• внеклеточная область • внеклеточная • внеклеточная матрица, содержащая коллаген
Биологический процесс
• апоптотический процесс • защитный ответ • негативная регуляция проникновения вируса в клетку-хозяин • ответ на экзогенную дцРНК • межклеточная сигнализация • негативная регуляция продукции цитокинов Т-хелперами 2 • свертывание крови • позитивная регуляция фосфорилирования пептидил-серина белка STAT • негативная регуляция экспрессии генов • позитивная регуляция транскрипции, основанная на ДНК • активация естественных клеток-киллеров, участвующих в иммунном ответе • сигнальный путь рецептора клеточной поверхности • пролиферация B-клеток • гуморальный иммунный ответ • сигнальный путь интерферона типа I • дифференцировка В-клеток • положительная регуляция фосфорилирования • воспалительный ответ • негативная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • негативная регуляция дифференцировки Т-клеток • активация Т-клеток, участвующая в иммунном ответе • защитный ответ на вирус • врожденная иммунная система • опосредованный цитокинами сигнальный путь • позитивная регуляция фосфорилирования тирозина белка STAT • регуляция активности рецепторов • адаптивный иммунный ответ
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
3440
15965
Ансамбль
ENSG00000188379
ENSMUSG00000078354
UniProt
P01563
P01573
RefSeq (мРНК)
NM_000605
NM_010503
RefSeq (белок)
NP_000596
NP_034633
Расположение (UCSC)
Chr 9: 21.38 - 21.39 Мб
н / д
PubMed поиск
[2]
[3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Интерферон альфа-2 представляет собой белок , который у человека кодируется IFNA2 гена . [4]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Семейство белков
2 Ген и белок
3 Синтез
4 Механизм действия
5 Функция
6 Клиническое значение
7 Примечания
8 ссылки
9 Дальнейшее чтение
10 Внешние ссылки
Семейство белков [ править ]
Человеческий интерферон альфа-2 (IFNα2) представляет собой цитокин, принадлежащий к семейству IFN типа I. IFNα2 - это белок, секретируемый клетками, инфицированными вирусом, и действующий на другие клетки для подавления вирусной инфекции . Первое описание IFN как клеточного агента, мешающего репликации вируса, было сделано Аликом Айзексом и Джин Линденманн в 1957 году. История этого открытия была недавно рассмотрена. [5] Существует 3 типа ИФН: интерферон типа I , интерферон типа II и интерферон типа III.. IFN типа II, также называемый IFNγ, продуцируется специфическими клетками иммунной системы . В отличие от IFN типа I и типа III, IFNγ играет лишь скромную роль в прямом ограничении вирусных инфекций. IFN типа I и типа III действуют аналогично. Однако действие IFN типа III, также известного как IFNλ, ограничивается эпителиальными клетками, тогда как IFN типа I действуют на все клетки организма.
IFN типа I образуют семейство из нескольких белков: у человека существует 13 подтипов α, 1 подтип β, 1 подтип ω и другие менее изученные подтипы (κ и ε). [6] IFNα2 был первым подтипом, охарактеризованным в начале восьмидесятых годов. В результате IFNα2 широко использовался в фундаментальных исследованиях для выяснения биологической активности, структуры и механизма действия IFN типа I. IFNα2 был также первым IFN, произведенным фармацевтической промышленностью для использования в качестве лекарственного средства. Таким образом, IFNα2 является наиболее известным подтипом IFN типа I. Свойства IFNα2 широко разделяются с другими IFN типа I, хотя существуют небольшие различия.
