( H3K4me3 ) является активной меткой транскрипции и активируется в гиппокампе через час после контекстуального кондиционирования страха у крыс. Однако диметилирование гистона H3 по лизину 9 ( H3K9me2 ), сигналу для подавления транскрипции, усиливается после воздействия либо условного рефлекса страха, либо только нового окружения. [4]
  • Метилирование некоторых остатков лизина (K) и аргинина (R) гистонов приводит к активации транскрипции. Примеры включают метилирование лизина 4 гистона 3 ( H3K4me1 ) и остатков аргинина (R) на H3 и H4 .
  • Добавление метильных групп к гистонам с помощью гистоновых метилтрансфераз может либо активировать, либо дополнительно репрессировать транскрипцию, в зависимости от метилируемой аминокислоты и наличия поблизости других метильных или ацетильных групп. [5]

Механизм [ править ]

Фундаментальная единица хроматина , называемая нуклеосомой , содержит ДНК, намотанную вокруг октамера белка . Этот октамер состоит из двух копий каждого из четырех гистоновых белков: H2A , H2B , H3 и H4 . Каждый из этих белков имеет удлинение хвоста, и эти хвосты являются мишенями для модификации нуклеосом путем метилирования. Активация или инактивация ДНК во многом зависит от метилированного специфического хвостового остатка и степени его метилирования. Гистоны могут быть метилированы только по остаткам лизина (K) и аргинина (R), но метилирование чаще всего наблюдается по остаткам лизина хвостов гистонов H3 и H4. [6]Хвостовой конец, наиболее удаленный от ядра нуклеосомы, является N-концом (остатки нумеруются, начиная с этого конца). Общие сайты метилирования, связанные с активацией гена, включают H3K4, H3K48 и H3K79. Общие сайты для инактивации генов включают H3K9 и H3K27. [7] Исследования этих сайтов показали, что метилирование гистоновых хвостов по разным остаткам служит маркером для привлечения различных белков или белковых комплексов, которые служат для регулирования активации или инактивации хроматина.

Остатки лизина и аргинина содержат аминогруппы, которые придают основные и гидрофобные характеристики. Лизин может быть моно-, ди- или триметилирован с помощью метильной группы, замещающей каждый водород своей группы NH3 +. Имея свободные группы NH2 и NH2 +, аргинин может быть моно- или диметилирован. Это диметилирование может происходить асимметрично по группе NH2 или симметрично с одним метилированием в каждой группе. [8] Каждое добавление метильной группы к каждому остатку требует определенного набора белковых ферментов с различными субстратами и кофакторами. Как правило, для метилирования остатка аргинина требуется комплекс, включающий протеин-аргининметилтрансферазу (PRMT), в то время как для лизина требуется специфическая гистон-метилтрансфераза (HMT), обычно содержащая эволюционно консервативный домен SET.[9]

Различная степень метилирования остатка может выполнять разные функции, как показано на примере метилирования обычно изучаемого остатка H4K20. Монометилированный H4K20 ( H4K20me 1) участвует в уплотнении хроматина и, следовательно, в репрессии транскрипции. Однако H4K20me2 жизненно важен для восстановления поврежденной ДНК. При диметилировании остаток обеспечивает платформу для связывания белка 53BP1, участвующего в репарации двухцепочечных разрывов ДНК путем негомологичного соединения концов. Наблюдается, что H4K20me3 концентрируется в гетерохроматине, и снижение этого триметилирования наблюдается при прогрессировании рака. Следовательно, H4K20me3 выполняет дополнительную роль в репрессии хроматина. [9] Ремонт двухцепочечных разрывов ДНК в хроматине.также происходит путем гомологичной рекомбинации и также включает метилирование гистонов ( H3K9me3 ) для облегчения доступа ферментов репарации к участкам повреждения. [10]

Гистон-метилтрансфераза [ править ]

Вид спереди человеческого фермента гистон-лизин-N-метилтрансфераза, H3-лизин-4-специфическая.

