Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
IDH2
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

4JA8

Идентификаторы
ПсевдонимыIDH2 , D2HGA2, ICD-M, IDH, IDHM, IDP, IDPM, mNADP-IDH, изоцитратдегидрогеназа (NADP (+)) 2, митохондрии, изоцитратдегидрогеназа (NADP (+)) 2
Внешние идентификаторыOMIM: 147650 MGI: 96414 HomoloGene: 37590 Генные карты : IDH2
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человека) [1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение IDH2
Геномное расположение IDH2
Группа15q26.1Начинать90 083 045 п.н. [1]
Конец90 102 504 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Хромосома 7 (мышь)
Chr.Хромосома 7 (мышь) [2]
Хромосома 7 (мышь)
Геномное расположение IDH2
Геномное расположение IDH2
Группа7 D2 | 7 45,43 смНачинать80 094 846 п.н. [2]
Конец80 115 392 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE IDH2 210045 в формате fs.png

PBB GE IDH2 210046 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Онтология генов
Молекулярная функция• оксидоредуктазы активность, действующая на группу СН-ОН - доноров, НАД или НАДФ в качестве акцептора
• оксидоредуктазы активности
• изоцитратдегидрогеназа активности
• НАД связывания
• магния иона связывания
• ион металла связывания
• изоцитратдегидрогеназы (НАДФ +) активность
• белок гомодимеризации активность
Сотовый компонент• внутренняя мембрана митохондрий
• цитозоль
• матрикс митохондрий
• пероксисома
• внеклеточная экзосома
• митохондрия
Биологический процесс• окислительно-восстановительный процесс
• 2-оксоглутаратный метаболический процесс
• глиоксилатный цикл
• процесс метаболизма изоцитратов
• цикл трикарбоновых кислот
• процесс биосинтеза НАДФ
• негативная регуляция пролиферации глиальных клеток
• негативная регуляция миграции глиальных клеток
• негативная регуляция секреции матриксной металлопептидазы
• митохондриальная организация
• углеводный метаболический процесс
• метаболический процесс НАДФ
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3418

269951

Ансамбль

ENSG00000182054

ENSMUSG00000030541

UniProt

P48735

P54071

RefSeq (мРНК)

NM_002168
NM_001289910
NM_001290114

NM_173011

RefSeq (белок)

NP_001276839
NP_001277043
NP_002159

NP_766599

Расположение (UCSC)Chr 15: 90.08 - 90.1 МбChr 7: 80.09 - 80.12 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Изоцитратдегидрогеназы [НАДФ], митохондриальный представляет собой фермент , который у человека кодируется IDH2 геном . [5]

Изоцитратдегидрогеназ являются ферменты , которые катализируют окислительное декарбоксилирование от изоцитрата до 2-оксоглутарата . Эти ферменты принадлежат к двум различным подклассам, один из которых использует НАД (+) в качестве акцептора электронов, а другой - НАДФ (+). Сообщалось о пяти изоцитратдегидрогеназах: о трех НАД (+) -зависимых изоцитратдегидрогеназах, которые локализуются в митохондриальном матриксе , и о двух НАДФ (+) -зависимых изоцитратдегидрогеназах, одна из которых является митохондриальной, а другая - преимущественно цитозольной . Каждый НАДФ (+) - зависимый изофермент является гомодимером.. Белок, кодируемый геном IDH2, представляет собой НАДФ (+) - зависимую изоцитратдегидрогеназу, обнаруженную в митохондриях. Он играет роль в промежуточном метаболизме и производстве энергии. Этот белок может тесно связываться или взаимодействовать с комплексом пируватдегидрогеназы . [5] Соматические мозаики мутации этого гена также были найдены , связанные с болезнью Ollier и синдромом маффуччи . [6]

Структура [ править ]