Ген и белок [ править ]
Ген , кодирующий IFNα2, ген IFNA2, сгруппирован со всеми другими генами типа I IFN на хромосоме 9 [7] и в качестве всех генов типа I IFN, он лишен интрон . [8] Открытая рамка считывания ( кодирующая последовательность ) IFNA2 кодирует пре-белок из 188 аминокислот с сигнальным пептидом из 23 аминокислот, обеспечивающий секрецию зрелого белка. Зрелый белок состоит из 165 аминокислот, что на одну меньше, чем у других подтипов человеческого IFNα. Вторичная структура из IFNα2 состоит из пяти альфа-спиралей : от А до Е, от N-концевой к С-концевой. Спирали A, B, C и E организованы в виде пучка с длинной петлей между спиралями A и B (петля AB) и двумя дисульфидными связями, которые соединяют спираль E с петлей AB и спираль C с N-концевым концом. [9] [10] Несколько вариантов или аллельных вариантов были идентифицированы в человеческой популяции. [11] Среди них IFNα2a и IFNα2b более известны под их коммерческим названием, Roferon-A и Intron A , соответственно. Перед кодирующей последовательностью находится промоторная область, которая содержит последовательности, которые регулируют транскрипцию гена IFNA2 в информационную РНК (мРНК). [12] [13] Аминокислотные последовательности IFNα2a и IFNα2b различаются только в положении 23 (лизин в IFNα2a, аргинин в IFNα2b). [14]
Синтез [ править ]
Когда клетка инфицирована вирусом, некоторые компоненты вируса, в основном вирусные нуклеиновые кислоты , распознаются специализированными клеточными молекулами, такими как RIG-I , MDA5 и некоторыми толл-подобными рецепторами (TLR). [15] Это распознавание вызывает активацию специфических сериновых киназ , ферментов, которые активируют посредством фосфорилирования регуляторные факторы IFN (IRF), IRF3 и IRF7. IRF3 и IRF7 сами по себе являются факторами транскрипции.которые перемещаются в ядро и активируют транскрипцию генов IFN типа I и тем самым инициируют процесс, ведущий к секреции IFN инфицированными клетками. Сигналы "опасности", переносимые вирусами, были первыми описанными индукторами IFN, но теперь известно, что невирусные сигналы "опасности", такие как некоторые типы мертвых клеток, могут стимулировать синтез IFN типа I.
Механизм действия [ править ]
Индуцированный IFNα2 секретируется инфицированными клетками и действует как локально, так и системно на клетки, экспрессирующие специфический рецептор клеточной поверхности, способный связывать IFN типа I. Рецептор IFN типа I ( IFNAR ) состоит из двух субъединиц, IFNAR 1 и IFNAR 2, которые экспрессируются всеми клетками организма. После связывания со своим рецептором [16] ИФН типа I активируют множество клеточных факторов, которые передают сигнал с поверхности клетки в ядро. [17] Основной сигнальный путь, активируемый IFN типа I, состоит из серии событий: [18]
фосфорилирование и активация двух ферментов киназ Janus или семейства JAK, TYK2, который связан с IFNAR1, и JAK1, ассоциированного с IFNAR2;
фосфорилирование активированными киназами JAK ключевых факторов транскрипции, а именно STAT1 и STAT2, членов семейства сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции ( белок STAT );
фосфорилированные STAT1 и STAT2 связывают IRF9, образуя комплекс, названный «IFN-стимулированный генный фактор 3» (ISGF3). Этот комплекс перемещается в ядре и инициирует транскрипцию генов, стимулированных IFN (ISG).
ISG кодируют белки, которые модулируют клеточные функции. После вирусной инфекции многие ISG приводят к подавлению распространения вируса. [15] Некоторые ISG подавляют репликацию вируса в инфицированных клетках. Другие ISG защищают соседние неинфицированные клетки от заражения, подавляя проникновение вируса. Известно, что несколько сотен ISG активируются IFN типа I [19] и перечислены в доступной для поиска базе данных под названием interferome ( http://www.interferome.org/ ).
Функция [ править ]
Широкий спектр ISG объясняет широкий спектр биологической активности IFN типа I. [15] [20] [21] [22] [23] В дополнение к их противовирусной активности, IFN типа I также подавляют пролиферацию клеток и регулируют активацию иммунной системы.
IFN типа I обладают мощной противоопухолевой активностью за счет нескольких механизмов, таких как:
подавление распространения раковых клеток
активация иммунной системы, которая может устранить опухолевые клетки [24] [25]
повышение противоопухолевой активности других противоопухолевых средств ( лучевая терапия , химиотерапия , таргетная терапия ) [26] [27] [28]
IFN типа I могут оказывать пагубное воздействие при вирусных и невирусных инфекциях (бактериальных, паразитарных, грибковых). Частично это связано со способностью IFN типа I поляризовать иммунную систему в направлении определенного типа ответа, чтобы препятствовать вирусным инфекциям.