Геном плотно конденсирован в хроматин, который необходимо разрыхлить для того, чтобы произошла транскрипция . Чтобы остановить транскрипцию гена, ДНК должна быть намотана более плотно. Это может быть сделано путем модификации гистонов в определенных сайтах путем метилирования. Гистоновые метилтрансферазы представляют собой ферменты, которые переносят метильные группы с S-аденозилметионина (SAM) на остатки лизина или аргинина гистонов H3 и H4. Есть примеры метилирования основных глобулярных доменов гистонов.

Гистоновые метилтрансферазы специфичны либо к лизину, либо к аргинину. Лизин-специфические трансферазы далее разбиваются на то, имеют ли они домен SET или не домен SET. Эти домены точно определяют, как фермент катализирует перенос метила от SAM к белку-переносчику и далее к остатку гистона. [11] Метилтрансферазы могут добавлять 1-3 метила к целевым остаткам.

Эти метилы, которые добавляются к гистонам, регулируют транскрипцию, блокируя или стимулируя доступ ДНК к факторам транскрипции. Таким образом, целостность генома и эпигенетическое наследование генов находятся под контролем гистоновых метилтрансфераз. Метилирование гистонов играет ключевую роль в различении целостности генома и генов, которые экспрессируются клетками, что придает клеткам их идентичность.

Метилированные гистоны могут подавлять или активировать транскрипцию. [11] Например, в то время как H3K4me2 , H3K4me3 и H3K79me3 , как правило , связаны с транскрипционной активностью, тогда как H3K9me2 , H3K9me3 , H3K27me2 , H3K27me3 и H4K20me3 связаны с транскрипционной репрессии. [12]

Эпигенетика [ править ]

Эпигенетические механизмы

Модификации гистона влияют на гены, которые экспрессируются в клетке, и это тот случай, когда метилтрансферазы добавляют к остаткам гистона гистоновые метилтрансферазы. [13] Метилирование гистонов играет важную роль в сборке механизма гетерохроматина и поддержании границ между генами, которые транскрибируются, и генами, которые не транскрибируются. Эти изменения передаются потомству и могут зависеть от среды, в которой находятся клетки. Эпигенетические изменения обратимы, что означает, что они могут быть мишенью для терапии.

Активность гистоновых метилтрансфераз компенсируется активностью гистоновых деметилаз. Это позволяет включать или выключать транскрипцию путем отмены ранее существовавших модификаций. Это необходимо для жесткой регуляции активности как гистоновых метилтрансфераз, так и гистоновых деметилаз. Неправильная регуляция любого из них может привести к экспрессии генов, что приводит к повышенной восприимчивости к заболеванию. Многие виды рака возникают из-за несоответствующих эпигенетических эффектов неправильной регуляции метилирования. [14] Однако, поскольку эти процессы временами обратимы, есть интерес использовать их действия вместе с противораковыми методами лечения. [14]

При инактивации Х-хромосомы [ править ]

Основная статья: X-инактивация

У женских организмов сперматозоид, содержащий Х-хромосому, оплодотворяет яйцеклетку, давая эмбриону две копии Х-хромосомы. Однако самкам изначально не требуются обе копии Х-хромосомы, поскольку это только удвоит количество транскрибируемых белковых продуктов, как показано в гипотезе дозовой компенсации. Отцовская Х-хромосома быстро инактивируется во время первых нескольких делений. [15] Эта неактивная Х-хромосома (Xi) упакована в невероятно плотную форму хроматина, называемую гетерохроматином . [16] Эта упаковка происходит из-за метилирования различных остатков лизина, которые помогают формировать разные гистоны. У человека инактивация X - это случайный процесс, который опосредуется некодирующей РНК XIST. [17]