Изоцитратдегидрогеназа состоит из 3 субъединиц, аллостерически регулируемых и требует интегрированного иона Mg 2+ или Mn 2+ . Митохондриальная форма IDH, как и большинство изоформ, представляет собой гомодимер, в котором две идентичные субъединицы мономера образуют одну единицу. Структура Mycobacterium tuberculosis IDH-1, связанная с НАДФН и Mn 2+ , была решена с помощью рентгеновской кристаллографии . Это гомодимер, в котором каждая субъединица имеет складку Россмана и общую верхнюю область взаимосвязанных β-листов . Mtb IDH-1 наиболее структурно похож на мутантную IDH человека по R132H, обнаруженную в некоторых глиобластомах.. Подобно человеческому R132H ICDH, Mtb ICDH-1 также катализирует образование α-гидроксиглутарата . [7]

Функция [ править ]

Изоцитратдегидрогеназа - это пищеварительный фермент, который используется в цикле лимонной кислоты . Его основная функция - катализировать окислительное декарбоксилирование изоцитрата до альфа-кетоглутарата . Регуляция изоцитратдегидрогеназы человека до конца не изучена, однако известно, что НАДФ и Са2 + связываются в активном сайте с образованием трех различных конформаций. Эти конформации образуются в активном центре и выглядят следующим образом: петля образуется в неактивном ферменте, частично распутанная альфа-спираль в полуоткрытой форме и альфа-спираль в активной форме. [8]

Клиническое значение [ править ]

Митохондриальная форма IDH2 коррелирует со многими заболеваниями. Мутации в IDH2 связаны с 2-гидроксиглутаровой ацидурией , состоянием, которое вызывает прогрессирующее повреждение мозга . Основные типы этого расстройства называются D-2-гидроксиглутаровая ацидурия (D-2-HGA), L-2-гидроксиглутаровая ацидурия (L-2-HGA) и комбинированная D, L-2-гидроксиглутаровая ацидурия (D, L -2-HGA). Основными особенностями D-2-HGA являются задержка развития, судороги, слабый мышечный тонус ( гипотония ) и аномалии в большей части головного мозга ( головной мозг).), который контролирует многие важные функции, такие как движение мышц, речь, зрение, мышление, эмоции и память. Исследователи описали два подтипа D-2-HGA, тип I и тип II. Эти два подтипа различаются по своей генетической причине и типу наследования, хотя они также имеют некоторые различия в признаках и симптомах. Тип II, как правило, начинается раньше и часто вызывает более серьезные проблемы со здоровьем, чем тип I. Тип II также может быть связан с ослабленным и увеличенным сердцем ( кардиомиопатия ), что обычно не встречается у типа I. L-2-HGA, особенно влияет на область мозга, называемую мозжечком, которая участвует в координации движений. В результате у многих людей возникают проблемы с равновесием и координацией мышц ( атаксия). Дополнительные особенности L-2-HGA могут включать задержку развития, судороги, трудности с речью и необычно большую голову ( макроцефалия ). Обычно признаки и симптомы этого расстройства проявляются в младенчестве или раннем детстве. Расстройство со временем ухудшается, что обычно приводит к тяжелой инвалидности в раннем взрослом возрасте. Комбинированные D, L-2-HGA вызывают серьезные аномалии мозга, которые проявляются в раннем младенчестве. У заболевших младенцев наблюдаются тяжелые судороги, слабый мышечный тонус (гипотония), проблемы с дыханием и кормлением. Обычно они доживают до младенчества или раннего детства. [5]

Мутации в гене IDH2, наряду с мутациями в гене IDH1, также сильно коррелируют с развитием глиомы , острого миелоидного лейкоза (AML), хондросаркомы , внутрипеченочной холангиокарциномы (ICC) и рака ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы . Они также вызывают D-2-hydroxyglutaric ацидурия и Ollier и маффуччи синдромов . Мутации IDH2 могут способствовать продлению выживания раковых клеток глиомы и ICC, но не клеток AML. Причина этого неизвестна. Миссенс-мутациив активном центре этих IDH2 вызывают неоэнзиматическую реакцию, в которой НАДФН восстанавливает αKG до D-2-гидроксиглутарата, который накапливается и приводит к ингибированию деградации индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF1α) (ингибирование пролилгидроксилазы HIF ) , а также изменения эпигенетики и гомеостаза внеклеточного матрикса . Такие мутации также подразумевают меньшую способность продуцировать НАДФН. [9] Опухоли различных типов тканей с мутациями IDH1 / 2 демонстрируют улучшенный ответ на облучение и химиотерапию. [10] [11]