При неправильном регулировании продукция IFN или передача сигналов, индуцированная IFN, может привести к аутоиммунным заболеваниям , таким как системная красная волчанка. [29]
Клиническое значение [ править ]
При пероральном приеме IFNα2 расщепляется пищеварительными ферментами и теряет активность. Таким образом, IFNα2 главным образом управляется инъекции по существу , подкожной или внутримышечной . Попадая в кровь, IFNα2 быстро выводится почками. Из-за короткого времени существования IFNα2 в организме требуется несколько инъекций в неделю. Пегинтерферон альфа-2a и Пегинтерферон альфа-2b ( полиэтиленгликоль, связанный с IFNα2) представляют собой препараты IFNα2 длительного действия, которые позволяют делать одну инъекцию в неделю.
Рекомбинантный IFNα2 (α2a и α2b) продемонстрировал эффективность в лечении пациентов, у которых диагностированы некоторые вирусные инфекции (например, хронический вирусный гепатит B и гепатит C ) или некоторые виды рака ( меланома , почечно-клеточная карцинома и различные гематологические злокачественные новообразования ). [30] Тем не менее, пациенты, получающие терапию IFNα2, страдают от побочных эффектов, которые часто требуют уменьшения или даже прекращения лечения. [31] Эти побочные эффекты включают симптомы гриппа, такие как озноб, лихорадка, боли в суставах и мышцах, депрессию с суицидальными мыслями и снижение количества клеток крови.. Таким образом, IFNα2 постепенно заменяют более переносимыми лекарствами, такими как противовирусные средства или таргетные противоопухолевые препараты. Хронический вирусный гепатит С является основным показанием, при котором по-прежнему широко используется IFNα2. [30] Тем не менее, появляется все больше доказательств того, что эндогенные IFN типа I играют роль в индукции иммунного противовирусного ответа и что они могут усиливать противоопухолевую активность химиотерапевтических, радиотерапевтических и некоторых целевых методов лечения. [26] [27] [28] Таким образом, важной целью в будущем для ученых является модификация IFNα2 с целью получения активной молекулы, которая не вызывает побочных эффектов для использования в клинике . [32] Неофициальные данные свидетельствуют о том, что интерферон альфа 2b является эффективным противовирусным средством лечения COVID19 [33]
Заметки [ править ]
Версия этой статьи 2015 года была обновлена внешним экспертом в соответствии с моделью двойной публикации. Соответствующая академическая рецензируемая статья была опубликована в Gene и может цитироваться как: Franciane Paul; Сандра Пеллегрини; Жиль Юзе (14 мая 2015 г.). «IFNA2: прототип человеческого альфа-интерферона» . Джин . 567 (2): 132–137. DOI : 10.1016 / J.GENE.2015.04.087 . ISSN 0378-1119 . PMC 5629289 . PMID 25982860 . Викиданные Q38486383 .
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000188379 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Энтрез Ген: интерферон IFNA2, альфа 2» .
^ Грессер I (2015). «Об интуиции и открытии интерферона». Цитокина фактора роста Rev . 26 (2): 99–101. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2014.11.006 . PMID 25547990 .
^ Pestka S, Krause CD, Walter MR (декабрь 2004). «Интерфероны, интерфероноподобные цитокины и их рецепторы». Immunol Rev . 202 : 8–32. DOI : 10.1111 / j.0105-2896.2004.00204.x . PMID 15546383 . S2CID 13600136 .
^ Диас MO, Pomykala HM, Bohlander SK, Малтепа E, K Malik, Браунштейн B, Olopade OI (август 1994). «Структура кластера генов интерферона I типа человека, определенная из контига клона YAC». Геномика . 22 (3): 540–52. DOI : 10.1006 / geno.1994.1427 . PMID 8001965 .
^ Qi Z, Nie P, Secombes CJ, Цзоу J (май 2010). «Интрон-содержащие ИФН типа I и типа III сосуществуют у земноводных: опровергая концепцию, что событие ретропозиции привело к возникновению ИФН типа I» . J. Immunol . 184 (9): 5038–46. DOI : 10.4049 / jimmunol.0903374 . PMID 20357248 .
^ Klaus W, Gsell B, Labhardt AM, Випф B, Senn H (декабрь 1997). «Трехмерная структура высокого разрешения человеческого интерферона альфа-2а, определенная методом гетероядерной ЯМР-спектроскопии в растворе». J Mol Biol . 274 (4): 661–75. DOI : 10.1006 / jmbi.1997.1396 . PMID 9417943 .