Хотя метилирование остатков лизина происходит на многих различных гистонах, наиболее характерным для Xi является девятый лизин третьего гистона (H3K9). В то время как однократное метилирование этой области позволяет связанным генам оставаться транскрипционно активными, [18] в гетерохроматине этот остаток лизина часто метилируется дважды или трижды, H3K9me2 или H3K9me3 соответственно, чтобы гарантировать, что связанная ДНК неактивна. Более поздние исследования показали, что H3K27me3 и H4K20me1также распространены у ранних эмбрионов. Другие метки метилирования, связанные с транскрипционно активными областями ДНК, H3K4me2 и H3K4me3, отсутствуют в Xi-хромосоме вместе со многими метками ацетилирования. Хотя было известно, что определенные метки метилирования Xi гистона оставались относительно постоянными у разных видов, недавно было обнаружено, что разные организмы и даже разные клетки в пределах одного организма могут иметь разные метки для их инактивации X. [19] Благодаря метилированию гистонов происходит генетический импринтинг , так что один и тот же гомолог X остается инактивированным в результате репликации хромосом и делений клеток.

Мутации [ править ]

В связи с тем, что метилирование гистонов регулирует большую часть транскрибируемых генов, даже незначительные изменения в паттернах метилирования могут иметь тяжелые последствия для организма. Мутации, которые приводят к увеличению или уменьшению метилирования, сильно влияют на регуляцию генов, в то время как мутации ферментов, таких как метилтрансферазаа деметилтрансфераза может полностью изменить, какие белки транскрибируются в данной клетке. Чрезмерное метилирование хромосомы может привести к инактивации определенных генов, необходимых для нормального функционирования клеток. В определенном штамме дрожжей, Saccharomyces cerevisiae, мутация, которая приводит к метилированию трех остатков лизина на третьем гистоне, H3K4, H3K36 и H3K79, вызывает задержку митотического клеточного цикла, поскольку многие гены, необходимые для этой прогрессии, инактивированы. Эта крайняя мутация приводит к гибели организма. Было обнаружено, что делеция генов, которые в конечном итоге позволят продуцировать гистонметилтрансферазу, позволяет этому организму жить, поскольку его остатки лизина не метилированы. [20]

В последние годы исследователи обратили внимание на то, что многие виды рака вызываются в основном эпигенетическими факторами. Рак может быть вызван разными способами из-за дифференциального метилирования гистонов. С момента открытия онкогенов, а также генов-супрессоров опухолейбыло известно, что большой фактор, вызывающий и подавляющий рак, находится в нашем собственном геноме. Если области вокруг онкогенов становятся неметилированными, эти вызывающие рак гены могут транскрибироваться с угрожающей скоростью. Напротив, метилирование генов-супрессоров опухолей. В тех случаях, когда области вокруг этих генов были сильно метилированы, ген-супрессор опухоли не был активен, и поэтому вероятность возникновения рака была выше. Эти изменения в паттерне метилирования часто происходят из-за мутаций метилтрансферазы и деметилтрансферазы. [21]Другие типы мутаций в белках, таких как изоцитратдегидрогеназа 1 (IDH1) и изоцитратдегидрогеназа 2 (IDH2), могут вызывать инактивацию гистон-деметилтрансферазы, что, в свою очередь, может приводить к множеству видов рака, глиом и лейкозов, в зависимости от того, в каких клетках произошла мутация имеет место. [22]

Одноуглеродный метаболизм изменяет метилирование гистонов [ править ]

При одноуглеродном метаболизме аминокислоты глицин и серин превращаются через циклы фолиевой кислоты и метионина в предшественников нуклеотидов и SAM. Множественные питательные вещества поддерживают метаболизм с одним углеродом, включая глюкозу, серин, глицин и треонин. Высокие уровни метилового донора SAM влияют на метилирование гистонов, что может объяснить, как высокие уровни SAM предотвращают злокачественную трансформацию. [23]

См. Также [ править ]

  • Код гистона
  • Ацетилирование и деацетилирование гистонов
  • Гистоновая метилтрансфераза
  • Метилирование
  • Метиллизин
  • Генетический импринтинг