Ингибиторы неоморфной активности мутантов IDH1 и IDH2 в настоящее время проходят фазу I / II клинических испытаний как для солидных опухолей, так и для опухолей крови. Поскольку IDH1 и IDH2 представляют собой ключевые ферменты в цикле трикарбоновых кислот (ТСА) , мутации оказывают значительное влияние на промежуточный метаболизм. Утрата некоторой метаболической активности дикого типа является важным, потенциально вредным и терапевтически используемым последствием онкогенных мутаций IDH и требует продолжения исследований в будущем. [12]

Как мишень для наркотиков [ править ]

Лекарства, нацеленные на мутировавшие формы IDH2, включают:

  • Энасидениб при ОМЛ

Интерактивная карта проезда [ править ]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно отредактировать на WikiPathways: "TCACycle_WP78" .

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000182054 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030541 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b c «Ген Entrez: IDH2 изоцитратдегидрогеназа 2 (NADP +), митохондриальная» .
  6. ^ Amary МФ, Damato S, Halai D, Eskandarpour М, Бериша Ж, Бонар Ф, и др. (Ноябрь 2011 г.). «Болезнь Олли и синдром Маффуччи вызваны соматическими мозаичными мутациями IDH1 и IDH2». Генетика природы . 43 (12): 1262–5. DOI : 10.1038 / ng.994 . PMID 22057236 . S2CID 5592593 .  
  7. ^ Quartararo CE, Hazra S, Хади T, Blanchard JS (март 2013). «Структурный, кинетический и химический механизм изоцитратдегидрогеназы-1 из Mycobacterium tuberculosis» . Биохимия . 52 (10): 1765–75. DOI : 10.1021 / bi400037w . PMC 3706558 . PMID 23409873 .  
  8. ↑ Сюй X, Чжао Дж, Сюй З, Пэн Б, Хуанг Q, Арнольд Э, Дин Дж (август 2004 г.). «Структуры человеческой цитозольной НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы раскрывают новый механизм саморегуляции активности» . Журнал биологической химии . 279 (32): 33946–57. DOI : 10.1074 / jbc.M404298200 . PMID 15173171 . 
  9. ^ Моленаар RJ, Radivoyevitch Т, Maciejewski JP, ван Noorden CJ, Бликер ИП (декабрь 2014). «Драйвер и пассажир эффекты мутаций изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 в онкогенезе и продлении жизни». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1846 (2): 326–41. DOI : 10.1016 / j.bbcan.2014.05.004 . PMID 24880135 . 
  10. ^ Molenaar RJ, Maciejewski JP, Wilmink JW, van Noorden CJ (апрель 2018). «Ферменты дикого типа и мутировавшие IDH1 / 2 и терапевтические реакции» . Онкоген . 37 (15): 1949–1960. DOI : 10.1038 / s41388-017-0077-Z . PMC 5895605 . PMID 29367755 .  
  11. ^ Мията С., Томинага К., Сакашита Э, Урабе М., Онуки Ю., Гоми А. и др. (Июль 2019). «Клинические образцы глиомы R132H демонстрируют подавление β-окисления из-за дефицита карнитина» . Научные отчеты . 9 (1): 9787. DOI : 10.1038 / s41598-019-46217-5 . PMC 6611790 . PMID 31278288 .  
  12. ↑ Parker SJ, Metallo CM (август 2015 г.). «Метаболические последствия онкогенных мутаций ИДГ» . Фармакология и терапия . 152 : 54–62. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2015.05.003 . PMC 4489982 . PMID 25956465 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Брунс Г.А., Эйзенман Р.Э., Джеральд П.С. (1977). «Человеческая митохондриальная НАДФ-зависимая изоцитратдегидрогеназа в гибридах соматических клеток человека и мыши». Цитогенетика и клеточная генетика . 17 (4): 200–11. DOI : 10.1159 / 000130713 . PMID  11969 .