^ Radhakrishnan R, Вальтер LJ, Hruza A, Reichert P, PP Тротта, Nagabhushan TL, Walter MR (декабрь 1996). «Опосредованный цинком димер человеческого интерферона-альфа 2b, обнаруженный с помощью рентгеновской кристаллографии». Структура . 4 (12): 1453–63. DOI : 10.1016 / s0969-2126 (96) 00152-9 . PMID 8994971 .
^ фон Габайн А., Лундгрен Э, Олссон М., Холмгрен Э, Джозефссон С., Алкан СС (июнь 1990 г.). «Три подварианта человеческого интерферона-альфа 2 раскрывают структурные и функциональные различия». Eur J Biochem . 190 (2): 257–61. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1990.tb15570.x . PMID 1694761 .
^ Genin Р, Р Лин, Hiscott Дж, Civas А (июнь 2009 г.). «Дифференциальная регуляция экспрессии человеческого гена интерферона А с помощью факторов регуляции интерферона 3 и 7» . Mol Cell Biol . 29 (12): 3435–50. DOI : 10.1128 / MCB.01805-08 . PMC 2698742 . PMID 19349300 .
↑ Honda K, Yanai H, Takaoka A, Taniguchi T (ноябрь 2005 г.). «Регулирование индукции IFN типа I: современный взгляд» . Int Immunol . 17 (11): 1367–78. DOI : 10,1093 / intimm / dxh318 . PMID 16214811 .
^ Weissmann, Charles (2001), Buckel, Peter (ed.), "Рекомбинантный интерферон - 20-летие", Рекомбинантные белковые препараты , вехи в лекарственной терапии, Birkhäuser, стр. 3–41, doi : 10.1007 / 978-3- 0348-8346-7_1 , ISBN 978-3-0348-8346-7
^ a b c Tomasello E, Pollet E, Vu Manh TP, Uzé G, Dalod M (октябрь 2014 г.). «Использование механистических знаний о полезных и вредных эффектах IFN-I для разработки инновационных иммунотерапевтических средств, направленных на активность цитокинов в определенных типах клеток» . Фронт Иммунол . 5 : 526. DOI : 10.3389 / fimmu.2014.00526 . PMC 4214202 . PMID 25400632 .
↑ Thomas C, Moraga I, Levin D, Krutzik PO, Podoplelova Y, Trejo A, Lee C, Yarden G, Vleck SE, Glenn JS, Nolan GP, Piehler J, Schreiber G, Garcia KC (август 2011). «Структурная связь между дискриминацией лиганда и активацией рецептора интерферонами типа I» . Cell . 146 (4): 621–32. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.06.048 . PMC 3166218 . PMID 21854986 .
↑ Platanias LC (май 2005 г.). «Механизмы передачи сигналов, опосредованной интерфероном типа I и типа II». Nat Rev Immunol . 5 (5): 375–86. DOI : 10.1038 / nri1604 . PMID 15864272 . S2CID 1472195 .
^ UZE G, G Шрайбер, Piehler Дж, Пеллегрини S (2007). «Рецептор семейства интерферонов I типа». Curr Top Microbiol Immunol . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 316 : 71–95. DOI : 10.1007 / 978-3-540-71329-6_5 . ISBN 978-3-540-71328-9. PMID 17969444 .
↑ Borden EC, Sen GC, Uze G, Silverman RH, Ransohoff RM, Foster GR, Stark GR (декабрь 2007 г.). «Интерфероны в возрасте 50 лет: прошлое, настоящее и будущее влияние на биомедицину» . Nat Rev Drug Discov . 6 (12): 975–90. DOI : 10.1038 / nrd2422 . PMC 7097588 . PMID 18049472 .
^ Гаевски TF, Корралес L (2015). «Новые взгляды на IFN типа I при раке» . Цитокина фактора роста Rev . 26 (2): 175–8. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2015.01.001 . PMC 4387009 . PMID 25630967 .
Перейти ↑ Gough DJ, Messina NL, Clarke CJ, Johnstone RW, Levy DE (февраль 2012 г.). «Конститутивный интерферон I типа модулирует гомеостатический баланс посредством тонической передачи сигналов» . Иммунитет . 36 (2): 166–74. DOI : 10.1016 / j.immuni.2012.01.011 . PMC 3294371 . PMID 22365663 .