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Крамер, Джейми М. (февраль 2013 г.). «Эпигенетическая регуляция памяти: последствия когнитивных расстройств человека». Биомолекулярные концепции . 4 (1): 1–12. DOI : 10.1515 / Bmc-2012-0026 . hdl : 2066/118379 . PMID  25436561 . S2CID  6195513 .
  2. ^ Лиля, Тобиас; Нина Хелдринг; Ола Хермансон (февраль 2013 г.). «Как катящийся гистон: эпигенетическая регуляция развития нервных стволовых клеток и мозга с помощью факторов, контролирующих ацетилирование и метилирование гистонов» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы . 1830 (2): 2354–2360. DOI : 10.1016 / j.bbagen.2012.08.011 . PMID 22986149 . 
  3. ^ Hyun K, Джеон J, K Парк, Ким J (2017). «Запись, стирание и чтение метилирования лизина гистонов» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 49 (4): e324. DOI : 10.1038 / emm.2017.11 . PMC 6130214 . PMID 28450737 .  
  4. ^ Гупта, Свати; Се Ю. Ким; Соня Артис; Дэвид Л. Мольфезе; Армин Шумахер; Дж. Дэвид Свитт; Ричард Э. Пэйлор; Фара Д. Любин (10 марта 2010 г.). «Метилирование гистонов регулирует формирование памяти» . Журнал неврологии . 30 (10): 3589–3599. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3732-09.2010 . PMC 2859898 . PMID 20219993 .  
  5. ^ Грир, Эрик L .; Ши, Ян (2012). «Метилирование гистонов: динамический знак здоровья, болезней и наследственности» . Природа Обзоры Генетики . 13 (5): 343–57. DOI : 10.1038 / nrg3173 . PMC 4073795 . PMID 22473383 .  
  6. ^ Цзя, Сунтао; Ван, Ю (2009). «Степени имеют решающее значение» (PDF) . Эпигенетика . 4 (5): 1–4.
  7. Перейти ↑ Gilbert, SF (2010). Биология развития. (9-е изд.). Sinauer Associates, Inc. 35–37.
  8. ↑ Blanc, Roméo S; Ричард, Стефан (5 января 2017 г.). «Метилирование аргинина: взросление» . Молекулярная клетка . 65 (1): 8–24. DOI : 10.1016 / j.molcel.2016.11.003 . PMID 28061334 . 
  9. ^ a b Рейнберг, Дэнни; Чжан, И (2001). «Регуляция транскрипции метилированием гистонов: взаимодействие между различными ковалентными модификациями основных хвостов гистонов» . Гены и развитие . 15 (18): 2343–2360. DOI : 10,1101 / gad.927301 . PMID 11562345 . 
  10. ^ Вэй С, Ли С, Инь З, Вэнь Дж, Мэн Х, Сюэ Л, Ван Дж (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клинической практике: новые открытия за последние 5 лет» . J Рак . 9 (12): 2072–2081. DOI : 10,7150 / jca.23427 . PMC 6010677 . PMID 29937925 .  
  11. ^ a b Райс, Джадд С .; Бриггс, Скотт Д.; Уберхайде, Беатрикс; Парикмахерская, Синтия М .; Шабановиц, Джеффри; Хант, Дональд Ф .; Синкай, Йоичи; Аллис, К. Дэвид (2003). «Метилтрансферазы гистонов направляют различные степени метилирования для определения различных доменов хроматина». Молекулярная клетка . 12 (6): 1591–1598. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00479-9 . PMID 14690610 . 
  12. ^ Куистра, Сюзанна Маридж; Хелин, Кристиан (4 апреля 2012 г.). «Молекулярные механизмы и потенциальные функции гистоновых деметилаз». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 13 (5): 297–311. DOI : 10.1038 / nrm3327 . ISSN 1471-0072 . PMID 22473470 . S2CID 26181430 .   
  13. ^ Cheung, Питер; Лау, Присцилла (2005). «Эпигенетическая регуляция метилированием гистонов и варианты гистонов» . Молекулярная эндокринология . 19 (3): 563–73. DOI : 10.1210 / me.2004-0496 . PMID 15677708 . 