  • Симидзу Н., Джайлз Р. Э., Кучерлапати Р. С., Симидзу Ю., Раддл Ф. Х. (январь 1977 г.). «Генетическое приписывание соматической клетке человеческого гена митохондриальной НАДФ-связанной изоцитратдегидрогеназы длинному плечу хромосомы 15». Генетика соматических клеток . 3 (1): 47–60. DOI : 10.1007 / BF01550986 . PMID  564083 . S2CID  32512064 .
  • Чемпион MJ, Brown JA, показывает ТБ (1979). «Отнесение цитоплазматической альфа-маннозидазы (MANA) и подтверждение митохондриальной изоцитратдегидрогеназы (IDHM) к q11 приводит к qter области хромосомы 15 у человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 22 (1–6): 498–502. DOI : 10.1159 / 000131007 . PMID  752528 .
  • Гжещик К.Х. (сентябрь 1976 г.). «Присвоение гена митохондриальной изоцитратдегидрогеназы человека (ICD-M, EC 1.1.1.41) хромосоме 15». Генетика человека . 34 (1): 23–8. DOI : 10.1007 / BF00284430 . PMID  965003 . S2CID  5544877 .
  • Klimek J, Boguslawski W, Tialowska B, Zelewski L (1976). «Регулирование биосинтеза прогестерона в митохондриях плаценты человека с помощью метаболитов цикла Кребса». Acta Biochimica Polonica . 23 (2–3): 185–92. PMID  970033 .
  • Чемберлен К.Г., Пенингтон Д.Г. (февраль 1988 г.). «Моноаминоксидаза и другие митохондриальные ферменты в субпопуляциях плотности тромбоцитов человека». Тромбоз и гемостаз . 59 (1): 29–33. DOI : 10,1055 / с-0038-1642560 . PMID  3363531 .
  • Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID  8125298 .
  • Ло Х, Шан Х, Ву Дж (март 1996). «Экспрессия человеческой митохондриальной НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы во время активации лимфоцитов». Журнал клеточной биохимии . 60 (4): 495–507. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-4644 (19960315) 60: 4 <495 :: AID-JCB6> 3.0.CO; 2-N . PMID  8707889 .
  • Oh IU, Inazawa J, Kim YO, Song BJ, Huh TL (ноябрь 1996). «Отнесение человеческого митохондриального гена NADP (+) - специфической изоцитратдегидрогеназы (IDH2) к 15q26.1 путем гибридизации in situ». Геномика . 38 (1): 104–6. DOI : 10.1006 / geno.1996.0602 . PMID  8954790 .
  • Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID  9373149 .
  • Геваерт К., Гетальс М., Мартенс Л., Ван Дамм Дж., Стаес А., Томас Г. Р., Вандекеркхове Дж. (Май 2003 г.). «Изучение протеомов и анализ процессинга белков с помощью масс-спектрометрической идентификации отсортированных N-концевых пептидов». Природа Биотехнологии . 21 (5): 566–9. DOI : 10.1038 / nbt810 . PMID  12665801 . S2CID  23783563 .
  • Фостер Л.Дж., Рудич А., Талиор И., Патель Н., Хуанг Х, Фуртадо Л.М. и др. (Январь 2006 г.). «Инсулинозависимые взаимодействия белков с GLUT4, выявленные посредством мечения стабильных изотопов аминокислотами в культуре клеток (SILAC)». Журнал протеомных исследований . 5 (1): 64–75. DOI : 10.1021 / pr0502626 . PMID  16396496 .
  • Кил И.С., Ким С.И., Ли С.Дж., Пак Д.В. (октябрь 2007 г.). «Малое мешающее РНК-опосредованное подавление митохондриальной НАДФ + -зависимой изоцитратдегидрогеназы увеличивает чувствительность клеток HeLa к фактору некроза опухоли альфа и противораковым препаратам». Свободная радикальная биология и медицина . 43 (8): 1197–207. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2007.07.009 . PMID  17854715 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P48735 ( изоцитратдегидрогеназа человека [НАДФ], митохондрии) в PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P54071 ( мышиная изоцитратдегидрогеназа [НАДФ], митохондриальная) в PDBe-KB .