↑ McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A (февраль 2015 г.). «Интерфероны I типа при инфекционных заболеваниях» . Nat Rev Immunol . 15 (2): 87–103. DOI : 10.1038 / nri3787 . PMC 7162685 . PMID 25614319 .
^ Trinchieri G (сентябрь 2010). «Интерферон I типа: друг или враг?» . J Exp Med . 207 (10): 2053–63. DOI : 10,1084 / jem.20101664 . PMC 2947062 . PMID 20837696 .
^ Diamond MS, Kinder M, Matsushita H, Mashayekhi M, Dunn GP, Archambault JM, Lee H, Arthur CD, White JM, Kalinke U, Murphy KM, Schreiber RD (сентябрь 2011 г.). «Интерферон I типа избирательно требуется дендритным клеткам для иммунного отторжения опухолей» . J Exp Med . 208 (10): 1989–2003. DOI : 10,1084 / jem.20101158 . PMC 3182061 . PMID 21930769 .
^ Fuertes MB, Кача А.К., Kline J, Woo SR, Кранц DM, Murphy KM, Гаевский TF (сентябрь 2011). «Сигналы IFN-хозяина I типа необходимы для противоопухолевых ответов CD8 + Т-клеток через дендритные клетки CD8 {alpha} +» . J Exp Med . 208 (10): 2005–16. DOI : 10,1084 / jem.20101159 . PMC 3182064 . PMID 21930765 .
^ a b Burnette BC, Liang H, Lee Y, Chlewicki L, Khodarev NN, Weichselbaum RR, Fu YX, Auh SL (апрель 2011 г.). «Эффективность лучевой терапии зависит от индукции интерферон-зависимого врожденного и адаптивного иммунитета» . Cancer Res . 71 (7): 2488–96. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2820 . PMC 3070872 . PMID 21300764 .
^ a b Stagg J, Loi S, Divisekera U , Ngiow SF, Duret H, Yagita H, Teng MW, Smyth MJ (апрель 2011 г.). «Терапия mAb против ErbB-2 требует интерферонов типа I и II и синергетична с терапией mAb против PD-1 или против CD137» . Proc Natl Acad Sci USA . 108 (17): 7142–7. DOI : 10.1073 / pnas.1016569108 . PMC 3084100 . PMID 21482773 .
^ a b Скьявони Г., Систигу А., Валентини М., Маттей Ф., Сестили П., Спадаро Ф., Санчес М., Лоренци С., Д'Урсо М. Т., Беларделли Ф., Габриэле Л., Пройетти Е., Браччи Л. (февраль 2011 г.). «Циклофосфамид действует синергетически с интерферонами I типа за счет системной реактивации дендритных клеток и индукции иммуногенного апоптоза опухоли» . Cancer Res . 71 (3): 768–78. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2788 . PMID 21156650 .
^ Lichtman Е.И., Helfgott С.М., Кригель MA (июнь 2012). «Новые методы лечения системной красной волчанки - основное внимание уделяется интерферону-альфа» . Clin Immunol . 143 (3): 210–21. DOI : 10.1016 / j.clim.2012.03.005 . PMC 3358492 . PMID 22525889 .
^ a b Антонелли G, Scagnolari C, Moschella F, Proietti E (2015). «Двадцать пять лет лечения на основе интерферона I типа: критический анализ его терапевтического использования» . Цитокина фактора роста Rev . 26 (2): 121–31. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2014.12.006 . PMC 7108252 . PMID 25578520 .
^ Sleijfer S, M Bannink, Van Gool AR, Kruit WH, Stoter G (декабрь 2005). «Побочные эффекты терапии интерфероном-альфа». Pharm World Sci . 27 (6): 423–31. DOI : 10.1007 / s11096-005-1319-7 . PMID 16341948 . S2CID 20976432 .
^ Гарсин G, Пол Ф, Штауфенбиль М, Бордат Y, Ван дер Хейден Дж, Вилмс С, Картрон Дж, Аппараилли Ф, Де Кокер С, Пилер Дж, Тавернье Дж, Узе Дж (2014). «Высокоэффективное клеточно-специфическое нацеливание цитокиновой активности» . Nat Commun . 5 : 3016. DOI : 10.1038 / ncomms4016 . PMID 24398568 .