  14. ^ а б Альберт, Марейке; Хелин, Кристиан (2010). «Гистоновые метилтрансферазы при раке». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 21 (2): 209–220. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2009.10.007 . PMID 19892027 . 
  15. ^ Акаги, Нобуо; Сасаки, Мотомити (1975). «Предпочтительная инактивация отцовской хромосомы X во внэмбриональных мембранах мыши». Природа . 256 (5519): 640–42. DOI : 10.1038 / 256640a0 . PMID 1152998 . S2CID 4190616 .  
  16. ^ Элгин, Сара CR; Гревал, Шив И.С. (2003). «Гетерохроматин: тишина - золото». Текущая биология . 13 (23): R895–898. DOI : 10.1016 / j.cub.2003.11.006 . PMID 14654010 . S2CID 9728548 .  
  17. ^ Ahn, J .; Ли, Дж. (2008). «Х-хромосома: инактивация Х-хромосомы». Природное образование . 1 (1): 24.
  18. ^ Барски, А .; Cuddapah, S .; Cui, K .; Roh, T .; Schones, D .; Wang, Z .; Wei, G .; Чепелев, И .; Чжао, К. (2007). «Профилирование метилирования гистонов в геноме человека с высоким разрешением». Cell . 129 (4): 823–37. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.05.009 . PMID 17512414 . S2CID 6326093 .  
  19. ^ Чоу, Дженнифер; Слышал, Эдит (2009). «Инактивация X и сложности замалчивания половой хромосомы». Текущее мнение в клеточной биологии . 21 (3): 359–66. DOI : 10.1016 / j.ceb.2009.04.012 . PMID 19477626 . 
  20. ^ Jin, Y .; Родригес, AM; Стэнтон, JD; Китазоно, AA; Уайрик, Дж. Дж. (2007). «Одновременная мутация остатков метилированного лизина в гистоне H3 вызывает усиленное молчание генов, дефекты клеточного цикла и летальность клеток в Saccharomyces Cerevisiae» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (19): 6832–841. DOI : 10.1128 / mcb.00745-07 . PMC 2099221 . PMID 17664279 .  
  21. ^ Esteller, M (2006). «Эпигенетика обеспечивает новое поколение онкогенов и генов-супрессоров опухолей» . Британский журнал рака . 94 (2): 179–83. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6602918 . PMC 2361113 . PMID 16404435 .  
  22. ^ Лу, Чао; Уорд, Патрик С .; Kapoor, Gurpreet S .; Роле, Дэн; Цуркан, Севин; Абдель-Вахаб, Омар; Эдвардс, Кристофер Р .; Ханин, Рая; Фигероа, Мария Э .; Мельник, Ари; Веллен, Кэтрин Э .; О'Рурк, Дональд М .; Бергер, Шелли Л .; Чан, Тимоти А .; Levine, Ross L .; Mellinghoff, Ingo K .; Томпсон, Крейг Б. (2012). «Мутация DH ухудшает деметилирование гистонов и приводит к блокировке дифференцировки клеток» . Природа . 483 (7390): 474–78. DOI : 10,1038 / природа10860 . PMC 3478770 . PMID 22343901 .  
  23. ^ Ван Ю.П., Lei QY (2018). «Метаболическое перекодирование эпигенетики при раке» . Рак Коммуна (Лондон) . 38 (1): 25. DOI : 10,1186 / s40880-018-0302-3 . PMC 5993135 . PMID 29784032 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Оруджи, Элиас и Утикал, Йохен. (2018). Эпигенетическая борьба со злокачественной меланомой: метилирование гистонового лизина. Клиническая эпигенетика 2018 10: 145 https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13148-018-0583-z
  • Гозани О. и Ши Ю. (2014). Метилирование гистонов в передаче сигналов хроматина. В кн .: Основы хроматина (стр. 213–256). Springer Нью-Йорк. DOI : 10.1007 / 978-1-4614-8624-4_5
  • Ши, Ян; Ветстайн, Джонатан Р. (12 января 2007 г.). «Динамическая регуляция метилирования гистонового лизина деметилазами». Молекулярная клетка . 25 (1): 1–14. DOI : 10.1016 / j.molcel.2006.12.010 . PMID  17218267 .